The renaissance of acetaldehyde as a psychoactive compound: decades in the making

As with many events in the history of science, the development of the hypothesis that acetaldehyde is a plausible psychoactive substance with specific central effects (not related to its toxic- ity) has not been either incremental or progressive. Rather, it has evolved through a process of fits and starts. Initial clinical obser- vations suggesting that accumulation of acetaldehyde could be used as a therapy for alcoholism did not lead to a highly effective treatment, and in fact, it was noted early on that small amounts of ethanol consumed under these conditions (i.e., blockade of aldehyde dehydrogenase) could be perceived as being even more pleasurable ( Chevens, 1953 ). Although some laboratory data in animals appeared at that time ( Carpenter and Macleod, 1952), it took a decade for the pre-clinical studies to focus on the poten- tial importance of acetaldehyde. Since Myers proposed in the late 60’s that acetaldehyde could be a mediator of some of the effects of ethanol ( Myers and Veale, 1969), advances in this field have gone through a push-pull process

Dopamine/adenosine interaction in effort-related processes in rodents: Studies using T-Maze paradigm in mice

Catorzenes Jornades de Foment de la Investigació de la FCHS (Any 2008-2009)Humans and animals realize cost/benefits analysis of our responses with the goal of use the lowest energy possible to obtain the major benefit. Mesolimbic dopamine (DA) is a critic component in the cerebral circuitry regulating decision making based on the effort that the response requires, because it regulates behavioral activation. Research with rodents show that DA antagonists displace the behavior from the response that supposes more effort, though it has more reinforcement, to other behavior with less effort required. Interaction between A2A adenosine receptors and D2 receptors play an essential paper in these processes. In the T-Maze paradigm the animal is exposed to an option of choose one arm with two food pellets, to which it accedes after climbing a 14 cm barrier, or to choose the arm without barrier and with only one food pellet. Control animals choose to do the effort of climbing the barrier to obtain the high reinforcement. Haloperidol, D2 antagonist, produces change behavior towards the less density arm, been this effect partially reverted with theophylline, unspecific adenosine antagonist, and with MSX-3, selective A2A antagonist. These drugs could have applications for the treatment of amotivational syndromes

Efecto ansiogénico y supresión motora inducidos por dosis altas de cafeína: Estudio en modelos animales

Quinzenes Jornades de Foment de la Investigació de la FCHS (Any 2009-2010

Efecto ansiogénico del disulfiram en animales tratados con alcohol: Relevancia en la terapia farmacológica antialcohólica

Dotzenes Jornades de Foment de la Investigació de la FCHS (Any 2006-2007)El alcohol etílico, a dosis moderadas, produce efectos ansiolíticos, tanto en humanos como en roedores. Sin embargo, la acumulación de acetaldehído (primer metabolito del alcohol) en el organismo, está considerada aversiva y en humanos produce una respuesta vegetativa conocida como “sensibilidad al alcohol”. Este efecto aversivo, es la base de los tratamientos en alcohólicos mediante el disulfiram, un inhibidor de la Aldehído Deshidrogenada (ALDH), enzima que metaboliza el acetaldehído. La respuesta autonómica comparte muchos de los síntomas vegetativos que caracterizan a un episodio de ansiedad. En este trabajo estudiamos los posibles efectos ansiogénicos de la acumulación periférica de acetaldehído en ratones, utilizando el laberinto elevado en cruz, paradigma clásico para la evaluación de ansiedad en roedores. Como ha sido observado previamente, el alcohol aumentó el porcentaje de entradas en los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz. Sin embargo, el pretratamiento con disulfiram produjo una reducción de estos efectos ansiolíticos del etanol a las dosis que fueron efectivas en inhibir la ALDH. Así mismo, el acetaldehído administrado periféricamente demostró reducir el porcentaje de exploración de los animales en los brazos abiertos. La locomoción no se vio modificada significativamente por estas dosis de acetaldehído, lo cual indica que los efectos ansiogénicos no son debidos a un cambio motor inespecífico

Dosis medias y altas de cafeína no revierten la incoordinación motora producida por alcohol en ratones

En los últimos años, el consumo de las bebidas energéticas ha incrementado notablemente, así como su concentración de cafeína. Con frecuencia, estas bebidas se consumen junto a grandes cantidades de alcohol con el objetivo de reducir la sedación y la incoordinación producida por esta sustancia. Uno de los mecanismos de acción del alcohol sobre el sistema nervioso central (snc) es el incremento del tono adenosinérgico, el cual puede estar mediando los efectos sedativos e incoordinantes observados tras su consumo. Por otra parte, la cafeína es una metilxantina que actúa como un antagonista no selectivo de los receptores de adenosina a1 y a2A. Con el objetivo de estudiar la interacción entre la cafeína y el alcohol en la incoordinación motora, en el presente estudio con ratones, se administró cafeína de manera aguda y se evaluó su impacto sobre los efectos incoordinantes producidos por el alcohol recibido también de manera aguda, o en animales que han estado pre-expuestos repetidamente a alcohol. Las dosis de ethanol utilizadas en estos experimentos produjeron incoordinación motora, mientras que las dosis de cafeína utilizadas mostraron una tendencia no significativa a mejorar dicha ejecución. La cafeína no revirtió la incoordinación motora inducida por alcohol, independientemente del patrón de administración agudo o repetido. Así pues, dosis medias y altas de cafeína no demuestran un efecto terapéutico sobre el deterioro motor producido por el alcohol.Energy drinks are highly consumed beverages rich in caffeine. In humans, energy drinks are very frequently consumed with alcohol in order to reduce the sedation and incoordination induced by high doses of this drug of abuse. Both drugs have shown to exert that increases the adenosinergic tone, and this effect is thought to mediate the sedative and incoordinating effects observed after alcohol consumption. On the other hand, caffeine is a methylxanthine that acts as a non-selective adenosine antagonist, binding to the two main types of adenosine receptors present in the cns: the A1 and A2A subtypes. The aim of the present study was to fold: to explore the effect of an acute caffeine administration (15 or 30 mg/kg, administered intraperitoneally, IP) on the incoordination effects of ethanol, and to study the acute effect of this methylxanthine in animals that had been repeatedly pre-exposed to ethanol before being tested. The acute administration of ethanol (1.5 g/kg, IP) produced motor impairment in the rotarod when is compared to the control vehicle group. However, caffeine was unable to reverse the impairing effects of an acute dose of ethanol, and did not improved the ataxia produced by a repeated administration of ethanol (1.5 g/kg). Thus, these results show that the non-selective adenosine antagonist caffeine at moderate to high doses (15 and 30 mg/kg) is not efficacious at counteracting the incoordination produced by alcohol in mice, neither after acute, nor after repeated pre-exposure to alcohol

Vocalizaciones ultrasónicas: Nuevo paradigma para el registro de respuestas emocionales no aprendidas en animales.

Dotzenes Jornades de Foment de la Investigació de la FCHS (Any 2006-2007)El registro de la respuesta emocional en animales posee obvias limitaciones. Los paradigmas utilizados hasta la fecha se basan en el registro de respuestas indirectas en las cuales el componente motor tiene una gran implicación. Así por ejemplo en roedores, en las respuestas de miedo o aversión innata a las alturas o a espacios iluminados y abiertos se emplean laberintos elevados con zonas protegidas o abiertas y se registra el desplazamiento del animal a esos compartimentos controlando que los efectos motores sean mínimos o corrigiendo el efecto. Por esta razón el registro de una respuesta innata no limitada a la conducta motora general del animal resulta de gran relevancia en el estudio de la emoción. En ratas, se ha observado que en condiciones consideradas aversivas se genera un elevado nivel de vocalizaciones de baja frecuencia (20kHz), mientras que en las consideradas apetitivas aumentan las vocalizaciones de alta frecuencia (75kHz). En nuestro estudio, aplicamos estos parámetros a los efectos de una droga ansiolítica como el alcohol y a las vías de administración de la misma. Demostramos que una inyección periférica genera más vocalizaciones aversivas que la administración intracerebral. Así mismo comprobamos que los animales vocalizan menos en el rango de baja frecuencia cuando se les administra alcohol en relación a cuando se les administra el vehículo lo cual apunta a un efecto de reducción de efectos aversivos de esta dosis de alcohol

Comparación de dosis altas de las metilxantinas cafeína y teofilina en efectos motores y ansiogénicos: estudio en modelos animales

Setzenes Jornades de Foment de la Investigació (Any 2011)La cafeína y la teofilina son metilxantinas que actúan como antagonistas no selectivos de la adenosina, activando dos tipos de receptores adenosinérgicos presentes en el sistema nervioso central: los A1 y los A2A. Se ha demostrado que la cafeína a dosis altas produce efectos ansiogénicos y alteraciones motoras, sin embargo los efectos de la teofilina en estos parámetros no han sido tan estudiados. La teofilina, además de poder ser administrada de forma exógena, es un metabolito de la cafeína que también tiene efectos a nivel del SNC. El efecto de dosis altas de cafeína en interacción con etanol es un tema de interés reciente debido a las denominadas “bebidas energéticas”. En este sentido, el estudio de dosis altas de cafeína y de su metabolito teofilina en parámetros motores y de ansiedad, puede sernos de ayuda para entender no sólo la implicación del sistema adenosinérgico en ellos, sino que también constituye la base para un futuro estudio sobre el impacto de la interacción entre estas metilxantinas y el alcohol. Además, ambas metilxantinas están siendo propuestas como sustancias terapéuticas para diferentes patologías relacionadas con la falta de dopamina. En este trabajo, se pretende estudiar los efectos de la administración aguda IP de dosis moderadas y altas de cafeína y teofilina (25, 50 ó 100 mg/kg) en medidas de locomoción (campo abierto, ruedas de actividad y rotarod) y ansiedad (laberinto elevado en cruz). La cafeína a dosis altas mostró tener efectos de supresión motora en diferentes paradigmas siendo más potente que la teofilina en conseguir este efecto. Aunque ambos tratamientos produjeron efectos ansiogénicos, la cafeína mostró ser más potente. Estos resultados demuestran que la cafeína a dosis altas podría producir efectos contrarios a los deseados tras su consumo, así como también permiten sugerir a la teofilina como un mejor agente terapéutico con menor riesgo de producir efectos no deseados en diferentes parámetros

Ratio and time requirements on operant schedules: effort-related effects of nucleus accumbens dopamine depletions

Accumbens dopamine (DA) depletions produce deficits that are related to the ratio requirement of the operant schedule; however, it is also possible that time without reinforcement is a factor. The present study examined the effects of accumbens DA depletions in rats using variable interval (VI) schedules with additional fixed ratio (FR) requirements. Four VI schedules were used (VI 60/FR 1, VI 120/FR 1, VI 60/FR 10, VI 120/FR 10). Attachment of the additional work requirement increased response rates under control conditions. After surgery, there was no interaction between interval level (i.e. 60 vs. 120 s) and DA depletion, but there was a significant interaction between ratio requirement (i.e. 1 vs. 10) and DA depletion within the first week after surgery. DA depletions substantially impaired performance on the schedules with added FR 10 requirements, an effect that was largely dependent upon a reduction in fast responses (i.e. interresponse times less than 1.0 s). There was little effect of DA depletion on overall responding on VI 60/FR 1 and VI 120/FR 1 schedules. DA depletions also increased the tendency to take long pauses in responding (i.e. > 20.0 s), and this effect was evident across all schedules tested. Thus, accumbens DA depletions interact with work requirements and blunt the rate-enhancing effects of moderate size ratios, and also enhance the tendency to pause. Attachment of ratio requirements to interval schedules is a work-related response cost that provides a challenge to the organism, and DA in nucleus accumbens appears to be necessary for adapting to this challenge

Role of dopamine–adenosine interactions in the brain circuitry regulating effort-related decision making: insights into pathological aspects of motivation

Brain dopamine, particularly in the nucleus accumbens, has been implicated in activational aspects of motivation and effort-related processes. Accumbens dopamine depletions reduce the tendency of rats to work for food, and alter effort-related decision making, but leave aspects of food motivation such as appetite intact. Recent evidence indicates that the purine neuromodulator adenosine, largely through actions on adenosine A2A receptors, also participates in regulating effort-related processes. Adenosine A2A antagonists can reverse the effects of dopamine D2 antagonists on effort-related choice, and intra- accumbens injections of adenosine A2A agonists produce effects that are similar to those induced by accumbens dopamine depletion or antagonism. These studies have implications for the understanding and treatment of energy-related disorders such as anergia and fatigue in psychiatry and neurology

Deterioros motores producidos por los antipsicóticos típicos en muestras de ratones adultos jóvenes y viejos: Efecto terapeútico de los antagonistas de adenosina cafeína, teofilina y MSX-3

Catorzenes Jornades de Foment de la Investigació de la FCHS (Any 2008-2009)Uno de los efectos colaterales de la administración de neurolépticos para el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia es la afectación motora. Los antagonistas dopaminérgicos como el haloperidol, ampliamente utilizados con este fin, han demostrado suprimir la locomoción en roedores. En el presente estudio evaluamos un amplio rango de dosis de haloperidol en dos muestras de ratones de diferentes edades: adultos jóvenes y viejos. Las dosis moderadas de haloperidol (0.025-0.1 mg/ kg) suprimieron la locomoción en mayor medida en los animales viejos que en los animales jóvenes. Este efecto es debido a las compensaciones del sistema dopaminérgico estriatal que convierten a los animales viejos en más sensibles al deterioro motor. Sin embargo, las dosis altas de haloperidol (0.25-1.0 mg/kg) no produjeron diferencias significativas entre ambos grupos de edad dado que deterioraron la conducta motora de manera drástica en ambas muestras. La administración de antagonistas de los receptores de adenosina (colocalizados con los receptores de dopamina en el estriado) teofilina y MSX-3 revertió hasta alcanzar niveles normales la conducta motora de los animales jóvenes tratados con dosis moderadas de haloperidol (0.1 mg/kg). Sin embargo, la supresión motora de dosis más altas de haloperidol (0.5 mg/kg) no se vió paliada por el antagonista no selectivo de adenosina; cafeína. Los antagonistas de adenosina pueden tener efectos terapeúticos en el deterioro motor de dosis moderadas de antipsicóticos