Epigenetic control of the basal-like gene expression profile via Interleukin-6 in breast cancer cells

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Basal-like carcinoma are aggressive breast cancers that frequently carry p53 inactivating mutations, lack estrogen receptor-α (ERα) and express the cancer stem cell markers CD133 and CD44. These tumors also over-express Interleukin 6 (IL-6), a pro-inflammatory cytokine that stimulates the growth of breast cancer stem/progenitor cells.</p> <p>Results</p> <p>Here we show that p53 deficiency in breast cancer cells induces a loss of methylation at <it>IL-6 </it>proximal promoter region, which is maintained by an IL-6 autocrine loop. IL-6 also elicits the loss of methylation at the <it>CD133 </it>promoter region 1 and of <it>CD44 </it>proximal promoter, enhancing <it>CD133 </it>and <it>CD44 </it>gene transcription. In parallel, IL-6 induces the methylation of estrogen receptor (ERα) promoter and the loss of ERα mRNA expression. Finally, IL-6 induces the methylation of <it>IL-6 </it>distal promoter and of <it>CD133 </it>promoter region 2, which harbour putative repressor regions.</p> <p>Conclusion</p> <p>We conclude that IL-6, whose methylation-dependent autocrine loop is triggered by the inactivation of p53, induces an epigenetic reprogramming that drives breast carcinoma cells towards a basal-like/stem cell-like gene expression profile.</p

Beta-Catenin/HuR Post-Transcriptional Machinery Governs Cancer Stem Cell Features in Response to Hypoxia

Hypoxia has been long-time acknowledged as major cancer-promoting microenvironment. In such an energy-restrictive condition, post-transcriptional mechanisms gain importance over the energy-expensive gene transcription machinery. Here we show that the onset of hypoxia-induced cancer stem cell features requires the beta-catenin-dependent post-transcriptional up-regulation of CA9 and SNAI2 gene expression. In response to hypoxia, beta-catenin moves from the plasma membrane to the cytoplasm where it binds and stabilizes SNAI2 and CA9 mRNAs, in cooperation with the mRNA stabilizing protein HuR. We also provide evidence that the post-transcriptional activity of cytoplasmic beta-catenin operates under normoxia in basal-like/triple-negative breast cancer cells, where the beta-catenin knockdown suppresses the stem cell phenotype in vitro and tumor growth in vivo. In such cells, we unravel the generalized involvement of the beta-catenin-driven machinery in the stabilization of EGF-induced mRNAs, including the cancer stem cell regulator IL6. Our study highlights the crucial role of post-transcriptional mechanisms in the maintenance/acquisition of cancer stem cell features and suggests that the hindrance of cytoplasmic beta-catenin function may represent an unprecedented strategy for targeting breast cancer stem/basal-like cells

Inhibition of de novo lipogenesis targets androgen receptor signaling in castration-resistant prostate cancer

A hallmark of prostate cancer progression is dysregulation of lipid metabolism via overexpression of fatty acid synthase (FASN), a key enzyme in de novo fatty acid synthesis. Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) develops resistance to inhibitors of androgen receptor (AR) signaling through a variety of mechanisms, including the emergence of the constitutively active AR variant V7 (AR-V7). Here, we developed an FASN inhibitor (IPI-9119) and demonstrated that selective FASN inhibition antagonizes CRPC growth through metabolic reprogramming and results in reduced protein expression and transcriptional activity of both full-length AR (AR-FL) and AR-V7. Activation of the reticulum endoplasmic stress response resulting in reduced protein synthesis was involved in IPI-9119-mediated inhibition of the AR pathway. In vivo, IPI-9119 reduced growth of AR-V7-driven CRPC xenografts and human mCRPC-derived organoids and enhanced the efficacy of enzalutamide in CRPC cells. In human mCRPC, both FASN and AR-FL were detected in 87% of metastases. AR-V7 was found in 39% of bone metastases and consistently coexpressed with FASN. In patients treated with enzalutamide and/or abiraterone FASN/AR-V7 double-positive metastases were found in 77% of cases. These findings provide a compelling rationale for the use of FASN inhibitors in mCRPCs, including those overexpressing AR-V7.Giorgia Zadra, Caroline F. Ribeiro, Paolo Chetta, Yeung Ho, Stefano Cacciatore ... Lisa M. Butler ... et al

Aportes a la psicología social de la salud. - El asma y las emociones.

Capítulo 1Violencia en la familia.Escalante, GregorioCapítulo 2Sida: la crisis continúa.Escalante, Gregorio y Escalante, Kareen LisbethCapítulo 3Enfermedad terminal y psicología de la salud.Escalante, Gregorio y Escalante, Karen LorenaCapítulo 4Perfil psicosocial del narcodependiente.Esqueda Torres, Luis y Ángeles, FélixCapítulo 5Metodología para evaluar rasgos suicidas.Esqueda Torres, Luis y Linares, FranciscoCapítulo 6Historia natural del alcoholismo.Escalante, Gregorio y Escalante, Kareen LisbethCapítulo 7Fumar o no fumar ¿cuál es el problema?Escalante, GregorioCapítulo 8Cambios motivacionales post infarto.Torres, Luis EsquedaCapítulo 9El asma y las emociones.D’Anello Koch, SilvanaCapítulo 10Cumplimiento del tratamiento médico: aspectos psicosociales.D’Anello Koch, SilvanaCapítulo 11La normalidad como eficiencia.Esqueda Torres, LuisCapítulo 12En guardia frente a las drogas.Escalante, GregorioCapítulo 13Los hijos del divorcio.Escalante, GregorioCapítulo 14El embarazo adolecente: ¿un evento adverso?Esqueda Torres, LuisCapítulo 15La programación neurolingüistica y su relación con el paciente.Barreat Montero, YarianiCapítulo 16Indigencia: un síndrome biopsicosocial.Barreat Montero, YarianiCapítulo 17Investigación en estrés y síndrome de desgaste profesional (burnout) en profesionales de la salud.D’Anello Koch, SilvanaCapítulo 18Estrategias para afrontar el estrés.D’Orazio, Ana [email protected] analític

LA RILEVANZA DEGLI ATTI PREPARATORI IN MATERIA PENALE

“ la rilevanza degli atti preparatori in materia penale” La criminalizzazione degli atti preparatori in diritto penale costituisce ancora oggi uno dei temi più controversi che legislatore, dottrina e giurisprudenza sono tenuti ad affrontare. Si tratta di un problema tra i più dibattuti del diritto penale che ha portato i giuristi quasi alla disperazione che, non a caso, ha indotto Autorevole dottrina a parlare di un problema insolubile, paragonandolo addirittura alla quadratura del cerchio. Una corretta impostazione dell’analisi della tematica impone un sforzo sistematico preliminare. Occorre, cioè, stabilire quali siano le tecniche, o meglio gli istituti di cui il legislatore nel tempo si è avvalso per anticipare l’intervento penale al punto da consentire la criminalizzazione di atti preparatori. La lettura congiunta dell’attuale disciplina codicistica e della normativa complementare consente di affermare che le tecniche di tipizzazione sono essenzialmente due . La prima consiste nella previsione di un limite di rilevanza generale degli atti valido per l’intero sistema penale, attraverso il ricorso ad un istituto di parte generale, il tentativo. Quest’ultimo, come noto, svolge una funzione estensiva della tipicità attraverso un processo di sintesi con qualsiasi reato di parte speciale. La seconda è una tecnica di natura casistica. Si creano singole fattispecie di parte speciale attraverso le quali si criminalizzano atti prodromici rispetto alla realizzazione di ulteriori ipotesi delittuose. In tali casi, cioè, si procede ad una anticipazione dell’intervento ulteriore rispetto a quello già previsto dalla generale disciplina del tentativo, intervento la cui legittimazione sul piano formale risiede proprio nella creazione di una normativa ad hoc. Gli strumenti giuridici di parte speciale utilizzati per ottenere il risultato della anticipazione dell’intervento penale sono tra loro eterogenei. Si passa dalla previsione di fattispecie di attentato, ad ipotesi di reati di pericolo astratto, presunto o concreto, al ricorso a fattispecie associative e reati di opinione ed, ancora, alla criminalizzazione di forme di cospirazione, di mera istigazione o apologia. La fitta rete di strumenti giuridici a disposizione del Legislatore alimenta così la già forte capacità repressiva di cui di per sé è dotato il diritto penale e lascia trasparire non poche perplessità circa la compatibilità di tale sistema di anticipazione dell’intervento penale con i valori costituzionali in materia, anche a causa delle forti oscillazioni che si registrano in sede applicativa. Occorre, pertanto, valutare se la tensione tra l’essere – proprio della normativa penalistica - ed il dover essere – valori contenuti nelle norme costituzionali - è tuttora compatibile con l’intera impalcatura ordinamentale o se è tale da comportare una insanabile rottura con i principi e le garanzie proprie dello stato sociale di diritto. Le difficoltà della tematica suggeriscono, pertanto, di partire da una indagine storica degli istituti in precedenza richiamati. Prendere le mosse dalla normativa meno recente, attraverso un percorso di analisi delle tecniche normative nel tempo utilizzate per reprimere gli atti preparatori, consente di esaminare a fondo le scelte politico-criminale che connotano la materia, e di enucleare validi spunti per un’opera di sistematizzazione degli elementi strutturali degli istituti giuridici utilizzati al fine di garantire forme di criminalizzazioni degli atti preparatori. La prima parte di questo lavoro è stata, di conseguenza, dedicata alla ricostruzione storica delle vicende che si ricollegano alla tematica della anticipazione dell’intervento in materia penale. Nel corso del primo capitolo, difatti, è stato analizzato lo sviluppo dell’istituto del delitto tentato durante il secolo XIX. Particolare attenzione è stata dedicata ai contributi della dottrina italiana e tedesca che hanno individuato con sempre maggiore precisione i requisiti strutturali del delitto tentato. Si tratta di elementi come la idoneità, univocità, messa in opera dei mezzi elaborati già durante il primo decennio dell’ottocento che hanno condizionato in maniera definitiva il successivo sviluppo della scienza penalistica in materia. E’ stato altresì analizzato il dibattito tra teorie oggettivistiche e soggettivistiche del delitto tentato che, come noto, ha influenzato la ricostruzione del c.d. tentativo inidoneo, divenuto vero e proprio terreno di scontro tra le due diverse impostazioni. Nessun dubbio sussiste ( salvo qualche rarissima eccezione ) circa la legittimità della criminalizzazione di atti preparatori attraverso la previsione di singole fattispecie di parte speciale. Sul punto, emblematico appare il contributo di Francesco Carrara il quale nell’affrontare la criminalità politica individua nella cospirazione uno strumento valido per garantire una reale tutela dello stato. Nel corso del secondo capitolo è stata analizzata la struttura del delitto tentato così come disciplinato ai sensi dell’art. 56 c.p. Peculiare attenzione è stata riservata alla individuazione del momento iniziale di punibilità delle condotte per il delitto tentato, tema che dal 1810 in poi risulta strettamente legato alla classificazione atti preparatori-atti esecutivi. L’analisi dei criteri elaborati per qualificare la reale natura dell’atto posto in essere è stata affrontata sotto un duplice punto di vista. Dapprima, sotto il profilo di teoria generale del reato ed, in un secondo momento, sotto il profilo della teoria della interpretazione. La valutazione dei requisiti strutturali del delitto tentato, in particolare il giudizio di idoneità e di univocità, è stata l’oggetto della seconda parte del capitolo secondo. Il capitolo terzo del lavoro, infine, è completamente dedicato ad un approfondito esame delle fattispecie di parte speciale che criminalizzano gli atti preparatori. Si tratta di forme di anticipazione dell’intervento penale che creano una forte tensione con i principi del diritto penale ‘classico’ e, di conseguenza, con vari principi costituzionali in materia penale. Tre sono state le problematiche fondamentali affrontate nel corso di quest’ultimo capitolo. La prima questione concerne la definizione di atto preparatorio valida per tutte le ipotesi di criminalizzazione di attività prodromiche. In un secondo momento si è proceduto ad effettuare la ricognizione delle principali fattispecie di parte speciale che consentono marcate forme di anticipazione dell’intervento penale. Tra esse spiccano i delitti di attentato, di apologia, di istigazione, di cospirazione, di associazione per delinquere, i reati di sospetto e/o di pericolo indiretto. Infine, dopo aver evidenziato il forte squilibrio tra elemento oggettivo e soggettivo che caratterizza la struttura di siffatte ipotesi delittuose, si è analizzato il rapporto tra il ‘fenomeno’ della criminalizzazione degli atti preparatori ed i principi costituzionali in materia penale con particolare riguardo alla disciplina del terrorismo e della eversione

Health Motivation. Concepts and measurement

Editorial. El síndrome TMT y el síndrome TMA. Síntomas, Efectos, Epidemiología, Etiología, Terapia y ContraindicacionesEditorial. The syndrome TMT and the syndrome TMA. Symptoms, Effects,Epidemiology, Ethiology, Therapy and Contraindications.Salinas, Pedro JoséEl gen narG y el operon moa (ABCDE) como posibles reguladores de la respiración anaeróbica del nitrato, en Escherichia coli K12The narG gen and moa(ABCDE) operon as possible regulators of the nitrateanaerobic respiration, in Escherichia coli K12.Ortega de López, MariemmaVariaciones anatómicas del conducto císticoAnatomic variations of the cystic duct.Russo de Méndez, TeresaPérez Feo, MirnaLos mapas enzimáticos tisulares y séricos y la utilidad diagnóstica de los cocientes enzimáticos. Una revisiónThe tissue and serum enzyme patterns and the diagnostic use of enzymaticquotients. A review.Alarcón Corredor, Oscar MarinoRámirez de Fernández, MaríaCarnevali de Tata, ElizabethActitud de médicos y estudiantes de medicina frente a la eutanasia. Mérida. VenezuelaAttitudes of physicians and medicine students towards euthanasia. Mérida.Venezuela.Mazzari, RossanaWong, SulinLópez, MagaliRivas Padilla, FernandoTratamiento tópico del herpes simplex, el herpes zoster y el herpes genital con una mezcla de alcaloides de solanáceasTopical treatment of herpes simplex, herpes zoster and genital herpes with amixture of solanaceous glycoalkaloids.Chataing, BernardoDe Cristancho, Nersa B.Usubillaga, AlfredoConceptos actuales sobre la fisiopatología, clínica y alteraciones bioquímicas del síndrome urémico. Una revisiónCurrent concepts about the pathophysiology, clinical manifestations and biochmical alterations of uremic syndrome. A review.Rondón Nucete, MiguelRecuperación funcional y laboral de los amputados del Hospital Universitario de los Andes, Mérida, VenezuelaFunctional and laboural rehabilitation of the amputees at the University Hospital ofthe Andes, Mérida, Venezuela.Monzón de Briceño, YolandaCho Cheng, RosaSalinas, Pedro JoséCarrasco Guerra, Hugo A.Publicar es una necesidadPublish is a necessity.Castro Peñalver, Pedro ElíasMotivación hacia la salud: conceptualización y mediciónHealth Motivation. Concepts and measurement.D´Anello Koch, [email protected] analíticosemestra

Información Investigador: D' Anello Koch, Silvana Coromoto

Resumen Curricular Silvana D'Anello Koch, psicólogo (UCAB-1980) con Maestría en Psicología Educativa (UNEG-1986) y doctorado en psicología social (Kansas University-1997). Profesor Titular adscrita al Centro de Investigaciones en Psicológicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Los Andes (ULA) en Mérida, Venezuela. Investigador reconocido como Candidato en 1991 y como Nivel I desde 2003 en el Sistema de Promoción del Investigador del Ministerio de Ciencia y Tecnología. Autora de artículos publicados en Venezuela, México y Estados Unidos. Sus principales líneas de investigación actual se centran en el área de la psicología Social de la salud: Cumplimiento del tratamiento médico, el síndrome del Burnout y el efecto de la risa y emociones positivas sobre la salud.Doctorado1084I - 2004; I - 200288 - 2005; 65 - 2003; 27 - 2001Psicología social de la salud: Cumplimiento del tratamiento médico, emociones y salud, estrés y burnout, psiconeuroinmunología.Noviembre de 2005Psicóloga+58 274 2631581;+58 274 2639935Facultad de [email protected]