Tumor Microenvironment and Immune Effects of Antineoplastic Therapy in Lymphoproliferative Syndromes

Lymphomas represent a wide group of heterogenic diseases with different biological and clinical behavior. The underlying microenvironment-specific composition seems to play an essential role in this scenario, harboring the ability to develop successful immune responses or, on the contrary, leading to immune evasion and even promotion of tumor growth. Depending on surrounding lymphoid infiltrates, lymphomas may have different prognosis. Moreover, recent evidences have emerged that confer a significant impact of main lymphoma's treatment over microenvironment, with clinical consequences. In this review, we summarize these concepts from a pathological and clinical perspective. Also, the state of the art of lymphoma's anti-idiotype vaccine development is revised, highlighting the situations where this strategy has proven to be successful and eventual clues to obtain better results in the future

Immune Microenvironment in Colorectal Cancer: A New Hallmark to Change Old Paradigms

Impact of immune microenvironment in prognosis of solid tumors has been extensively studied in the last few years. Specifically in colorectal carcinoma, increased knowledge of the immune events around these tumors and their relation with clinical outcomes have led to consider immune microenvironment as one of the most important prognostic factors in this disease. In this review we will summarize and update the current knowledge with respect to this intriguing and complex new hallmark of cancer, paying special attention to infiltration by T-infiltrating lymphocytes and their subtypes in colorectal cancer, as well as its eventual clinical translation in terms of long-term prognosis. Finally, we suggest some possible investigational approaches based on combinatorial strategies to trigger and boost immune reaction against tumor cells

Estrategia terapéutica en cáncer de mama. Valor de la determinación de receptores estrogénicos

Es un hecho conocido que el carcinoma de mama representa el 27% de todos los tumores malignos del sexo femenino. En España, fallecen unas 3.000 personas anualmente por esta enfermedad. Por otra parte, sabemos que la mortalidad por carcinoma de mama, a pesar de las diferentes modalidades terapéuticas que disponemos hoy día, no ha variado en los últimos 30años. Pues bien, estas dos premisas obligan a tomar una iniciativa por parte de todos los médicos preocupados por el tema, para intentar en lo posible modificar y mejorar estas cifras. El grupo G.O.S. elaboró un protocolo de diagnóstico y tratamiento del carcinoma de mama, que se inició en Enero de 1978 y finalizó en Enero de 1981. Este protocolo intentó analizar todos los puntos importantes de la Enfermedad, separándolos claramente por estadíos clínicos, afectación de los ganglios axilares y estado menstrual, habiéndose realizado un tipo de tratamiento diferente en función de todas estas variables. Del cómputo total de enfermes de los 3 centros participantes, hemos analizado las correspondientes a nuestro H.U.S., habiéndose seleccionado 95 casos, destacando fundamentalmente las correspondientes al estadío II, que constituyen el 69,4% del total. Se ha hecho un análisis exhaustivo de todos los grupos de pacientes, con especial hincapié en la importancia fundamental de estos cuatro parámetros: - Estadío clínico. - Afectación tumoral de las adenopatías axilares. - Valor del tipo de terapia complementaria a la cirugía. - Estado menstrual. Se han valorado estadísticamente en todos estos grupos de pacientes, dos aspectos fundamentales: - Supervivencia. - Intervalo libre de enfermedad. Hay que resaltar la supervivencia y el I.L.E. de las pacientes correspondientes al estadío II, según tengan o no enfermedad tumoral axilar, destacando los mejores resultados cuando el N es negativo. Igualmente creemos que hay que hacer especial mención, en los porcentajes obtenidos en el grupo de pacientes postmenopáusicas en relación con las premenopáusicas, tanto en supervivencia como en I.L.E.. Son también evidentes los diferentes porcentajes obtenidos en el grupo en estadío II N+, según hayan sido tratadas con Q.T. o R.T. sobre todo en I.L.E., en donde se aprecia una clara diferencia a favor del grupo de pacientes tratadas con Q.T. Llama la atención los pobres resultados que obtenemos en el estadío IIIB; esto, confirma nuestra hipótesis inicial de que en realidad se trata de un estadío IV, al que los medios diagnósticos que disponemos a nuestro alcance, no son capaces de demostrar la presencia de metástasis. Por otra parte, del total de pacientes valoradas del protocolo, hemos seleccionado 40 de ellas, a las cuales se les determinaron los receptores de estrógenos. El hecho de ser R.E. + ó -, no modificó el tipo de tratamiento, sino que por disciplina de trabajo, las pacientes fueron tratadas con arreglo a lo dispuesto en el protocolo. Del análisis de las pacientes con determinación de R.E., hay que destacar varios hechos importantes: - Los mejores resultados se obtienen en el grupo de enfermas correspondientes al estadío II N+ R.E.-, con la Q.T., en comparación al tratamiento radioterápico. - Además se analiza la diferentes evolución de las pacientes en estadío II N+ sometidas a Q.T., según hayan sido R.E. + ó R.E. -, destacando y justificando la ventaja de las R.E.-. - De la misma forma, se siguen observando en este grupo de enfermes con determinación de R.E., las mismas diferencias que las correspondientes al global de enfermas del protocolo, según la afectación axilar y estado menstrual. Hacemos especial mención de los mejores resultados obtenidos en el grupo de Estadío II N- premenopáusicas, R.E.+ frente a las R.E.-. - Llama la atención, que el parámetro de R.E. por sí solo no modifica en nuestro grupo de pacientes la supervivencia y el I.L.E., quizás debido a que no se ha aplicado una terapéutica en función de la Hormonodependencia tumoral. Por todo ello, consideramos necesario analizar una por una y en conjunto, todas las variables estudiadas (estadío clínico, afectación axilar, estado menstrual, hormonodependencia tumoral y terapia aplicada), calibrándolas perfectamente y elaborando en consecuencia una terapéutica, que intente modificar las cifras de I.L.E., y sobre todo de supervivencia, que como ya hemos dicho anteriormente no ha variado en estos últimos años. Ya hemos visto en el Capítulo anterior el concepto de Hormonodependencia del Carcinoma de mama. De aquí se deriva el papel sumamente importante que desempeña las distintas manipulaciones hormonales, ya sean aditivas o ablativas, en el tratamiento de dicha neoplasia. Dado que actualmente estas diferentes modalidades terapéuticas deben de ir en función de la cuantificación de los receptores hormonales dentro del tejido tumoral, es lo que me ha llevado a introducirme de lleno en el tema y hacer un análisis pormenorizado del problema, basándome fundamentalmente en nuestro sistema de trabajo y adaptándome a él. La sección de Oncología médica del H.U.S. está incluida dentro del grupo oncológico sevillano (G.O.S.) constituido por tres centros: - Centro Regional de Oncología de Sevilla. - Ciudad Sanitaria Virgen del Rocío. - Hospital Universitario de Sevilla. Estos tres Centros, pusieron en marcha en Enero de 1978 un protocolo común de diagnóstico y tratamiento del carcinoma de mama en todos sus estadíos, en el cual se valoraban las enfermas dependiendo del estadío clínico, de la anatomía patológica del tumor, del estado menstrual tanto pre como postmenopáusica y del estado de las adenopatías axilares. Dependiendo de estos parámetros, se tomaba la alternativa terapéutica que queda reflejada en la metodología que se expondrá en el capítulo siguiente. Dado que cuando se constituyó dicho protocolo, se hizo abstración del estudio de cuantificación de R.E. porque en ninguno de los tres centro de determinaban, no se introdujo esta variante en el protocolo como factor determinante desde el punto de vista terapéutico. Lógicamente, del total de enfermas incluidas en el estudio, hemos analizado tanto las pacientes correspondientes a nuestra sección del H.U.S., así como dentro de este grupo las que se le determinó los R.E., ya que un año más tarde de la puesta en marcha del protocolo, la Cátedra de Endocrinología de la Facultad de Medicina de Sevilla del Profesor Durán, pone en marcha esta técnica , pero por disciplina de trabajo continuamos la aplicación de dicho protocolo en la forma que se había diseñado originalmente. Basándonos en la literatura publicada, independientemente de otros factores pronósticos que no vamos a analizar aquí, existen dos factores de suma importancia que van a repercutir de una forma directa en la estrategia terapéutica que se plantee: - Valoración anatomopatológica de la afectación ganglionar. - Cuantificación de receptores hormonales. Queremos pues, además de hacer un análisis exhaustivo del total de enfermas que hemos estudiado, analizar si el hecho de ser R.E.+ ó R.E.- ha tenido alguna influencia en el intervalo libre de enfermedad y supervivencia, sabiendo de antemano que el tratamiento aplicado lo ha sido independientemente de su consideración y además hacer un estudio comparativo del pronóstico, eficacia terapéutica y supervivencia de las pacientes seleccionadas, en función de la positividad o negatividad de dichas determinaciones. CONCLUSIONES 1. En nuestro estudio demostramos, como haciendo abstracción del resto de variables (afectación axilar, estado menstrual y terapéutica adyuvante aplicada), el estadío clínico por sí solo, se debe considerar como un parámetro importante desde el punto de vista pronóstico. 2. La afectación metastásica axilar, representa aisladamente un factor negativo tanto en supervivencia, como en intervalo libre de enfermedad. 3. Respecto al intervalo libre de enfermedad, el porcentaje de pacientes en estadío II con ganglios afectados que han recibido Q.T. adyuvante, es significativamente mejor que el de las sometidas a R.T. complementaria. 4. Basándonos en los resultados obtenidos, a igualdad del resto de las variables, el carcinoma de mama de la mujer postmenopáusica, tiene mejor pronóstico, tanto en supervivencia como en intervalo libre de enfermedad, que el de la premenopáusica. 5. En el grupo de pacientes en Estadío II N+ sometidas a Q.T. adyuvante tipo C.A.F., obtenemos al cabo de los 48 meses, cifras de supervivencia superiores a las obtenidas por Bonadonna con el C.M.F., con la única diferencia de la sustitución de la A.D.M. por el M.T.X. 6. Los pobres resultados obtenidos en nuestro estudio en el grupo de pacientes en Estadío IIIB, demuestran nuestra hipótesis inicial de que en realidad es un estadío IV, en el que mediante los medios diagnósticos de que disponemos hoy día, no somos capaces de demostrar la presencia de metástasis. 7. En las pacientes en Estadío II N+, si el estado del R.E. es negativo, los mejores resultados los obtenemos en el grupo tratado con Q.T. adyuvante. 8. En nuestro grupo de pacientes en las que se ha hecho abstracción del parámetro R.E. a la hora de plantear una terapéutica adyuvante, obtenemos mejores resultados en el grupo R.E.- en comparación con las R.E.+, debido a que no se ha aplicado una terapéutica hormona consecuente. 9. En el grupo de enfermas en estadío II N-, las cuales se sometieron únicamente a tratamiento quirúrgico, el hecho de ser el tumor R.E.+ ha marcado un mejor pornóstico que en los casos R.E.- 10. En nuestro estudio, el estado del R.E. adquiere singular importancia al considerar el comportamiento de las pacientes premenopáusicas. En efecto, en ausencia de enfermedad ganglionar, la positividad del receptor es un índice de buen pronóstico, tanto en lo que se refiere a supervivencia como a intervalo libre de enfermedad. 11. En nuestra opinión, es necesario valorar simultáneamente todas las variables que a priori sabemos que pueden modificar la evolución del carcinoma de mama, y no por separado, ya que debemos agruparlas adecuadamente, para que de esta forma, podamos plantear correctamente un pronóstico y una terapéutica apropiada. 12. Actualmente, es fundamental que en el acto quirúrgico de una enferma afecta de un carcinoma de mama, se tome una muestra del tumor para hacer un estudio de R.E., ya que este hecho nos va a permitir posteriormente, el poder plantear una terapéutica adyuvante correcta

Cancer and Immune Response: Old and New Evidence for Future Challenges.

Cancer may occur as a result of abnormal host immune system tolerance. Recent studies have confirmed the occurrence of spontaneous and induced antitumor immune responses expressed as the presence of tumor-infiltrating T cells in the tumor microenvironment in some cancer models. This finding has been recognized as a good prognostic factor in several types of tumors. Some chemotherapy agents, such as anthracyclines and gemcitabine, are effective boosters of the immune response through tumor-specific antigen overexpression after apoptotic tumor cell destruction. Other strategies, such as GM-CSF or interleukin-2, are pursued to increase immune cell availability in the tumor vicinity, and thus improve both antigen presentation and T-cell activation and proliferation. In addition, cytotoxic T lymphocyte antigen 4 – blocking monoclonal antibodies enhance immune activity by prolonging T-cell activation. Strategies to stimulate the dormant immune system against tumors are varied and warrant further investigation of their applications to cancer therapy in the future.pre-print751 K

New Insights into the Role of the Immune Microenvironment in Breast Carcinoma

Recently, immune edition has been recognized as a new hallmark of cancer. In this respect, some clinical trials in breast cancer have reported imppressive outcomes related to laboratory immune findings, especially in the neoadjuvant and metastatic setting. Infiltration by tumor infiltrating lymphocytes (TIL) and their subtypes, tumor-associated macrophages (TAM) and myeloid-derived suppressive cells (MDSC) seem bona fide prognostic and even predictive biomarkers, that will eventually be incorporated into diagnostic and therapeutic algorithms of breast cancer. In addition, the complex interaction of costimulatory and coinhibitory molecules on the immune synapse and the different signals that they may exert represent another exciting field to explore. In this review we try to summarize and elucidate these new concepts and knowledge from a translational perspective focusing on breast cancer, paying special attention to those aspects that might have more significance in clinical practice and could be useful to design successful therapeutic strategies in the future

Evaluation of a quality improvement intervention to reduce anastomotic leak following right colectomy (EAGLE): pragmatic, batched stepped-wedge, cluster-randomized trial in 64 countries

Background Anastomotic leak affects 8 per cent of patients after right colectomy with a 10-fold increased risk of postoperative death. The EAGLE study aimed to develop and test whether an international, standardized quality improvement intervention could reduce anastomotic leaks. Methods The internationally intended protocol, iteratively co-developed by a multistage Delphi process, comprised an online educational module introducing risk stratification, an intraoperative checklist, and harmonized surgical techniques. Clusters (hospital teams) were randomized to one of three arms with varied sequences of intervention/data collection by a derived stepped-wedge batch design (at least 18 hospital teams per batch). Patients were blinded to the study allocation. Low- and middle-income country enrolment was encouraged. The primary outcome (assessed by intention to treat) was anastomotic leak rate, and subgroup analyses by module completion (at least 80 per cent of surgeons, high engagement; less than 50 per cent, low engagement) were preplanned. Results A total 355 hospital teams registered, with 332 from 64 countries (39.2 per cent low and middle income) included in the final analysis. The online modules were completed by half of the surgeons (2143 of 4411). The primary analysis included 3039 of the 3268 patients recruited (206 patients had no anastomosis and 23 were lost to follow-up), with anastomotic leaks arising before and after the intervention in 10.1 and 9.6 per cent respectively (adjusted OR 0.87, 95 per cent c.i. 0.59 to 1.30; P = 0.498). The proportion of surgeons completing the educational modules was an influence: the leak rate decreased from 12.2 per cent (61 of 500) before intervention to 5.1 per cent (24 of 473) after intervention in high-engagement centres (adjusted OR 0.36, 0.20 to 0.64; P < 0.001), but this was not observed in low-engagement hospitals (8.3 per cent (59 of 714) and 13.8 per cent (61 of 443) respectively; adjusted OR 2.09, 1.31 to 3.31). Conclusion Completion of globally available digital training by engaged teams can alter anastomotic leak rates. Registration number: NCT04270721 (http://www.clinicaltrials.gov)

Evaluation of a quality improvement intervention to reduce anastomotic leak following right colectomy (EAGLE): pragmatic, batched stepped-wedge, cluster-randomized trial in 64 countries

Background: Anastomotic leak affects 8 per cent of patients after right colectomy with a 10-fold increased risk of postoperative death. The EAGLE study aimed to develop and test whether an international, standardized quality improvement intervention could reduce anastomotic leaks. Methods: The internationally intended protocol, iteratively co-developed by a multistage Delphi process, comprised an online educational module introducing risk stratification, an intraoperative checklist, and harmonized surgical techniques. Clusters (hospital teams) were randomized to one of three arms with varied sequences of intervention/data collection by a derived stepped-wedge batch design (at least 18 hospital teams per batch). Patients were blinded to the study allocation. Low- and middle-income country enrolment was encouraged. The primary outcome (assessed by intention to treat) was anastomotic leak rate, and subgroup analyses by module completion (at least 80 per cent of surgeons, high engagement; less than 50 per cent, low engagement) were preplanned. Results: A total 355 hospital teams registered, with 332 from 64 countries (39.2 per cent low and middle income) included in the final analysis. The online modules were completed by half of the surgeons (2143 of 4411). The primary analysis included 3039 of the 3268 patients recruited (206 patients had no anastomosis and 23 were lost to follow-up), with anastomotic leaks arising before and after the intervention in 10.1 and 9.6 per cent respectively (adjusted OR 0.87, 95 per cent c.i. 0.59 to 1.30; P = 0.498). The proportion of surgeons completing the educational modules was an influence: the leak rate decreased from 12.2 per cent (61 of 500) before intervention to 5.1 per cent (24 of 473) after intervention in high-engagement centres (adjusted OR 0.36, 0.20 to 0.64; P < 0.001), but this was not observed in low-engagement hospitals (8.3 per cent (59 of 714) and 13.8 per cent (61 of 443) respectively; adjusted OR 2.09, 1.31 to 3.31). Conclusion: Completion of globally available digital training by engaged teams can alter anastomotic leak rates. Registration number: NCT04270721 (http://www.clinicaltrials.gov)