Genetic Variant in HK1 Is Associated With a Proanemic State and A1C but Not Other Glycemic Control–Related Traits

OBJECTIVE A1C is widely considered the gold standard for monitoring effective blood glucose levels. Recently, a genome-wide association study reported an association between A1C and rs7072268 within HK1 (encoding hexokinase 1), which catalyzes the first step of glycolysis. HK1 deficiency in erythrocytes (red blood cells [RBCs]) causes severe nonspherocytic hemolytic anemia in both humans and mice. RESEARCH DESIGN AND METHODS The contribution of rs7072268 to A1C and the RBC-related traits was assessed in 6,953 nondiabetic European participants. We additionally analyzed the association with hematologic traits in 5,229 nondiabetic European individuals (in whom A1C was not measured) and 1,924 diabetic patients. Glucose control–related markers other than A1C were analyzed in 18,694 nondiabetic European individuals. A type 2 diabetes case-control study included 7,447 French diabetic patients. RESULTS Our study confirms a strong association between the rs7072268–T allele and increased A1C (β = 0.029%; P = 2.22 × 10−7). Surprisingly, despite adequate study power, rs7072268 showed no association with any other markers of glucose control (fasting- and 2-h post-OGTT–related parameters, n = 18,694). In contrast, rs7072268–T allele decreases hemoglobin levels (n = 13,416; β = −0.054 g/dl; P = 3.74 × 10−6) and hematocrit (n = 11,492; β = −0.13%; P = 2.26 × 10−4), suggesting a proanemic effect. The T allele also increases risk for anemia (836 cases; odds ratio 1.13; P = 0.018). CONCLUSIONS HK1 variation, although strongly associated with A1C, does not seem to be involved in blood glucose control. Since HK1 rs7072268 is associated with reduced hemoglobin levels and favors anemia, we propose that HK1 may influence A1C levels through its anemic effect or its effect on glucose metabolism in RBCs. These findings may have implications for type 2 diabetes diagnosis and clinical management because anemia is a frequent complication of the diabetes state

G-allele of Intronic rs10830963 in MTNR1B Confers Increased Risk of Impaired Fasting Glycemia and Type 2 Diabetes Through an Impaired Glucose-Stimulated Insulin Release: Studies Involving 19,605 Europeans

OBJECTIVE Genome-wide association studies have identified several variants within the MTNR1B locus that are associated with fasting plasma glucose (FPG) and type 2 diabetes. We refined the association signal by direct genotyping and examined for associations of the variant displaying the most independent effect on FPG with isolated impaired fasting glycemia (i-IFG), isolated impaired glucose tolerance (i-IGT), type 2 diabetes, and measures of insulin release and peripheral and hepatic insulin sensitivity. RESEARCH DESIGN AND METHODS We examined European-descent participants in the Inter99 study (n = 5,553), in a sample of young healthy Danes (n = 372), in Danish twins (n = 77 elderly and n = 97 young), in additional Danish type 2 diabetic patients (n = 1,626) and control subjects (n = 505), in the Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) study (n = 4,656), in the North Finland Birth Cohort 86 (n = 5,258), and in the Haguenau study (n = 1,461). RESULTS The MTNR1B intronic variant, rs10830963, carried most of the effect on FPG and showed the strongest association with FPG (combined P = 5.3 × 10−31) and type 2 diabetes. The rs10830963 G-allele increased the risk of i-IFG (odds ratio [OR] 1.64, P = 5.5 × 10−11) but not i-IGT. The G-allele was associated with a decreased insulin release after oral and intravenous glucose challenges (P < 0.01) but not after injection of tolbutamide. In elderly twins, the G-allele associated with hepatic insulin resistance (P = 0.017). CONCLUSIONS The G-allele of MTNR1B rs10830963 increases risk of type 2 diabetes through a state of i-IFG and not through i-IGT. The same allele associates with estimates of β-cell dysfunction and hepatic insulin resistance

Genetic and Functional Assessment of the Role of the rs13431652-A and rs573225-A Alleles in the G6PC2 Promoter That Are Strongly Associated With Elevated Fasting Glucose Levels

OBJECTIVE Genome-wide association studies have identified a single nucleotide polymorphism (SNP), rs560887, located in a G6PC2 intron that is highly correlated with variations in fasting plasma glucose (FPG). G6PC2 encodes an islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit. This study examines the contribution of two G6PC2 promoter SNPs, rs13431652 and rs573225, to the association signal. RESEARCH DESIGN AND METHODS We genotyped 9,532 normal FPG participants (FPG <6.1 mmol/l) for three G6PC2 SNPs, rs13431652 (distal promoter), rs573225 (proximal promoter), rs560887 (3rd intron). We used regression analyses adjusted for age, sex, and BMI to assess the association with FPG and haplotype analyses to assess comparative SNP contributions. Fusion gene and gel retardation analyses characterized the effect of rs13431652 and rs573225 on G6PC2 promoter activity and transcription factor binding. RESULTS Genetic analyses provide evidence for a strong contribution of the promoter SNPs to FPG variability at the G6PC2 locus (rs13431652: β = 0.075, P = 3.6 × 10−35; rs573225 β = 0.073 P = 3.6 × 10−34), in addition to rs560887 (β = 0.071, P = 1.2 × 10−31). The rs13431652-A and rs573225-A alleles promote increased NF-Y and Foxa2 binding, respectively. The rs13431652-A allele is associated with increased FPG and elevated promoter activity, consistent with the function of G6PC2 in pancreatic islets. In contrast, the rs573225-A allele is associated with elevated FPG but reduced promoter activity. CONCLUSIONS Genetic and in situ functional data support a potential role for rs13431652, but not rs573225, as a causative SNP linking G6PC2 to variations in FPG, though a causative role for rs573225 in vivo cannot be ruled out

Catch-Up Growth Following Fetal Growth Restriction Promotes Rapid Restoration of Fat Mass but Without Metabolic Consequences at One Year of Age

BACKGROUND: Fetal growth restriction (FGR) followed by rapid weight gain during early life has been suggested to be the initial sequence promoting central adiposity and insulin resistance. However, the link between fetal and early postnatal growth and the associated anthropometric and metabolic changes have been poorly studied. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Over the first year of post-natal life, changes in body mass index, skinfold thickness and hormonal concentrations were prospectively monitored in 94 infants in whom the fetal growth velocity had previously been measured using a repeated standardized procedure of ultrasound fetal measurements. 45 infants, thinner at birth, had experienced previous FGR (FGR+) regardless of birth weight. Growth pattern in the first four months of life was characterized by greater change in BMI z-score in FGR+ (+1.26+/-1.2 vs +0.58 +/-1.17 SD in FGR-) resulting in the restoration of BMI and of fat mass to values similar to FGR-, independently of caloric intakes. Growth velocity after 4 months was similar and BMI z-score and fat mass remained similar at 12 months of age. At both time-points, fetal growth velocity was an independent predictor of fat mass in FGR+. At one year, fasting insulin levels were not different but leptin was significantly higher in the FGR+ (4.43+/-1.41 vs 2.63+/-1 ng/ml in FGR-). CONCLUSION: Early catch-up growth is related to the fetal growth pattern itself, irrespective of birth weight, and is associated with higher insulin sensitivity and lower leptin levels after birth. Catch-up growth promotes the restoration of body size and fat stores without detrimental consequences at one year of age on body composition or metabolic profile. The higher leptin concentration at one year may reflect a positive energy balance in children who previously faced fetal growth restriction

No interactions between previously associated 2-hour glucose gene variants and physical activity or BMI on 2-hour glucose levels.

Gene-lifestyle interactions have been suggested to contribute to the development of type 2 diabetes. Glucose levels 2 h after a standard 75-g glucose challenge are used to diagnose diabetes and are associated with both genetic and lifestyle factors. However, whether these factors interact to determine 2-h glucose levels is unknown. We meta-analyzed single nucleotide polymorphism (SNP) × BMI and SNP × physical activity (PA) interaction regression models for five SNPs previously associated with 2-h glucose levels from up to 22 studies comprising 54,884 individuals without diabetes. PA levels were dichotomized, with individuals below the first quintile classified as inactive (20%) and the remainder as active (80%). BMI was considered a continuous trait. Inactive individuals had higher 2-h glucose levels than active individuals (β = 0.22 mmol/L [95% CI 0.13-0.31], P = 1.63 × 10(-6)). All SNPs were associated with 2-h glucose (β = 0.06-0.12 mmol/allele, P ≤ 1.53 × 10(-7)), but no significant interactions were found with PA (P > 0.18) or BMI (P ≥ 0.04). In this large study of gene-lifestyle interaction, we observed no interactions between genetic and lifestyle factors, both of which were associated with 2-h glucose. It is perhaps unlikely that top loci from genome-wide association studies will exhibit strong subgroup-specific effects, and may not, therefore, make the best candidates for the study of interactions

Surveillance épidémiologique du diabète de l'enfant

Institut de veille sanitaire — Surveillance épidémiologique du diabète de l’enfant / p. 3Le diabète de l’enfant constitue une pathologie chronique auxrépercussions lourdes sur la qualité de vie de l’enfant et de sa familleet sur sa santé actuelle et future. La prévalence a été estimée en 1998,par l’Assurance maladie, à 0,95 pour mille, soit environ 15 000 enfantsâgés de moins de 20 ans, et l’incidence à 9,5 cas pour 100 000, soitenviron 1 400 nouveaux cas par an dans le registre fermé en 1997.Le diabète de type 1 est en augmentation chez le jeune enfant (3 %par an), alors que le diabète de type 2 apparaît chez l’adolescent,conséquence de l’épidémie d’obésité. Or le diabète de type 2, considérécomme le diabète de l’adulte d’âge mûr, est apparu chez l’enfantaméricain il y a 10 ans, et y est maintenant aussi fréquent que letype 1. En France, l’évolution et les caractéristiques du diabète detype 1, ainsi que l’apparition du diabète de type 2 chez l’enfant, sontmal connues.L’Institut de veille sanitaire (InVS) est chargé de la surveillance del’état de santé de la population vivant en France, ce qui inclut lasurveillance des maladies chroniques, donc celle du diabète. Unprogramme de surveillance du diabète a été établi en 2002, et sestravaux ont principalement concerné l’adulte diabétique.Au regard des compétences et de l’expérience de l’Institut nationalde la santé et de la recherche médicale (Inserm) dans ce domaine,le Département des maladies chroniques et traumatismes de l’InVSa confié à l’unité 690 de l’Inserm, intitulée "Diabète de l’enfant etdéveloppement", un contrat de prestation portant sur la "surveillanceépidémiologique du diabète chez l’enfant". Et ceci, afin de disposerd’un avis d’experts sur l’état des connaissances épidémiologiques,les outils disponibles et les besoins spécifiques à la France dans laperspective de développer un système de surveillance pertinent. Lesobjectifs spécifiques de ce contrat étaient :d’établir le bilan des connaissances actuelles et des outils utilesen épidémiologie du diabète de l’enfant à partir des donnéesdisponibles en Europe et en Amérique du Nord ;d’établir les besoins en connaissance épidémiologique sur le diabètede l’enfant en France ;de proposer les orientations pratiques d’un programme desurveillance pour l’InVS dans les années à venir

Comparaison des apports alimentaires de sujets nés avec un petit poids de naissance versus ceux de poids normal dans la cohorte Haguenau

Introduction et but de l’étude: Contexte : Le petit poids de naissance a été associé à un risque accru de syndrome métabolique (SM) à l’âge adulte. Il a aussi été montré que les apports alimentaires pouvaient moduler le risque de SM. Cependant, il n’existe aucune donnée décrivant l’alimentation à l’âge adulte de sujets nés avec un petit poids de naissance (SGA) versus des sujets nés de poids normal (AGA). Objectif : Comparer l’apport alimentaire de sujets adultes nés SGA versus de sujets nés AGA.Matériel et méthodes: Design : Analyse transversale de données issues de la cohorte Haguenau. Participants : 172 adultes nés SGA et 229 adultes nés AGA parmi les 536 adultes de la cohorte ayant des données alimentaires disponibles. Les sujets étaient âgés de 22 ± 3,8 ans; 46% de sexe masculin avec un IMC moyen de 22,5 ± 3,9 kg/m². Méthodes: L’apport alimentaire a été calculé en se basant sur un questionnaire alimentaire de 19 items portant sur différents groupes d’aliments. Des analyses univariées ont été réalisées sur ces aliments. Des analyses de correspondances multiples ont été utilisées pour déterminer des typologies alimentaires. Un score d’adéquation alimentaire au Programme National Nutrition Santé (PNNS) a été calculé. Le score inclut 8 items, la valeur la plus basse correspondant à un apport alimentaire le moins en adéquation avec les recommandations. Les risques relatifs (IC 95%) dans le quartile 1 du score versus les quartiles 2, 3, et 4 chez les sujets nés SGA versus AGA ont été calculés.Résultats et Analyse statistique: Résultats : En analyses univariées, les sujets nés SGA consommaient moins de poisson (p=0.045) et plus de viande (p=0.034) et dessert (p=0.035) que les sujets nés AGA. Les analyses de correspondances multiples n’ont pas donné de résultats significatifs. Le risque relatif d’appartenir au quartile PNNS le plus bas chez les sujets SGA n’était pas significativement différent comparé à celui des sujets nés AGA ; RR= 0,94 (0,72; 1,23, avec et sans ajustement pour l’âge et le sexe).Conclusion: Conclusions : Cette étude est la première à comparer les apports alimentaires à l’âge adulte de sujets nés avec un petit poids de naissance versus ceux avec un poids normal. En dehors de différences minimes observées en analyse univariée, il n’a pas été retrouvé de différence sur les scores alimentaires définis a priori ou a posteriori. Ces résultats suggèrent que les paramètres associés à l’empreinte fœtale joueraient un rôle prépondérant dans le développement du SM à l’âge adulte. Cependant, d’autres études seraient nécessaires pour comprendre l’impact des apports alimentaires et de l’activité physique sur le statut métabolique des sujets nés SG

Comparaison des apports alimentaires de sujets nés avec un petit poids de naissance versus ceux de poids normal dans la cohorte Haguenau

Introduction et but de l’étude: Contexte : Le petit poids de naissance a été associé à un risque accru de syndrome métabolique (SM) à l’âge adulte. Il a aussi été montré que les apports alimentaires pouvaient moduler le risque de SM. Cependant, il n’existe aucune donnée décrivant l’alimentation à l’âge adulte de sujets nés avec un petit poids de naissance (SGA) versus des sujets nés de poids normal (AGA). Objectif : Comparer l’apport alimentaire de sujets adultes nés SGA versus de sujets nés AGA.Matériel et méthodes: Design : Analyse transversale de données issues de la cohorte Haguenau. Participants : 172 adultes nés SGA et 229 adultes nés AGA parmi les 536 adultes de la cohorte ayant des données alimentaires disponibles. Les sujets étaient âgés de 22 ± 3,8 ans; 46% de sexe masculin avec un IMC moyen de 22,5 ± 3,9 kg/m². Méthodes: L’apport alimentaire a été calculé en se basant sur un questionnaire alimentaire de 19 items portant sur différents groupes d’aliments. Des analyses univariées ont été réalisées sur ces aliments. Des analyses de correspondances multiples ont été utilisées pour déterminer des typologies alimentaires. Un score d’adéquation alimentaire au Programme National Nutrition Santé (PNNS) a été calculé. Le score inclut 8 items, la valeur la plus basse correspondant à un apport alimentaire le moins en adéquation avec les recommandations. Les risques relatifs (IC 95%) dans le quartile 1 du score versus les quartiles 2, 3, et 4 chez les sujets nés SGA versus AGA ont été calculés.Résultats et Analyse statistique: Résultats : En analyses univariées, les sujets nés SGA consommaient moins de poisson (p=0.045) et plus de viande (p=0.034) et dessert (p=0.035) que les sujets nés AGA. Les analyses de correspondances multiples n’ont pas donné de résultats significatifs. Le risque relatif d’appartenir au quartile PNNS le plus bas chez les sujets SGA n’était pas significativement différent comparé à celui des sujets nés AGA ; RR= 0,94 (0,72; 1,23, avec et sans ajustement pour l’âge et le sexe).Conclusion: Conclusions : Cette étude est la première à comparer les apports alimentaires à l’âge adulte de sujets nés avec un petit poids de naissance versus ceux avec un poids normal. En dehors de différences minimes observées en analyse univariée, il n’a pas été retrouvé de différence sur les scores alimentaires définis a priori ou a posteriori. Ces résultats suggèrent que les paramètres associés à l’empreinte fœtale joueraient un rôle prépondérant dans le développement du SM à l’âge adulte. Cependant, d’autres études seraient nécessaires pour comprendre l’impact des apports alimentaires et de l’activité physique sur le statut métabolique des sujets nés SG