Sex differences in SARS-CoV-2 infection

Tese de mestrado, Biologia Molecular e Genética, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2022Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is an infectious disease caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Females generally mount a more robust immune response to infections and vaccination. The COVID-19 pandemic highlighted this sexual bias, with men being at higher risk of death and severe manifestations of disease. However, the underlying mechanisms remain understudied. We evaluated how B an T cells respond to SARS-CoV-2 infection and to COVID-19 vaccination. Here we show that upon SARS-CoV-2 infection, there is a spike-specific B and T cell response against the virus. Our data demonstrate that spike-specific T cells have a Tfh-like phenotype, characterized by high expression of CXCR5 and ICOS. Our findings indicate that spike-specific T cells produce IL-10 at high concentrations, which is a feature of hyperinflammation during severe SARS CoV-2 infection. Moreover, our data reveal the presence of anti-spike IgG, IgA and IgM antibodies in circulation. IgG levels correlated with the days of symptoms. Further studies are needed to understand better the sex bias and the mechanisms underlying SARS-CoV-2 infection. The type and quantity of sex hormones vary throughout a woman's life, especially during pregnancy and breastfeeding. Initial clinical trials of mRNA COVID-19 vaccines excluded lactating women, causing a scarcity of data to guide decision-making. We evaluated how BNT162b2 and mRNA-1273 vaccines impact the immune response of lactating women and the protective profile of breastmilk. We show that, upon vaccination, immune transfer to breastmilk occurs through a combination of anti-spike secretory IgA (SIgA) antibodies and spike-reactive T cells. Our data suggest that cumulative transfer of IgA might provide the infant with effective neutralization capacity. These findings put forward that breastmilk might convey both immediate, through anti-spike SIgA, as well as long-lived, via spike-reactive T cells, immune protection to the infant. Further studies are needed to determine spike-T cells functional profile.O sistema imunitário é responsável por proteger o nosso organismo contra invasões externas, tais como vírus, bactérias, fungos, parasitas e células cancerígenas. Para proteger o organismo contra estes invasores, o sistema imunitário tem a capacidade de reconhecer o patogénio e ativar mecanismos de defesa com o objetivo de o eliminar. O sistema imunitário é composto por 2 tipos de respostas principais: resposta imunitária inata e resposta imunitária adaptativa. A resposta imunitária inata é a primeira linha de defesa do organismo, atuando nos locais de infeção e inflamação de forma rápida (minutos ou horas) e pouco específica, através da produção de citoquinas e quimiocinas. Este tipo de resposta não possui memória imunitária, ou seja, não tem a capacidade de reconhecer o mesmo patogénio caso o organismo seja exposto a este no futuro. As principais células da resposta imune inata são: os fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, mastócitos, basófilos, eosinófilos, células natural killer (NK) e células linfoides inatas. Pelo contrário, a resposta imunitária adaptativa é antigénio-específica e antigénio dependente. Esta especificidade faz com que a resposta seja mais demorada, levando dias ou até semanas a ser atingida. Este tipo de resposta possui memória, o que permite uma resposta mais rápida e robusta, caso o organismo volte a ser exposto ao antigénio. As principais células da resposta imunitária adaptativa são: as células T antigénio-específicas (imunidade celular) e as células B que produzem anticorpos (imunidade humoral). A vacinação é uma forma de desencadear uma resposta imunitária. Através da administração de pequenas doses de um antigénio, a resposta imunitária é induzida, assim como a memória imunitária. A Doença por Coronavírus-19 (COVID-19) é uma doença infeciosa causada pelo Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave-2 (SARS-CoV-2). Desde o aparecimento do primeiro caso em Wuhan, na China, em dezembro de 2019, tem vindo a disseminar-se mundialmente e a afetar um grande número de pessoas. Os coronavírus pertencem a uma vasta família de vírus que podem causar infeção no Homem, mas também noutros mamíferos e aves. Estas infeções afetam o sistema respiratório, nomeadamente o trato superior, podendo ser semelhantes às constipações comuns ou evoluir para uma forma de doença mais grave, como a pneumonia, podendo levar à morte. Os principais sintomas incluem febre, tosse, dor de garganta, desconforto torácico e dores musculares e, em casos graves, dispneia, infiltração pulmonar bilateral e eventual morte. Uma das primeiras constatações estatísticas desta pandemia foi o facto de os homens apresentarem com maior frequência manifestações graves da COVID-19 e, por consequência, um maior risco de morte do que as mulheres. O estudo de outras doenças infeciosas já tinha demonstrado que os homens estão frequentemente associados a respostas imunitárias mais fracas, assim como a uma maior suscetibilidade no que diz respeito a infeções virais. Para além disso, as mulheres geralmente apresentam uma resposta imunitária mais forte e robusta aquando da vacinação, como está demostrado no caso da vacina contra a gripe. Todas estas evidências demonstram o papel preponderante do sexo de um indivíduo na resposta imunitária. No entanto, é importante distinguir os conceitos de “Sexo” e “Género”, pois são muitas vezes confundidos. Enquanto o sexo de um indivíduo é uma variável biológica definida pela diferente organização dos cromossomas, órgãos reprodutivos e hormonas sexuais, o género inclui comportamentos e atividades que são definidos pela sociedade ou cultura, ou seja, são os fatores sociais que determinam o “masculino” e “feminino”. A pandemia da COVID-19 veio evidenciar este viés entre sexos no que toca às defesas contra doenças infeciosas, ou seja, as diferenças na resposta imunitária entre homens e mulheres infetados com SARS CoV-2. No entanto, os mecanismos que estão subjacentes a estas diferenças ainda se encontram pouco estudados. Com este trabalho nós avaliámos a resposta das células B e T à infeção por SARS-CoV-2, bem como da vacinação contra a COVID-19. Após a infeção por SARS-CoV-2, verificámos que existe uma resposta das células B e T específicas para a proteína espícula do vírus. Para além disso, os nossos resultados demonstraram também que as células T específicas para a espícula apresentam um fenótipo semelhante às células T foliculares (Tfh, do inglês T follicular helper), que são caraterizadas pela elevada expressão de CXCR5 e ICOS. Verificámos que o ICOS, de entre as moléculas estudadas, é a única molécula que consegue ser modulada pela progesterona, hormona sexual feminina. Os nossos resultados demonstraram que as células T específicas para a espícula produzem concentrações elevadas de IL-10, o que já se sabe ser uma caraterística particular de hiperinflamação em casos graves de infeção por SARS-CoV-2. Para além disso, os nossos dados revelam a presença de anticorpos IgG, IgAe IgM contra a espícula em circulação. Os níveis de anticorpos IgG estão correlacionados com os dias de sintomas da doença. No entanto, continuam a ser necessários mais estudos para melhor compreender este viés sexual e os mecanismos subjacentes a este após infeção por SARS-CoV-2. É sabido que o tipo e a quantidade de hormonas sexuais variam ao longo da vida da mulher, nomeadamente em períodos como a gravidez e a amamentação. Na verdade, a tolerância imunitária é obrigatória entre a mãe e o feto para que ocorra uma gravidez completa. Uma vez que o feto possui genes de origem paterna, isto poderia provocar uma resposta de rejeição por parte da mãe. A tolerância imunitária é o que permite ao feto sobreviver durante os noves meses de gestação. Os bebés têm um sistema imunitário imaturo, dependendo da transferência de células imunes maternas e anticorpos através da amamentação para adquirirem imunidade. O leite materno contém células B e T, mas também uma grande variedade de imunoglobulinas (Ig, do inglês Immunoglobulins), incluindo IgG, IgA e IgM. Enquanto a IgG do leite materno é principalmente proveniente do sangue, a IgA e IgM do leite são provenientes do tecido linfoide associado às mucosas (MALT, do inglês mucosa-associated lymphatic tissue). Nas mucosas, tanto a IgA como a IgM são produzidas localmente sobre a forma de anticorpos poliméricos, ligadas a proteínas da cadeia j e componentes secretores. Inicialmente, os ensaios clínicos de vacinas de mRNA contra a COVID-19 excluíram mulheres lactantes, o que causou uma grande escassez de informação para orientar as tomadas de decisão por parte das autoridades de saúde. Isto é preocupante, uma vez que, dentro da população pediátrica, os bebés são o grupo mais afetado pela COVID-19. Este trabalho permitiu-nos avaliar o impacto das vacinas BNT162b2 e mRNA-1273 na resposta imune de mulheres lactantes e o perfil protetor do leite materno. Conseguimos mostrar que após a vacinação, a transferência imunológica para o leite materno ocorre através de uma combinação de anticorpos IgA secretores contra a espícula (SIgA, do inglês secretory IgA) e células T específicas contra a espícula. Embora tenhamos descoberto que a concentração de IgA contra a espícula no leite materno possa não ser suficiente para neutralizar diretamente o vírus SARS-CoV-2, os nossos dados sugerem que a transferência cumulativa de IgA pode fornecer ao bebé uma capacidade efetiva de neutralização. Os nossos dados sugerem ainda que o leite materno pode transmitir proteção imunitária imediata, através de anticorpos IgA secretores contra a espícula, e também de longa duração, através de células T contra a espícula, para o bebé. O facto de mostrarmos que o IgA é produzido na glândula mamária na forma secretora é de extrema importância, uma vez que esta forma consegue resistir ao conteúdo ácido do estômago do bebé e ser assim distribuído pelo organismo. No entanto, mais estudos são necessários para avaliar esta possibilidade e determinar o perfil funcional das células T específicas contra a espícula

Do hereditary syndrome-related gynecologic cancers have any specific features?

Hereditary syndromes are responsible for 10 % of gynaecologic cancers, among which hereditary breastovarian cancer and hereditary non-polyposis colon cancer syndromes, known as HBOC and Lynch syndromes respectively, present the highest relative risk. The latter predisposes to endometrial cancer and both contribute to ovarian cancer. Cowden syndrome-related endometrial cancer and the increased risk of ovarian, uterine and cervical cancers associated with Peutz-Jeghers syndrome, are also demonstrated, while Li-Fraumeni syndrome patients are prone to develop ovarian and endometrial cancers. Despite these syndromes’ susceptibility to gynaecologic cancers being consensual, it is still not clear whether these tumours have any epidemiologic, clinical, pathologic or imaging specific features that could allow any of the intervening physicians to raise suspicion of a hereditary syndrome in patients without known genetic risk. Moreover, controversy exists regarding both screening and surveillance schemes. Our literature review provides an updated perspective on the evidence-based specific features of tumours related to each of these syndromes as well as on the most accepted screening and surveillance guidelines. In addition, some illustrative cases are presented

Pre-treatment magnetic resonance stratification of endometrial carcinoma – the role of dynamic contrast-enhanced and diffusion-weighted imaging

O carcinoma do endométrio apresenta uma taxa de incidência em Portugal de cerca de 7.2%, sendo a 5ª neoplasia mais comum na mulher. Apesar de apresentar uma prevalência relativamente elevada, o seu prognóstico global é favorável, uma vez que 75% dos casos são diagnosticados em estádio precoce. O estudo por ressonância magnética é geralmente efectuado após a realização de uma ecografia para avaliação de uma hemorragia uterina anormal e após o diagnóstico histológico por histeroscopia ou ressecção. Contudo, a ressonância magnética pode apresentar um papel determinante no diagnóstico em casos de impossibilidade de biópsia e nos quais a biópsia é inconclusiva. Além do mais, apesar de esta técnica não ser contemplada na classificação para o estadiamento do carcinoma do endométrio da International Federation of Gynecology and Obstetrics de 2009, apresenta uma função fundamental no estadiamento pré-operatório destas doentes, sendo crucial para definir a abordagem cirúrgica e terapêutica. No presente artigo, as autoras descrevem o estado da arte da ressonância magnética funcional no diagnóstico e no estadiamento do carcinoma do endométrio, chamando a atenção para o papel do estudo dinâmico após administração de contraste endovenoso e do estudo ponderado em difusão nestes cenários através da revisão da literatura mais recente sobre este tópico.Endometrial cancer incidence rate in Portugal is approximately of 7.2%, being the 5th most common malignancy in females worldwide. Despite its relatively high prevalence, the overall prognosis is generally good since 75% of endometrial cancer is diagnosed at an early stage. Magnetic resonance imaging is usually performed after an ultrasound study for the workup of an abnormal uterine bleeding and after the histologic diagnose of endometrial cancer by hysteroscopy or resection. However, it may play a role in the diagnosis of endometrial carcinoma when histology is inconclusive or when biopsy cannot be performed. Moreover, although it is not considered in the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2009 staging classification, it has a crucial role in pre-operative staging, being an essential tool for tailoring the surgical and therapeutic approach. The authors describe the state-of-the-art of functional magnetic resonance imaging in the diagnosis and staging of endometrial carcinoma, drawing attention to the role of dynamic contrast-enhanced and diffusion-weighted imaging in these settings and revising the current literature on this topic

Pitfalls in gynaecologic imaging

Para o diagnóstico radiológico das patologias ginecológicas é essencial conhecer e compreender as indicações dos vários exames disponíveis e, para cada achado radiológico, integrar a idade, o contexto clínico e a história pregressa da doente. A Ressonância Magnética (RM) tem hoje um papel crucial no diagnóstico das doenças ginecológicas. Contudo, para maximizar o potencial desta técnica é imprescindível adequar o protocolo utilizado a cada caso e a cada doente e ter em conta algumas regras imprescindíveis à interpretação dos exames, que descreveremos neste artigo. A RM ginecológica é principalmente útil no estadiamento do carcinoma do colo do útero e do endométrio, podendo por vezes ser também útil na sua detecção, na avaliação da resposta ao tratamento, detecção da recidiva ou complicações e na avaliação de lesões anexiais de natureza indeterminada na ecografia. Nas doenças benignas é frequentemente usada na avaliação pré-terapêutica de leiomiomas uterinos, bem como na adenomiose e na endometriose. Em muitas destas situações há potenciais erros e pitfalls, para os quais o médico radiologista deve estar alerta, de forma a minimizar eventuais falhas diagnósticas ou erros de estadiamento.In gynaecologic imaging it is crucial to choose the most appropriate imaging method for each situation, as well as combining imaging findings with the age, clinical picture and previous clinical history of the patients. Magnetic resonance imaging (MRI) is currently indispensable in the diagnosis of gynaecological diseases. However, to take advantage of this technique, the use of adequate protocols is mandatory, specially designed for each patient and each clinical problem. On the other hand, the radiologist should bear in mind some critical rules and interpretation pearls, that we aim to describe in this paper. Gynaecologic MRI has a role to play in cervical and endometrial cancer staging, and sometimes also in tumour detection, in response evaluation after treatment and detection of recurrence and complications, and in the evaluation of indeterminate adnexal masses on ultrasonography. In benign disease, it is mainly used in the pre-therapeutic evaluation of uterine leiomyomas, as well as in adenomyosis and endometriosis. In each situation the radiologist has to be aware of potential pitfalls, to avoid diagnostic and staging errors

The shading sign: is it exclusive of endometriomas?

To investigate if the shading sign is an exclusive MRI feature of endometriomas or endometrioid tumors, and to analyze its different patterns. Three hundred and fourty six women with adnexal masses who underwent 1.5/3-T MRI were included in this retrospective, board-approved study. The shading sign was found in 56 patients, but five cases were excluded due to lack of imaging follow-up or histological correlation. The final sample included 51 women. The type of tumor and the pattern of shading were recorded for each case. Thirty endometriomas and five endometrioid carcinomas were found. The remaining 16 cases corresponded to other benign and malignant tumors. The overall sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value were 73%, 93%, 59%, and 96%, respectively. Restricting the analysis to cystic lesions without solid or fat component, sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value were 73%, 96%, 94%, and 80%. Five shading patterns were identified: layering (15.7%), liquid-liquid level (11.8%), homogenous (45.1%), heterogeneous (11.8%), and focal/multifocal shading within a complex mass (19.6%). No significant correlation was found between these patterns and the type of tumor. The shading sign is not exclusive of endometriomas or endometrioid tumors. Homogenous shading was the most prevalent pattern in endometriomas and half of the cases with focal/multifocal shading within a complex mass were endometrioid carcinomas.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Urachal carcinoma: imaging findings

Urachal carcinoma is a rare neoplasm, which accounts for only 0.5–2% of bladder malignancies, and arises from a remnant of the fetal genitourinary tract. A 46-year-old woman presented with a history of pelvic pain and frequent daytime urination. Ultrasound (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance (MR) demonstrated a supravesical heterogeneous mass with calcifications. The patient underwent a partial cystectomy with en-bloc resection of the mass and histopathological examination revealed the diagnosis of urachal adenocarcinoma. Urachal carcinomas are usually associated with poor prognosis and early diagnosis is fundamental. CT and MR are useful to correctly diagnose and preoperatively staging

Post-Menopausal Metrorrhagia – An Ovarian Thecoma Presentation

Os tecomas são tumores raros do ovário, do grupo dos tumores dos cordões sexuais, de natureza sólida e frequentemente unilaterais.Têm maior incidência no período pós-menopausa e normalmente são silenciosos.Quando sintomáticos traduzem-se por dor pélvica e metrorragia (condicionada pela habitual natureza produtora de estrogénios do tumor). Podem ser concomitantes a síndrome de Meigs e/ou de Golin-Goltz e associarem-se a transformação benigna ou maligna do endométrio. Embora a ecografia possa ser inespecífica neste contexto, uma avaliação multiparamétrica abrangente em ressonância magnética, incluindo por estudo dinâmico e com ponderação em difusão, permite frequentemente orientar de modo favorável a marcha diagnóstica.Apresentamos um caso raro de tecoma do ovário, com espessamento associado do endométrio, avaliado por ecografia ginecológica por vias supra-púbica e transvaginal bem como tomografia computorizada e ressonância magnética, confirmado cirurgicamente. Tratou-se de uma examinada caucasiana de 61 anos de idade, apresentando-se com metrorragia pósmenopáusica, sem outros sintomas nem contexto familiar relevante. Procedeu-se, a este propósito, a uma revisão da literatura focada no diagnóstico multimodal diferencial, apresentação clínica, tratamento e prognóstico destes tumores

Uterine sarcomas

info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Pitfalls in imaging of female pelvic masses

Purpose of Review The purpose of this review is to highlight potential magnetic resonance (MR) imaging pitfalls that may mask and simulate ovarian cancer. Recent Findings MR imaging is the standard method for evaluating female pelvic masses of indeterminate origin, especially sonographically indeterminate adnexal masses. To define the correct origin and nature of a pelvic mass has an enormous clinical impact, namely in females of child-bearing age. This is particularly true in adnexal lesions. Ovarian cancer usually requires a cytoreductive surgery in a specialized oncological centre. In contrast, a benign ovarian lesion may be treated by simple resection in a general hospital. To help preventing diagnostic errors and in order to guide appropriate therapeutic management, radiologists should be aware of potential MR pitfalls that may mask and simulate ovarian cancer. Summary The first section of this article will describe the MR imaging protocol that authors perform in their oncological centre, highlighting how imaging techniques can be optimized in order to reduce pitfalls in the characterization of an indeterminate pelvic mass. In the next section, authors will revise the main anatomic and organ-specific signs that may allow the radiologist to determine the ovarian origin of a pelvic mass. Finally, benign gynaecological masses that may simulate ovarian cancer in a non-emergency setting will be discussed, with emphasis on features that may provide important clues to their diagnosis.info:eu-repo/semantics/publishedVersio