DenseNet and Support Vector Machine classifications of major depressive disorder using vertex-wise cortical features

Major depressive disorder (MDD) is a complex psychiatric disorder that affects the lives of hundreds of millions of individuals around the globe. Even today, researchers debate if morphological alterations in the brain are linked to MDD, likely due to the heterogeneity of this disorder. The application of deep learning tools to neuroimaging data, capable of capturing complex non-linear patterns, has the potential to provide diagnostic and predictive biomarkers for MDD. However, previous attempts to demarcate MDD patients and healthy controls (HC) based on segmented cortical features via linear machine learning approaches have reported low accuracies. In this study, we used globally representative data from the ENIGMA-MDD working group containing an extensive sample of people with MDD (N=2,772) and HC (N=4,240), which allows a comprehensive analysis with generalizable results. Based on the hypothesis that integration of vertex-wise cortical features can improve classification performance, we evaluated the classification of a DenseNet and a Support Vector Machine (SVM), with the expectation that the former would outperform the latter. As we analyzed a multi-site sample, we additionally applied the ComBat harmonization tool to remove potential nuisance effects of site. We found that both classifiers exhibited close to chance performance (balanced accuracy DenseNet: 51%; SVM: 53%), when estimated on unseen sites. Slightly higher classification performance (balanced accuracy DenseNet: 58%; SVM: 55%) was found when the cross-validation folds contained subjects from all sites, indicating site effect. In conclusion, the integration of vertex-wise morphometric features and the use of the non-linear classifier did not lead to the differentiability between MDD and HC. Our results support the notion that MDD classification on this combination of features and classifiers is unfeasible

BDNF/TRKB, hippocampal volume and antidepressant reponse in major depressive disorder

Introduction : Issus des données animales, les modèles neurotrophiniques du mécanisme d’action des médicaments antidépresseurs pourraient permettre d’identifier chez l’Homme des biomarqueurs prédictifs de la réponse et de la rémission sous antidépresseurs. Nous évaluons l’intérêt clinique, chez les patients souffrant de trouble dépressif caractérisé unipolaire, de 11 biomarqueurs : polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) du Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et de son récepteur, le Récepteur Tyrosine-Kinase B (TRKB), taux plasmatiques de BDNF et volume hippocampique sur la réponse/rémission sous antidépresseurs. Méthode : Les données originales de ce travail sont issues de la cohorte METADAP. Il s’agit d’une cohorte, prospective, multicentrique incluant 624 patients présentant un épisode dépressif caractérisé dans le cadre d’un trouble dépressif caractérisé unipolaire et nécessitant l’introduction d’un traitement antidépresseur. Le traitement antidépresseur est prescrit de façon naturaliste (tous antidépresseurs commercialisés en France). Les patients sont évalués 1, 3 et 6 mois après l’introduction du traitement antidépresseur. Les biomarqueurs étudiés sont les polymorphismes Val66Met du BDNF et 8 SNP du TRKB et les dosages de BDNF plasmatiques. Une étude ancillaire est menée à partir de 63 patients ayant bénéficié d’Imagerie par Résonnance Magnétique cérébrale réalisée en pratique courante à l’inclusion de cette cohorte afin d’évaluer les volumes hippocampiques. Résultats : 1) Une revue de la littérature met en évidence une association entre la réponse aux antidépresseurs et 12 SNP du BDNF/TRKB sur 242 étudiés, ainsi qu’une association entre allèle Met du polymorphisme Val66Met du BDNF et meilleure réponse sous antidépresseurs chez les patients asiatiques. 2) Nos données ne mettent pas en évidence d’impact de 8 SNP du TRKB sur la réponse/rémission après traitement antidépresseur, mais un effet différentiel du Val66Met du BDNF selon la classe de traitement antidépresseur. 3) L’étude des dosages de BDNF plasmatiques n’est pas concluante. 4) Concernant les volumes hippocampiques, notre méta-analyse montre que des volumes hippocampiques moindres prédisent une moindre réponse/rémission après traitement antidépresseur. 5) Concernant les liens entre les biomarqueurs étudiés, nous ne mettons pas en évidence d’association. Conclusion : Sur les 11 biomarqueurs étudiés, seuls 2 pourraient présenter une utilité en pratique clinique. Si nos travaux étaient répliqués, le polymorphisme Val66Met du BDNF et le volume hippocampique pourraient conduire à orienter le choix des antidépresseurs dans le traitement des épisodes dépressifs caractérisés. Malgré une littérature cohérente chez l’Animal, nous n’avons pas mis en évidence, dans l’échantillon étudié, de lien entre les biomarqueurs génétiques étudiés et les volumes hippocampiques. Nous poursuivons ce travail d’évaluation des biomarqueurs neurotrophiniques et neurogéniques avec des méthodes d’évaluations nouvelles : séquençage nouvelle génération pour la génétique et imagerie multimodale (acquisition répétée d’IRM structurelle, fonctionnelle et de diffusion) de l’hippocampe. Nous évaluerons également de nouveaux biomarqueurs.Introduction: developed with Animal preclinical approachs, neurtrophinic and neurogenic models of antidepressant mechanism of action lead to identify biomarkers in Human which could be predict antidepressant response and remission in depressed patients. We assess the clinical benefit of 11 biomarkers in depressed patients: Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and its receptor Tyrosine Receptor -Kinase B (TRKB), Plasma BDNF and Hippocampal volumes to predict antidepressant response/remission. Methods: The original research data of this work are from METADAP cohort. It is a prospective, multicentric cohort including 624 patients with a diagnosis of major depressive disorder and a current major depressive episode at the start of the index antidepressant treatment. Antidepressant treatment is prescribed in naturalistic conditions (all commercialized antidepressant in France). Patient are assessed 1, 3 and 6 months after the start of antidepressant treatment. Studied biomarkers are BDNF Val66Met polymorphism, 8 TRKB SNP and plasma BDNF. Ancillary study are done with 63 patients which benefit in clinical practice of Magnetic Resonnance (MRI) at the inclusion of the cohort. Results: 1) A review of literature reports associations between antidepressant efficacy and 12 BDNF/TRKB SNP on 242 studied SNP and an association with Met allele of Val66Met BDNF polymorphism and a best antidepressant efficacy in Asian patients. 2) Our original data show no impact of 8 TRKB SNP on antidepressant response remission but a differential effect of Val66Met BDNF polymorphism depending on antidepressant treatment class. 3) Plasma BDNF study is not conclusive. 4) Concerning hippocampal volumes, our meta-analysis show that smaller hippocampal volumes predict lower response/remission rate after antidepressant treatment. 5) No association is found between studied biomarkers. Conclusion: 2 of the 11 studied biomarkers could be useful in clinical practice. After replication of our results, Val66Met polymorphism could lead to personalized antidepressant prescription in major depressive disorder. Although the animal prelinical littérature appar strong, we dont report association between genetic biomarker and hippocampal volume in ours ample. We will assess neurotrophinic and neurogenic biomarkers with new methods: next generation sequencing for genetic, multimodal imaging (repeated structural, functional and diffusion MRI) of hippocampus. We also will assess new biomarkers

Polymorphisme val66met du BDNF, dépression, et réponse aux antidépresseurs

La maladie dépressive sera en 2020 la 2ème cause d incapacité dans le monde. Mieux prédire la réponse aux antidépresseurs (ATD) est donc un enjeu majeur de santé publique. Nous avons étudié, l influence du polymorphisme Val66Met (rs6265) du Brain Derived Neutrophic Factor (BDNF) sur les épisodes dépressifs majeurs (EDM) du trouble dépressif majeur et sur la réponse aux ATD en termes d efficacité et de tolérance métabolique.La revue de la littérature montre que l allèle Met du Val66Met, associé à un défaut de transport axonal de BDNF, est un facteur de risque de dépression, que les taux centraux et périphériques de BDNF sont diminués durant l EDM et augmentent après traitement par ATD. Par ailleurs, le BDNF est impliqué dans la physiopathologie d anomalies métaboliques.Notre étude a pour objectif de déterminer si la présentation clinique de l EDM et la réponse aux ATD diffèrent selon le polymorphisme Val66Met du BDNF. Dans le cadre d une cohorte prospective naturaliste d une durée de 6 mois, 397 patients adultes caucasiens présentant un EDM au cours d un trouble dépressif unipolaire et nécessitant l introduction d un traitement ATD, bénéficient d un génotypage, d une évaluation clinique, de dosages métaboliques avant et après 1, 3 et 6 mois de traitement. Les homozygotes Met/Met ont un EDM d intensité moindre et tendance à une moindre réponse aux ATD après 6 mois de traitement. En termes de tolérance, ils ont tendance à avoir davantage d apparition d HTA et de dyslipidémie après 3 mois de traitement et de diabète après 6 mois de traitement. Nos résultats sont cohérents avec ceux de la littérature et devront être confirmés par d autres étudesPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocSudocFranceF

Organ Clearing and Biphotonic Microscopy: an Innovative Complementary Technological Approach to Investigatethe Central Nervous System

3D imaging of the central nervous system at the microscopic level is essential to investigate morphological changes of various diseases or to assess the efficacy of a treatment (Denk et Horstman, 2004). However, this 3D exploration of the tissues is very limited because of the small volumes and the opacity of the tissues, which does not allow the passage of the light. Technological advances in biphotonic and light-sheet microscopy together with the development of numerous methods in tissue clearing represent innovative solutions for exploring the organs at the cellular level (Hama H. et al., 2011 ; Chung K. et al., 2013, Chenchen P. et al. 2016). These methods are very promising tools to assess new therapeutic strategies on neurodegenerative diseases developed by our research unit UMR703 using animal models and AAV vector encoding fluorescent proteins.For our study we used Scale, Clarity and uDISCO clearing methods and biphotonic imaging on thick brain sections. Harmonic and fluorescence signals conservation results will be discussed

Molecular Targets for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer

Over the past years, colorectal cancer (CRC) was subtyped according to its molecular and genetic characteristics, allowing the development of therapeutic strategies, based on predictive biomarkers. Biomarkers such as microsatellite instability (MSI), RAS and BRAF mutations, HER2 amplification or NTRK fusions represent major tools for personalized therapeutic strategies. Moreover, the routine implementation of molecular predictive tests provides new perspectives and challenges for the therapeutic management of CRC patients, such as liquid biopsies and the reintroduction of anti-EGFR monoclonal antibodies. In this review, we summarize the current landscape of targeted therapies for metastatic CRC patients, with a focus on new developments for EGFR blockade and emerging biomarkers (MSI, HER2, NTRK)

Hospital room exposure to daylight and clinical improvement in unipolar depressed inpatients

International audienceBackground: Light therapy is an effective treatment for unipolar Major Depressive Episodes (MDE). Exposure to daylight, depending on hospital room orientation, could influence clinical improvement. We aim to show greater clinical improvement 1 month after venlafaxine treatment in depressed inpatients staying in South/East facing room compared to inpatients staying in North/West facing rooms. Methods: A nested case-control study was performed within the DEP-ARREST- CLIN, a prospective and monocentric cohort. We analyzed patients with a current MDE in the context of Major Depressive Disorder who stayed at least one month in either South/East or North/West facing hospital rooms. Clinical improvement was assessed with the Hamilton Depressive Rating Scale (HAMD-17) before and after 1 month of venlafaxine treatment. Results: 44 patients were analyzed. The average HAMD-17 score at inclusion was 26.3 (±5.5). Clinical improvement of inpatients staying in South/East facing rooms (56.8% HAMD-17 improvement) did not differ from inpatients staying in North/West facing rooms (65.6% HAMD-17 improvement, p = 0.21) after 1 month of venlafaxine treatment. Subgroup analyses revealed no associations between clinical improvement and East vs West or South vs North facing rooms or winter vs summer inpatients. Limitations: Limited sample size and non-randomized study. Conclusions: In our sample, we observed no association between room exposure to daylight and clinical improvement after treatment in unipolar depressed inpatients

Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Colorectal Cancer Harboring Microsatellite Instability or Mismatch Repair Deficiency

International audienceMicrosatellite instability (MSI) is a tumor phenotype related to a deficient DNA mismatch repair system (dMMR). This phenotype, observed in 5% of metastatic mCRC but 10–18% of localized CRC, is associated with high tumor mutational burden with highly immunogenic neoantigens. It has emerged as a major predictive biomarker for the efficacy of ICIs. In this review, we will present a comprehensive overview of the literature concerning the efficacy of ICIs in MSI/dMMR mCRC, with a focus on new developments in first-line metastatic setting. Then, we will present current and future challenges of immuno-oncology for patients with MSI/dMMR metastatic CRC