10,000 urinary stones for 10 years of analysis: a retrospective study in western Switzerland

Several studies have reported a worldwide increase in incidence and prevalence of nephrolithiasis, with some specificities across countries and regions. A retrospective review was performed on all urinary calculi submitted between 2009 and 2019 from a large part of the western Switzerland to our laboratory. A total of 10,437 stones were analysed and the presence of 18,804 compounds revealed. The median age of patients was 51 years and the global male-to-female ratio was 2.49:1. From 2009 to 2019, calcium oxalates containing calculi were the most frequent, followed by calcium phosphate and uric acids, the latter being more common in men, whereas carbapatite was the second most frequent component in women. Infection stone frequency remained unchanged and low, with a higher rate for women. Finally, while Randall’s plaque frequency was relatively small (7.4%), patients experiencing them were significantly younger. In this review, we identified an age and gender relationship of stone composition and Randall’s plaque formation in our Swiss region, which paves the way for future investigations

10,000 urinary stones for 10 years of analysis: a retrospective study in western Switzerland

Several studies have reported a worldwide increase in incidence and prevalence of nephrolithiasis, with some specificities across countries and regions. A retrospective review was performed on all urinary calculi submitted between 2009 and 2019 from a large part of the western Switzerland to our laboratory. A total of 10,437 stones were analysed and the presence of 18,804 compounds revealed. The median age of patients was 51 years and the global male-to-female ratio was 2.49:1. From 2009 to 2019, calcium oxalates containing calculi were the most frequent, followed by calcium phosphate and uric acids, the latter being more common in men, whereas carbapatite was the second most frequent component in women. Infection stone frequency remained unchanged and low, with a higher rate for women. Finally, while Randall’s plaque frequency was relatively small (7.4%), patients experiencing them were significantly younger. In this review, we identified an age and gender relationship of stone composition and Randall’s plaque formation in our Swiss region, which paves the way for future investigations

Altered Humoral Immune Responses and IgG Subtypes in NOX2-Deficient Mice and Patients: A Key Role for NOX2 in Antigen-Presenting Cells

Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency resulting from loss of function mutations in the reactive oxygen species generating phagocyte NADPH oxidase (NOX2). CGD patients are prone to infection, but also have an increased susceptibility to autoimmune diseases. The aim of this study was to investigate the role of NOX2 in the regulation of specific immunity. In both CGD patients and NOX2-deficient mice, we observed an alteration in the basal proportions of IgG subtypes. Upon immunization with curdlan—a dectin 1 agonist—NOX2-deficient mice showed increased production of IgG2c compared to controls, and restimulation of lymph node-derived cells led to increased production of IFNγ, but not IL-5, indicative hallmark of an enhanced Th1 response. T cell activation was increased in NOX2-deficient mice and a similar trend was observed in vitro when T cells were co-cultured with NOX2-deficient bone marrow-derived cells. In contrast, no difference in T cell activation was observed when NOX2-deficient T cells were co-cultured with wild-type BMDC. Following stimulation of NOX2-deficient dendritic cells (DCs), no difference in costimulatory molecules was observed, while there was an increase in the release of Th1-driving cytokines. In summary, both CGD patients and CGD mice have an altered IgG subtype distribution, which is associated with an increased IFNγ production. Thus, NOX2 within DCs appears to be an important regulator at the interface of innate and specific immunity, especially after activation of the dectin 1 pathway, limiting immune activation and the development of autoimmunity

Targeting Vascular NADPH Oxidase 1 Blocks Tumor Angiogenesis through a PPARα Mediated Mechanism

Reactive oxygen species, ROS, are regulators of endothelial cell migration, proliferation and survival, events critically involved in angiogenesis. Different isoforms of ROS-generating NOX enzymes are expressed in the vasculature and provide distinct signaling cues through differential localization and activation. We show that mice deficient in NOX1, but not NOX2 or NOX4, have impaired angiogenesis. NOX1 expression and activity is increased in primary mouse and human endothelial cells upon angiogenic stimulation. NOX1 silencing decreases endothelial cell migration and tube-like structure formation, through the inhibition of PPARα, a regulator of NF-κB. Administration of a novel NOX-specific inhibitor reduced angiogenesis and tumor growth in vivo in a PPARα dependent manner. In conclusion, vascular NOX1 is a critical mediator of angiogenesis and an attractive target for anti-angiogenic therapies

Intérêts du dosage de l'élastase pancréatique fécale dans la mucoviscidose

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Rôles des NADPH oxydases lors de pathologies humaines à l'aide de modèles murins transgéniques

Reactive oxygen species (ROS) are molecules derived from oxygen. They are generated by professional NADPH oxidases (NOX). The NOX family are proteins that transfer electrons across biological membranes. In general, the electron acceptor is oxygen and the product of the electron transfer reaction is superoxide. Seven NOXs protein has been described and all of them generate or ROS. Despite their similar structure and enzymatic function, NOX family enzymes differ in their mechanism of activation, their tissue, cellular and subcellular localizations and in consequence their physiological functions. Physiological and pathological roles of NOX enzymes are usually discovered in transgenic mouse models. The goal of this thesis was to determine two new roles of NOX1 in human diseases: Hypertension and respiratory distress syndrome. Secondly, we have evaluated the anti-inflammatory role of NOX2 using Nox2-deficient mice. NOX1 has been involved in angiotensin II-induced hypertension. In this study, it has been demonstrated that NOX1-generated ROS have also implicated in angiotensin II-induced aneurysms. They can regulate the metallo-protease activity and fibrosis. NOX1 is activated by angiotensin II receptor (AT1) engagement. We have demonstrated that NOX1 also regulates the AT1 expression to the plasma membrane. NOX1 seems to be a possible therapeutical target in hypertension and aneurysm formation. The respiratory distress syndrome especially in premature babies is characterized by immature lung development. During respiratory distress syndrome treatment with mechanical ventilation and high oxygen concentration, the lungs are exposed to increased oxidative stress leading to pulmonary injury. During this study, we have demonstrated that Nox1 but not Nox2 participates to hyperoxie-induced lung injury. In Nox1-deficient mice, decreased ROS generation reduce cell death in alveolar epithelial and endothelial cells. NOX1 seems also to be a possible therapeutical target in respiratory distress syndrome. Chronic granulomatous disease (CGD) is an immunodeficiency syndrome due to mutations in gene gp91phox coding for NOX2 protein. In consequence, CGD patients suffer from severe and recurrent infections. Indeed, they present hyperinflammatory response which plays a role in the morbidity of the disease. During this study, we have demonstrated that a possible stimulus of this CGD inflammatory complication is the beta-glucans, in Nox2-deficient mice. These glucose polymers induce inflammation that cannot be resolved in absence of NOX2. Also, CGD hyperinflammation is characterized by important TNFalpha production. But the blockage of TNFalpha has not dampened CGD hyperinflammation. In the other hand, the blockage of the principal beta-glucans receptor, dectin-1 pharmacologically or genetically, has reduced significantly CGD hyperinflammation. These data constitute new therapeutical target in CGD inflammatory syndrome.Les espèces réactives de l'oxygène ou ROS sont des molécules dérivées de l'oxygène produites " de manière professionnelle " par les NADPH oxydases (NOX). Ces enzymes utilisent l'oxygène comme accepteur d'électrons afin de les transférer à travers les membranes. Le produit de cette réaction est l'anion superoxyde. La famille des NADPH oxydases est composée chez l'Homme de 7 membres : NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 et DUOX2. Bien que les structures des différentes isoformes des NOX soient très homologues, leurs mécanismes d'activation et leurs distributions tissulaires, cellulaires et subcellulaires et en conséquence, leurs fonctions physiologiques sont très différents. Leurs rôles physiologiques mais aussi pathologiques ont été très souvent déterminés à l'aide de modèles murins transgéniques. Le travail présenté dans cette thèse a eu pour but de déterminer deux nouveaux rôles de NOX1 dans des pathologies humaines : l'hypertension artérielle et le syndrome de détresse respiratoire. Dans un second temps, nous avons également évalué le rôle anti-inflammatoire de NOX2 en utilisant comme modèle des souris déficientes en Nox2. NOX1 a été impliqué dans l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Dans cette étude, il a été démontré que les ROS générés par NOX1 sont impliqués dans la formation des anévrysmes aortiques induits par l'angiotensine II, en régulant l'activité des métallo-protéases ainsi que la fibrose. L'activation de NOX1 par l'angiotensine II via son récepteur AT1 est un phénomène bien connu. Nous avons démontré que NOX1 est capable également de réguler la présence du récepteur AT1 à la membrane plasmique. Ces données font de NOX1 une cible thérapeutique de plus en plus importante dans l'hypertension artérielle ainsi que dans les anévrysmes aortiques. Le syndrome de détresse respiratoire des prématurés est caractérisé par une immaturité pulmonaire nécessitant une ventilation mécanique et de fortes concentrations d'oxygène. Les poumons soumis alors à des conditions d'hyperoxie vont être exposés à des concentrations importantes de ROS favorisant et exacerbant les lésions pulmonaires. Lors de cette étude, nous avons démontré à l'aide de souris déficientes en Nox1 que cette NADPH oxydase uniquement est impliquée dans la génération des ROS au niveau des cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires induite par l'hyperoxie. NOX1 est à nouveau une cible potentielle thérapeutique lors des syndromes respiratoires des prématurés particulièrement sensibles aux fortes concentrations de ROS. La maladie granulomateuse septique ou CGD est un syndrome d'immunodéficience dû à la présence de mutations essentiellement de gp91phox, gène codant pour NOX2. En conséquence, les patients atteints de CGD souffrent d'infections récurrentes mettant en jeu leur pronostic vital. Associées à ces infections, des réactions inflammatoires exacerbées sont observées et ont un impact sur la morbidité. Dans cette étude, nous avons déterminé qu'une des origines possibles de l'inflammation en l'absence de NOX2 est le beta-glycan. Ces polymères de glucose, composés majoritaires de la paroi des champignons, induisent une inflammation qui ne peut se résoudre en l'absence de NOX2. Mais bien que l'hyperinflammation observée dans un modèle inflammatoire cutané chez les souris déficientes en Nox2 soit associée à de fortes quantités de TNF-alpha, l'augmentation de cette cytokine pro-inflammatoire n'est pas le principal médiateur les lésions inflammatoires induites par les beta-glycans et l'absence de Nox2. Le traitement des patients CGD par des bloqueurs du TNF-alpha ne semblent donc pas recommandés. D'un autre côté, il semble que les molécules capables de bloquer les effets des beta-glycans sont à considérer comme des cibles potentielles pour la recherche de molécules anti-inflammatoires spécifiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour les patients CGD

Rôles des NADPH oxydases lors de pathologies humaines à l'aide de modèles murins transgéniques

Reactive oxygen species (ROS) are molecules derived from oxygen. They are generated by professional NADPH oxidases (NOX). The NOX family are proteins that transfer electrons across biological membranes. In general, the electron acceptor is oxygen and the product of the electron transfer reaction is superoxide. Seven NOXs protein has been described and all of them generate or ROS. Despite their similar structure and enzymatic function, NOX family enzymes differ in their mechanism of activation, their tissue, cellular and subcellular localizations and in consequence their physiological functions. Physiological and pathological roles of NOX enzymes are usually discovered in transgenic mouse models. The goal of this thesis was to determine two new roles of NOX1 in human diseases: Hypertension and respiratory distress syndrome. Secondly, we have evaluated the anti-inflammatory role of NOX2 using Nox2-deficient mice. NOX1 has been involved in angiotensin II-induced hypertension. In this study, it has been demonstrated that NOX1-generated ROS have also implicated in angiotensin II-induced aneurysms. They can regulate the metallo-protease activity and fibrosis. NOX1 is activated by angiotensin II receptor (AT1) engagement. We have demonstrated that NOX1 also regulates the AT1 expression to the plasma membrane. NOX1 seems to be a possible therapeutical target in hypertension and aneurysm formation. The respiratory distress syndrome especially in premature babies is characterized by immature lung development. During respiratory distress syndrome treatment with mechanical ventilation and high oxygen concentration, the lungs are exposed to increased oxidative stress leading to pulmonary injury. During this study, we have demonstrated that Nox1 but not Nox2 participates to hyperoxie-induced lung injury. In Nox1-deficient mice, decreased ROS generation reduce cell death in alveolar epithelial and endothelial cells. NOX1 seems also to be a possible therapeutical target in respiratory distress syndrome. Chronic granulomatous disease (CGD) is an immunodeficiency syndrome due to mutations in gene gp91phox coding for NOX2 protein. In consequence, CGD patients suffer from severe and recurrent infections. Indeed, they present hyperinflammatory response which plays a role in the morbidity of the disease. During this study, we have demonstrated that a possible stimulus of this CGD inflammatory complication is the beta-glucans, in Nox2-deficient mice. These glucose polymers induce inflammation that cannot be resolved in absence of NOX2. Also, CGD hyperinflammation is characterized by important TNFalpha production. But the blockage of TNFalpha has not dampened CGD hyperinflammation. In the other hand, the blockage of the principal beta-glucans receptor, dectin-1 pharmacologically or genetically, has reduced significantly CGD hyperinflammation. These data constitute new therapeutical target in CGD inflammatory syndrome.Les espèces réactives de l'oxygène ou ROS sont des molécules dérivées de l'oxygène produites " de manière professionnelle " par les NADPH oxydases (NOX). Ces enzymes utilisent l'oxygène comme accepteur d'électrons afin de les transférer à travers les membranes. Le produit de cette réaction est l'anion superoxyde. La famille des NADPH oxydases est composée chez l'Homme de 7 membres : NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 et DUOX2. Bien que les structures des différentes isoformes des NOX soient très homologues, leurs mécanismes d'activation et leurs distributions tissulaires, cellulaires et subcellulaires et en conséquence, leurs fonctions physiologiques sont très différents. Leurs rôles physiologiques mais aussi pathologiques ont été très souvent déterminés à l'aide de modèles murins transgéniques. Le travail présenté dans cette thèse a eu pour but de déterminer deux nouveaux rôles de NOX1 dans des pathologies humaines : l'hypertension artérielle et le syndrome de détresse respiratoire. Dans un second temps, nous avons également évalué le rôle anti-inflammatoire de NOX2 en utilisant comme modèle des souris déficientes en Nox2. NOX1 a été impliqué dans l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Dans cette étude, il a été démontré que les ROS générés par NOX1 sont impliqués dans la formation des anévrysmes aortiques induits par l'angiotensine II, en régulant l'activité des métallo-protéases ainsi que la fibrose. L'activation de NOX1 par l'angiotensine II via son récepteur AT1 est un phénomène bien connu. Nous avons démontré que NOX1 est capable également de réguler la présence du récepteur AT1 à la membrane plasmique. Ces données font de NOX1 une cible thérapeutique de plus en plus importante dans l'hypertension artérielle ainsi que dans les anévrysmes aortiques. Le syndrome de détresse respiratoire des prématurés est caractérisé par une immaturité pulmonaire nécessitant une ventilation mécanique et de fortes concentrations d'oxygène. Les poumons soumis alors à des conditions d'hyperoxie vont être exposés à des concentrations importantes de ROS favorisant et exacerbant les lésions pulmonaires. Lors de cette étude, nous avons démontré à l'aide de souris déficientes en Nox1 que cette NADPH oxydase uniquement est impliquée dans la génération des ROS au niveau des cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires induite par l'hyperoxie. NOX1 est à nouveau une cible potentielle thérapeutique lors des syndromes respiratoires des prématurés particulièrement sensibles aux fortes concentrations de ROS. La maladie granulomateuse septique ou CGD est un syndrome d'immunodéficience dû à la présence de mutations essentiellement de gp91phox, gène codant pour NOX2. En conséquence, les patients atteints de CGD souffrent d'infections récurrentes mettant en jeu leur pronostic vital. Associées à ces infections, des réactions inflammatoires exacerbées sont observées et ont un impact sur la morbidité. Dans cette étude, nous avons déterminé qu'une des origines possibles de l'inflammation en l'absence de NOX2 est le beta-glycan. Ces polymères de glucose, composés majoritaires de la paroi des champignons, induisent une inflammation qui ne peut se résoudre en l'absence de NOX2. Mais bien que l'hyperinflammation observée dans un modèle inflammatoire cutané chez les souris déficientes en Nox2 soit associée à de fortes quantités de TNF-alpha, l'augmentation de cette cytokine pro-inflammatoire n'est pas le principal médiateur les lésions inflammatoires induites par les beta-glycans et l'absence de Nox2. Le traitement des patients CGD par des bloqueurs du TNF-alpha ne semblent donc pas recommandés. D'un autre côté, il semble que les molécules capables de bloquer les effets des beta-glycans sont à considérer comme des cibles potentielles pour la recherche de molécules anti-inflammatoires spécifiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour les patients CGD

Modèles murins déficients en NOX1 ou NOX2 (applications physiopathologiques)

Les espèces réactives de l'oxygène ou ROS sont des molécules dérivées de l'oxygène produites "de manière professionnelle" par les NADPH oxydases (NOX). Ces enzymes utilisent l'oxygène comme acceptateur d'électrons afin de les transférer à travers les membranes. Le produit de cette réaction est l'anion superoxyde et ses dérivés : les espèces réactives de l'oxygène (ROS). La famille des NADPH oxydases est composée che l'Homme de 7 membres : NOX1 à NOX5, DUOX1 et DUOX2. Bien que les structures des différentes isoformes des NOX soient très homologues, leurs mécanismes d'activation et leurs distributions tissulaires, cellulaires et subcellulaires et en conséquence, leurs donctions physiologiques sont très différents. Leurs rôles physiologiques mais aussi pathologiques ont été très souvent déterminés à l'aide de modèles murins transgéniques. Le travail présenté dans cette thèse a eu pour but de déterminer deux nouveaux rôles de NOX1 dans des pathologies humaines : l'hypertension artérielle et le syndrome de détresse respiratoire. Dans un second temps, nous avons également évalué le rôle anti-inflammatoire de NOX2 en utilisant comme modèle des souris déficientes en Nox2. NOX1 a été implqué dans l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Dans cette étude, il a été démontré que les ROS générés par NOX1 sont impliqués dans la formation des anévrysmes aortiques induits par l'angiotensine II. Alors que l'activation de NOX1 par l'angiotensine II via son récepteur AT1 est un phénomène bien connu, nous avons démontré que NOX1 est capable également de réguler la présence du récepteur AT1 à la membrane plasmique. Les poumons soumis à des conditions d'hyperoxie vont être exposés à des concentrations importantes de ROS favorisant et exacerbant les lésions pulmonaires. Lors de cette étude, nous avons démontré à l'aide de souris déficientes en Nox1 que cette NADPH oxydase uniquement est impliquée dans la génération des ROS induite par l'hyperoxie. La maladie granulomateuse septique ou CGD est un syndrome d'immunodéficience dû à la présence de mutations au niveau du gène codant pour NOX2. Associées aux infections, des réactions inflammatoires exacerbées sont observées chez les patients CGD et ont un impact sur la morbidité. Dans cette étude, nous avons déterminé qu'une des origines possibles de l'inflammation en l'absence de NOX2 est le b-glycan. Cette hyperinflammation observée dans un modèle inflammatoire cutané chez les souris déficientes en Nox2 est associée à de fortes quantités de TNFa, l'augmentation de cette cytokine pro-inflammatoire n'est pas le principal médiateur les lésions inflammatoires induites par les b-glycans et l'absence de Nox2. Le traitement des patients CGD par des bloqueurs du TNFa ne semble donc pas recommandé. D'un autre côté, il semble que les molécules capables de bloquer les effets des b-glycans sont à considérer comme des cibles potentielles pour la recherche de molécules anti-inflammatoires spécifiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour les patients CGD.Reactive oxygen species (ROS) are molecules derived from oxygen. They are generated by professional NADPH oxidases (NOX). The NOX family is proteins that transfer electrons across biological membranes. In general, the electron acceptor is oxygen and the product of the electron transfer reaction is superoxide. Seven NOXs proteins has been described and all of them generate or ROS. Despite their similar structure and enzymatic function, NOX family enzymes differ in their mechanism of activation, their tissues, cellular and subcellular localizations and in consequence their physiological functions. Physiological and pathological roles of NOX enzymes are usually discovered in transgenic mouse models. The goal of this thesis was to determine two new roles of NOX1 in human diseases : hypertension and respiratory distress syndrome using Nox1-deficient mice. Secondly, we have evaluated the anti-inflammatory role of NOX2 using Nox2-deficient mice. NOX1 has been involved in angiotensin II-induced hypertension. In this study, it has been demonstrated that NOX1-generated ROS have also implicated in angiotensin II-induced aneurysms. They can regulate the metallo-protease activity and fibrosis. NOX1 is activated by angiotensin II receptor (AT1) engagement. We have demontrated that NOX1 also regulates the AT1 expression to the plasma membrane. NOX1 seems to be a possible therapeutical target in hypertension and aneurysm formation. The respiratory distress syndrome especially in premature babies is characterized by immature lung development. During respiratory distress syndrome treatment with mechanical ventilation and high oxygen concentration, the lungs are exposed to increased oxidative stress leadings to pulmonary injury. During this study, we have demonstrated that Nox1 but not Nox2 participates to hyperoxie-induced lung injury. In Nox1-deficient mice, decreased ROS generation reduce cell death in alveolar epithelial and endothelial cells. NOX1 seems also to be possible therapeutical target in respiratory distress syndrome. Chronic granulomatous disease (CGD) is an immunodeficiency syndrome due to mutations in gene gp91(phox) coding for NOX2 protein. In consequence, CGD patients suffer from severe and recurrent infections. Indeed, they present hyperinflammatory response which plays a role in the morbidity of the disease. During this study, we have demonstrated that a possible stimulus of this CGD inflammatory complication is the b-glycans, in Nox2-deficient mice. These glucose polymers induce inflammatory that cannot be resolved in absence of NOX2. Also, CGD hyperinflammation is characterized by important TNFa production. But the blockage of TNFa has not dampened CGD hyperinflammation. In the other hand, the blockage of the principal b-glycans receptor, dectin-1 pharmacologically or genetically, has reduced significantly CGD inflammation. These data constiture new therapeutical target in CGD inflammatory syndrome.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

Phagocyte NADPH oxidase and specific immunity

The phagocyte NADPH oxidase NOX2 produces reactive oxygen species (ROS) and is a well-known player in host defence. However, there is also increasing evidence for a regulatory role of NOX2 in adaptive immunity. Deficiency in phagocyte NADPH oxidase causes chronic granulomatous disease (CGD) in humans, a condition that can also be studied in CGD mice. Clinical observations in CGD patients suggest a higher susceptibility to autoimmune diseases, in particular lupus, idiopathic thrombocytopenic purpura and rheumatoid arthritis. In mice, a strong correlation exists between a polymorphism in a NOX2 subunit and the development of autoimmune arthritis. NOX2 deficiency in mice also favours lupus development. Both CGD patients and CGD mice exhibit increased levels of immunoglobulins, including autoantibodies. Despite these phenotypes suggesting a role for NOX2 in specific immunity, mechanistic explanations for the typical increase of CGD in autoimmune disease and antibody levels are still preliminary. NOX2-dependent ROS generation is well documented for dendritic cells and B-lymphocytes. It is unclear whether T-lymphocytes produce ROS themselves or whether they are exposed to ROS derived from dendritic cells during the process of antigen presentation. ROS are signalling molecules in virtually any cell type, including T- and B-lymphocytes. However, knowledge about the impact of ROS-dependent signalling on T- and B-lymphocyte phenotype and response is still limited. ROS might contribute to Th1/Th2/Th17 cell fate decisions during T-lymphocyte activation and might enhance immunoglobulin production by B-lymphocytes. In dendritic cells, NOX2-derived ROS might be important for antigen processing and cell activation

NOX1 deficiency protects from aortic dissection in response to angiotensin II.

International audienceOxidative stress leads to vascular damage and participates in the pathomechanisms of aortic dissection and aneurysm formation. Here we study aortic dissection in mice deficient in the superoxide-generating reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase NOX1. Seven days of treatment with the hypertensive agent angiotensin II (3 mg/kg per day) led to aortic dissection in 23% of wild-type C57BL/6J mice but in only 4% of NOX1-deficient mice (P=0.05). In contrast, treatment of wild-type C57BL/6J mice with the hypertensive agent norepinephrine (12 mg/kg per day), did not lead to aortic dissection or sudden death, suggesting that hypertension is not sufficient to cause aortic dissection. Interestingly, norepinephrine-dependent blood pressure elevations were conserved in NOX1-deficient mice, demonstrating that, different from angiotensin II, it acts through NOX1-independent hypertensive mechanisms. The resistance of NOX1-deficient mice to angiotensin II-induced aortic dissection suggests a role for NOX1-dependent alterations of the vascular wall. We, therefore, studied gene expression and protease/inhibitor equilibrium. cDNA array analysis demonstrated differential effects of angiotensin II on gene expression in wild-type and NOX1-deficient mice. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 was increased both on the mRNA and the protein level in aortas from NOX1-deficient mice. Thus, our results demonstrate that NOX1 is involved in the mechanisms of angiotensin II-dependent aortic dissection. As one underlying mechanism, we have identified NOX1-dependent suppression of tissue inhibitor of metalloproteinase 1 expression, which could lead to tissue damage through an altered protease/inhibitor balance