Diabetes Obes Metab

AIM: Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2i) have been commercialized in France for type 2 diabetes since April 2020 and later for heart and renal diseases. Given the recent developments in treating diabetes and the widening of SGLT-2i indications, we aimed to study changes in the use of glucose-lowering drugs in France and to characterize SGLT-2i new users. METHODS: We performed a nationwide utilization study using the French health insurance database. Trends in incidence and prevalence of glucose-lowering drug use were assessed by a repeated cross-sectional study in 2019 and 2021. A cohort study of incident SGLT-2i users was then conducted to describe patient characteristics and the strategy for treating diabetes. RESULTS: The prevalence of SGLT-2i use gradually reached 0.1% in the third quarter of 2021 and increased more significantly to 0.2% thereafter. SGLT-2i became the second most prescribed glucose-lowering drug class after metformin at the end of 2021 (0.1%). Among the cohort of 125 387 SGLT-2i new users (mean age 65.0 years; 60.1% of men), 87.6% presented a diabetic comorbidity. The patient profile changed over the study period with an increasing proportion of patients with cardiovascular (28.7% in 2020 vs. 40.2% in 2021) or renal (7.7% in 2020 vs. 11.8% in 2021) comorbidities at initiation. The main combinations used at SGLT-2i initiation were metformin (12.5%) and metformin plus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (8.1%). One-year probability of SGLT-2i persistence was estimated to be 55%. CONCLUSION: The expansion of indications for SGLT-2i and the broadening of the target population make it essential to assess the reasons for discontinuation and review their safety profile

Beta-adrenoceptor drugs and risk of Parkinson's disease

Introduction : Une accumulation d’α-synucléine est retrouvée chez les patients atteints de maladie de Parkinson (MP). Récemment, les résultats d’une étude génomique ont suggéré que les médicaments du système β-adrénergique pourraient moduler les gènes codants pour cette protéine. Dans la même étude les auteurs ont complété leur investigation par une approche pharmaco-épidémiologique, et retrouvé une association significative entre exposition à ces médicaments et survenue de MP. L’objectif de notre travail était d’estimer l’association entre l’exposition aux agonistes ou antagonistes des récepteurs β-adrénergiques et la survenue de MP à partir de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB). Méthodes : Nous avons réalisé une étude cas-témoins nichée dans une cohorte sur les patients ≥ 40 ans enregistrés dans l’EGB entre Janvier 2006 et Décembre 2017. Les cas étaient des patients incidents pour la MP entre 2008 et 2017. Les témoins étaient appariés sur l’âge, le sexe et le régime d'assurance maladie. L’exposition considérait au moins un remboursement d’agoniste β2-adrénergique ou d’antagoniste β-adrénergique 1 à 2 ans avant la date d’incidence. L’association a été mesurée par régression logistique conditionnelle. Résultats : Nous avons identifié 2 225 patients incidents pour la MP. Nous n’avons pas mis en évidence d’association entre antagonistes β-adrénergiques et MP (aOR 1,03 IC95% 0,89-1,18). Une interaction significative entre diabète agonistes β2-adrénergiques mettait en évidence une association positive avec la survenue de MP chez les patients diabétiques (aOR 1,59 IC95% 0,99- 2,54) et une association inverse chez les patients non-diabétiques (aOR 0,74 IC95% 0,60-0,91). Conclusion : Nous n’avons pas retrouvé d’association significative entre l’exposition aux antagonistes β-adrénergiques et la survenue de MP. Les relations potentielles entre agonistes β2-adrénergiques, diabète et maladie de Parkinson devraient faire l’objet d’investigations complémentaires.Introduction: Potential relationship between β-adrenergic acting drugs and α-synuclein synthesis in Parkinson disease (PD) has been recently discussed. The aim of this study was to investigate the putative association between PD onset and β-adrenoceptor acting drugs in a French representative population-based cohort. Methods: A nested case-control study was performed using data from the EGB (a 1/97th representative sample of the French population). From 01/01/2008 to 31/12/2017, incident PD patients were compared 1:1 to age, sex and health scheme matched-controls. Exposure of interest was any β2-adrenoceptor agonist, or any β-adrenoceptor antagonist identified within the period of one to two years before the index date. Potential associations were investigated through conditional logistic regression models. Results: Between 2008 and 2017, 2,225 incident PD patients were identified (mean age 75.6 years, sex ratio M/F 1.04). We did not find any association between β-adrenoceptor antagonists and PD occurrence (aOR=1.03 95%CI 0.89-1.18). For β2-adrenoceptor agonists, a significant negative association was observed in non-diabetics (aOR=0.74 95%CI 0.60-0.91) and a positive one in diabetics (aOR=1.59 95%CI 0.99-2.54). Conclusion: We did not find any significant association between β-adrenoceptor antagonists and PD. The association between β2-adrenoceptor agonists and PD varies according to diabetes. Further studies are needed to investigate the potential relationship between β-agonists, diabetes and PD

Comorbidités et prise en charge médicamenteuse des patients parkinsoniens : approche en pharmaco-épidémiologie et en pharmacovigilance

Idiopathic Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disease in France and its prevalence is expected to increase in the coming years. Currently, there is no curative drug and patient management is mainly based on symptomatic drugs. This thesis work was based on three hypotheses concerning the mechanism of disease appearance or progression : the involvement of the beta-adrenergic system in the occurrence of Parkinson's disease through the modulation of alpha-synuclein gene, the link between drug- induced Parkinsonism and Parkinson's disease, and finally, the influence of diabetes mellitus comorbidity on Parkinson's disease progression. To confirm these hypotheses, we used a population-based approach based on the National Health Data System (SNDS) and the WHO Pharmacovigilance Database (Vigibase®. In a nested case-control study from the SNDS, we failed to find any significant association between exposure to beta-adrenoceptor antagonists and Parkinson's disease occurrence but the effect of beta-adrenoceptor agonist exposure could vary according to the presence of diabetic comorbidity. The risk would increase in diabetics and inversely decrease in non-diabetics. In our work on drug-induced parkinsonism, the risk of reporting parkinsonism was higher in Europe compared to all other continents and lower in America and Asia, according to Vigibase®. These variations in geographical distribution could be related to different prescribing habits between continents. In addition, we found that antipsychotics were the drugs with the highest risk of drug-induced parkinsonism and among them, clozapine had the lowest risk. In a representative cohort of levodopa-treated patients identified in the SNDS, clozapine was used by less than 1% among the 4.5% of patients treated by antipsychotics (monthly prevalence). In the third axis of this work, we hypothesized that the presence of a diabetic comorbidity could accelerate the progression of Parkinson's disease. Based on SNDS data, we described a different initial management of Parkinson disease according to diabetic comorbidity with a higher use of levodopa and a lower use of dopaminergic agonists in diabetics. These differences could reflect different typologies of Parkinson's disease or a greater focus on diabetic patients with more comorbidities. Therefore, the classical approach chosen a priori to study the progression of Parkinson's disease according to the presence of diabetes on the medico-administrative database was not the most relevant. More generally, this thesis highlighted various phenotypes of Parkinson's disease patients, requiring a specific analysis of their entire care pathway. This finding is consistent with many current lines of research on the prediction of Parkinson's disease progression based on clinical, genetic or biological criteria.La maladie de Parkinson idiopathique est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France et sa prévalence devrait encore augmenter dans les années à venir. Il n'existe à ce jour aucun médicament curatif et la prise en charge des patients repose principalement sur des traitements symptomatiques. Nos travaux de thèse se sont appuyés sur trois hypothèses concernant le mécanisme d'apparition ou de progression de la maladie : l'implication du système béta-adrénergique dans l'apparition de la maladie de Parkinson, la présence d'un lien entre le syndrome parkinsonien médicamenteux, les antipsychotiques et la maladie de Parkinson et enfin, l'influence d'une comorbidité diabétique sur la progression de la maladie de Parkinson. Pour vérifier ces hypothèses, nous avons utilisé une approche populationnelle basée sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS) et sur les données de la base de Pharmacovigilance de l'OMS (Vigibase®). Dans une étude cas-témoins intracohorte issue du SNDS, nous n'avons pas retrouvé d'influence des antagonistes des récepteurs béta-adrénergiques sur la survenue de la maladie de Parkinson, alors que l'effet d'une exposition aux agonistes beta-adrénergiques pourrait varier en fonction de la présence d'un diabète. Le risque de maladie de Parkinson serait augmenté chez les diabétiques alors qu'il serait diminué chez les non diabétiques. Dans nos travaux sur le syndrome parkinsonien médicamenteux, le risque de notification de parkinsonisme était plus important en Europe par rapport au reste du monde et moins important en Amérique et en Asie selon les données de Vigibase®. Cette variation en fonction de la répartition géographique pourrait être liée aux différentes habitudes de prescription entre les continents. Dans cette étude, les antipsychotiques constituaient le groupe de médicaments le plus à risque de syndrome parkinsonien médicamenteux, la clozapine étant le moins à risque parmi eux. Dans une cohorte représentative de parkinsoniens incidents identifiés dans le SNDS, la clozapine était pourtant utilisée par moins de 1% des patients, sur les 4,5% traités par antipsychotiques (prévalence mensuelle). Dans le troisième axe de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que la présence d'une comorbidité diabétique pourrait accélérer la progression de la maladie de Parkinson. A partir des données du SNDS, nous avons mis en évidence une prise en charge initiale différente de la maladie de Parkinson en fonction du diabète, notamment avec une utilisation plus fréquente de lévodopa et moins fréquente d'agonistes dopaminergiques chez les parkinsoniens diabétiques. Ces différences pourraient refléter soit des typologies différentes de la maladie de parkinson soit une attention plus particulière envers les patients diabétiques aux comorbidités plus importantes. Face à ces considérations, nous avons pu objectiver que l'évaluation de l'évolution de la maladie de Parkinson en fonction du diabète à partir des données médico-administratives par une approche classique choisie à priori n'était pas la plus pertinente. De façon plus globale, ces travaux de thèse ont permis de mettre en évidence des phénotypes différents de patients parkinsoniens, nécessitant une analyse spécifique de l'ensemble de leur parcours de soins. Cette constatation est cohérente avec de nombreux axes de recherche actuels sur la prédiction de l'évolution de la maladie à partir de critères cliniques, génétiques ou encore biologiques

Comorbidities and drug management of parkinsonian patients : a pharmacoepidemiological and pharmacovigilance study

La maladie de Parkinson idiopathique est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France et sa prévalence devrait encore augmenter dans les années à venir. Il n'existe à ce jour aucun médicament curatif et la prise en charge des patients repose principalement sur des traitements symptomatiques. Nos travaux de thèse se sont appuyés sur trois hypothèses concernant le mécanisme d'apparition ou de progression de la maladie : l'implication du système béta-adrénergique dans l'apparition de la maladie de Parkinson, la présence d'un lien entre le syndrome parkinsonien médicamenteux, les antipsychotiques et la maladie de Parkinson et enfin, l'influence d'une comorbidité diabétique sur la progression de la maladie de Parkinson. Pour vérifier ces hypothèses, nous avons utilisé une approche populationnelle basée sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS) et sur les données de la base de Pharmacovigilance de l'OMS (Vigibase®). Dans une étude cas-témoins intracohorte issue du SNDS, nous n'avons pas retrouvé d'influence des antagonistes des récepteurs béta-adrénergiques sur la survenue de la maladie de Parkinson, alors que l'effet d'une exposition aux agonistes beta-adrénergiques pourrait varier en fonction de la présence d'un diabète. Le risque de maladie de Parkinson serait augmenté chez les diabétiques alors qu'il serait diminué chez les non diabétiques. Dans nos travaux sur le syndrome parkinsonien médicamenteux, le risque de notification de parkinsonisme était plus important en Europe par rapport au reste du monde et moins important en Amérique et en Asie selon les données de Vigibase®. Cette variation en fonction de la répartition géographique pourrait être liée aux différentes habitudes de prescription entre les continents. Dans cette étude, les antipsychotiques constituaient le groupe de médicaments le plus à risque de syndrome parkinsonien médicamenteux, la clozapine étant le moins à risque parmi eux. Dans une cohorte représentative de parkinsoniens incidents identifiés dans le SNDS, la clozapine était pourtant utilisée par moins de 1% des patients, sur les 4,5% traités par antipsychotiques (prévalence mensuelle). Dans le troisième axe de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que la présence d'une comorbidité diabétique pourrait accélérer la progression de la maladie de Parkinson. A partir des données du SNDS, nous avons mis en évidence une prise en charge initiale différente de la maladie de Parkinson en fonction du diabète, notamment avec une utilisation plus fréquente de lévodopa et moins fréquente d'agonistes dopaminergiques chez les parkinsoniens diabétiques. Ces différences pourraient refléter soit des typologies différentes de la maladie de parkinson soit une attention plus particulière envers les patients diabétiques aux comorbidités plus importantes. Face à ces considérations, nous avons pu objectiver que l'évaluation de l'évolution de la maladie de Parkinson en fonction du diabète à partir des données médico-administratives par une approche classique choisie à priori n'était pas la plus pertinente. De façon plus globale, ces travaux de thèse ont permis de mettre en évidence des phénotypes différents de patients parkinsoniens, nécessitant une analyse spécifique de l'ensemble de leur parcours de soins. Cette constatation est cohérente avec de nombreux axes de recherche actuels sur la prédiction de l'évolution de la maladie à partir de critères cliniques, génétiques ou encore biologiques.Idiopathic Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disease in France and its prevalence is expected to increase in the coming years. Currently, there is no curative drug and patient management is mainly based on symptomatic drugs. This thesis work was based on three hypotheses concerning the mechanism of disease appearance or progression : the involvement of the beta-adrenergic system in the occurrence of Parkinson's disease through the modulation of alpha-synuclein gene, the link between drug- induced Parkinsonism and Parkinson's disease, and finally, the influence of diabetes mellitus comorbidity on Parkinson's disease progression. To confirm these hypotheses, we used a population-based approach based on the National Health Data System (SNDS) and the WHO Pharmacovigilance Database (Vigibase®. In a nested case-control study from the SNDS, we failed to find any significant association between exposure to beta-adrenoceptor antagonists and Parkinson's disease occurrence but the effect of beta-adrenoceptor agonist exposure could vary according to the presence of diabetic comorbidity. The risk would increase in diabetics and inversely decrease in non-diabetics. In our work on drug-induced parkinsonism, the risk of reporting parkinsonism was higher in Europe compared to all other continents and lower in America and Asia, according to Vigibase®. These variations in geographical distribution could be related to different prescribing habits between continents. In addition, we found that antipsychotics were the drugs with the highest risk of drug-induced parkinsonism and among them, clozapine had the lowest risk. In a representative cohort of levodopa-treated patients identified in the SNDS, clozapine was used by less than 1% among the 4.5% of patients treated by antipsychotics (monthly prevalence). In the third axis of this work, we hypothesized that the presence of a diabetic comorbidity could accelerate the progression of Parkinson's disease. Based on SNDS data, we described a different initial management of Parkinson disease according to diabetic comorbidity with a higher use of levodopa and a lower use of dopaminergic agonists in diabetics. These differences could reflect different typologies of Parkinson's disease or a greater focus on diabetic patients with more comorbidities. Therefore, the classical approach chosen a priori to study the progression of Parkinson's disease according to the presence of diabetes on the medico-administrative database was not the most relevant. More generally, this thesis highlighted various phenotypes of Parkinson's disease patients, requiring a specific analysis of their entire care pathway. This finding is consistent with many current lines of research on the prediction of Parkinson's disease progression based on clinical, genetic or biological criteria

Pharmacoepidemiology for oncology clinical practice: Foundations, state of the art and perspectives

Since the early 2000s, the arrival of the so-called targeted therapies and immunotherapies have prolonged survival rates in many cancers. In parallel, post-marketing surveillance of anticancer drugs through pharmacoepidemiology has gradually developed. This paper provides (i) a detailed argumentation of the foundations for pharmacoepidemiology of anticancer drugs, (ii) an overview of pharmacoepidemiological studies currently available in this field, and (iii) some perspectives to improve pharmacoepidemiology for oncology practice. First of all, according to the existing literature, the development of pharmacoepidemiological studies for the clinical evaluation of anticancer drugs appears particularly justified based on common limitations of clinical trials in oncology regarding essential methodological principles such as adequate control groups, randomisation or double blinding. Many descriptive field cohort studies have investigated together treatment patterns, effectiveness, and safety to compare results from clinical trials with those of everyday practice. The utilisation of anticancer drugs has also been extensively described through cross-sectional or cohort studies by often using medico-administrative or medical databases. Such studies are useful to quantify and characterise use over time in the population, including clinically unvalidated use, and to evaluate adherence and persistence to increasingly available oral anticancer drugs. Despite their importance to increase knowledge, comparative effectiveness or safety studies remain uncommon. In a context of rapidly emerging therapies and personalised treatments, this may be due to methodological challenges especially related to the choice of a comparator or the consideration of confounding by indication. In the future, efforts must be pursued to provide real-time access to high-quality, large-scale clinical, biological and treatment data, and to improve record-linkage between hospital and outpatient databases. More research is also needed to better evaluate all medications, not only anticancer, as part of an overall cancer care pathway and to bring the evaluation of anticancer drugs closer to patients and society (social pharmacology)

Drug-induced parkinsonism: Revisiting the epidemiology using the WHO pharmacovigilance database

International audienceIntroduction: Drug-Induced Parkinsonism (DIP) is the second most common cause of parkinsonism after idiopathic Parkinson's disease. Little is known about DIP epidemiology. Using VigiBase®, the objective of this study was to assess the main characteristics of DIP reporting around the world.Methods: We described reports recorded in the WHO pharmacovigilance database, Vigibase® and classified as "Parkinsonism" between 2000 and 2017. Differences of reporting between geographical locations and characteristics of reports were investigated using disproportionality analysis with calculation of Reporting Odds Ratios (ROR) and its 95% confidence interval.Results: Among the 9,009,107 reports recorded in VigiBase®, 4565 (0.05%) were DIP. Co reported terms were mainly "tremor" (n = 408, 8.9%), "gait disturbance" (n = 209, 4.6%) and "extrapyramidal disorders" (n = 180, 3.9%). DIP reports were significantly more frequent in men (ROR = 1.4; 95% CI 1.3-1.5) and in patients aged 75 and over (ROR = 2.12; 95% CI 1.98-2.26). Compared to all other continents, risk of reporting drug-induced parkinsonism was higher in Europe (ROR = 2.89; 95% CI 2.73-3.07), Africa (ROR = 1.81; 95% CI 1.46-2.25) and Oceania (ROR = 1.50; 95% CI 1.27-1.77). The risk was lower in Asia (ROR = 0.55; 95% CI 0.51-0.59) and America (ROR = 0.55 95% CI 0.51-0.59). The highest risk of DIP reporting was found with sulpiride and haloperidol followed by risperidone, aripiprazole, paliperidone, metoclopramide, olanzapine, quetiapine and clozapine.Conclusion: Risk of DIP reports was higher in men, in people aged 75 and over and in Europe. Main drugs involved are antipsychotics not only drugs from the first generation but also those from the second one