The neuropeptide 26RFa in the human gut and pancreas: potential involvement in glucose homeostasis

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Identification de quelques facteurs impliques dans l'induction de l'hypotrophie foetale chez la rate rendue experimentalement diabetique

SIGLECNRS T Bordereau / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Caractérisation du système 26Rfa/GPR103 et recherche du mécanisme d action du 26Rfa dans le contrôle hypotalamique du comportement alimentaire

Le 26RFa est un nouveau membre de la famille des peptides RFamides qui a été initialement isolé dans le cerveau de la grenouille et ensuite caractérisé chez les mammifères. Parallèlement, le 26RFa a été identifié comme le ligand endogène d un récepteur jusqu alors orphelin, le GPR103. Chez les rongeurs, les ARNm du 26RFa sont essentiellement exprimés dans le noyau hypothalamique ventromédian (VMH) et l aire hypothalamique latérale (LH), deux structures bien connues pour être impliquées dans le contrôle du comportement alimentaire, et il a été montré que l injection intracérébroventriculaire (icv) du neuropeptide provoque une augmentation dose-dépendante de la consommation de nourriture. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, au système à 26RFa chez l homme. Ainsi, nous avons montré que le 26RFa est effectivement produit dans le cerveau humain, mais aussi sa forme allongée, le 43RFa. De plus, nos résultats indiquent que le 26RFa est contenu dans des populations neuronales localisées dans le VMH et le noyau paraventriculaire (PVN), suggérant que le neuropeptide pourrait être également impliqué dans le contrôle hypothalamique du comportement alimentaire chez l homme. Dans un second temps, nous avons établi une cartographie détaillée des neurones exprimant le récepteur du 26RFa dans le cerveau du rat afin d identifier les régions cibles du neuropeptide au niveau central et notamment d orienter nos recherches sur le mécanisme d action du 26RFa dans le contrôle du comportement alimentaire. Nos observations indiquent que le GPR103 est fortement exprimé dans de nombreux noyaux du cerveau impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire tels que le VMH, le noyau hypothalamique dorsomédian, le PVN, la LH et le noyau arqué (Arc) dans l hypothalamus mais aussi le cortex piriforme ou encore le noyau du tractus solitaire dans le tronc cérébral, renforçant donc l idée que le système à 26RFa joue un rôle important dans le contrôle central du comportement alimentaire chez les mammifères. Nous avons ensuite recherché par quel mécanisme d action le 26RFa contrôlait la prise alimentaire. La forte densité d ARNm du GPR103 dans le Arc suggérait que le 26RFa pouvait exercer son activité orexigène en régulant l activité des neurones à NPY et à POMC de ce noyau. Nous montrons que le 26RFa régule de façon opposée les deux systèmes neuropeptidergiques puisqu il stimule l activité des neurones à NPY et inhibe celle des neurones à POMC. Notre étude a aussi mis en évidence l absence de GPR103 sur les neurones à POMC et la présence du récepteur sur les neurones à NPY, et a révélé que l effet du 26RFa sur l activité des neurones à POMC ainsi que sur la prise alimentaire est totalement bloqué par des antagonistes des récepteurs Y1-R et Y5-R du NPY. L ensemble de ces derniers résultats démontre que le 26RFa exerce son activité orexigène en stimulant la libération du NPY dans le Arc qui va ensuite inhiber l activité des neurones à POMC via l activation des récepteurs Y1-R et Y5-R. En conclusion, l ensemble de mes travaux de thèse apportent de nouveaux éléments d informations sur la présence et le rôle du système 26RFa/GPR103 chez les mammifères et, plus particulièrement, sur son mécanisme d action dans le contrôle hypothalamique du comportement alimentaire.26Rfa is an Rfamide peptide initially isolated from a frog brain extract and it has been subqequently characterized in mammals. This neuropeptide has been identified as the endogenous ligand of an orphan receptor, GPR103.In rodents, 26Rfa is essentially expressed in hypothalamicx nuclei which are involved in control of feeding behavior and it has been shown that the neuropeptide stimulated the food consumption. Our data reveal that 26Rfa is produced in human brain and notably in hypothalamus supporting therefore the view that the neuropeptide may also be involved in central regulation of food intake in human. We have next investigated GPR103 distribution in rat brain in order to identify target nuclei of 26Rfa with regard to the control of food intake. Our results indicate that 26Rfa increase food consumption by regulating the activity of hypothalamic neurons.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocROUEN-BU Sciences Madrillet (765752101) / SudocSudocFranceF

Etude du 26Rfa, un neuropeptide appartenant à la famille des peptides Rfamide. Caractérisation et distribution du précurseur, du peptide mature et de ses sites de liaison dans le système nerveux central des mammifères

26RFa is a novel neuropeptide that exerts important orexigenic activity in rodents, but up to now, the mature form of 26RFa produced in mammals was not elucidated. We have shown that 3 distinct forms of 26RFa are present in the human brain. In addition, the occurrence of 26RFa-containing neurons in the ventromedial and paraventricular nuclei of the human hypothalamus suggests that 26RFa contribute to the control of feeding behavior in human as observed in rodents. The distribution of 26RFa binding sites that we have performed in the rat central nervous system reveal that, in addition to its function in the regulation of food intake, 26RFa may play an important role in the transmission and integration of olfactive, auditory, visual and nociceptive stimuli. Finally, competition experiments suggest that 26RFa may bind with high affinity another receptor than GPR 103 that was considered, until now, as the single cognate receptor of 26RFa.Le 26RFa est un nouveau neuropeptide qui exerce une forte activité orexigène chez les rongeurs, mais jusqu'à présent, la forme mature de 26RFa chez les mammifères n'était pas connue. Nous avons montré que 3 formes distinctes de 26RFa sont produites dans le cerveau chez l'homme. De plus, la présence de neurones à 26RFa dans le noyau ventromédian et le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus humain suggère que le 26RFa est aussi impliqué dans la régulation de la prise alimentaire chez l'homme. La cartographie des sites de liaison au 26RFa que nous avons réalisée dans le système nerveux central du rat indique, qu'en plus de ses fonctions dans le comportement alimentaire, le 26RFa pourrait jouer un rôle important dans la transmission et l'intégration de stimuli olfactifs, auditifs, visuels et nociceptifs. Enfin, nos résultats suggèrent que le 26RFa est le ligand d'un autre récepteur que le GPR 103 qui était considéré jusqu'alors comme son récepteur attitré.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Identification and localization of a novel RFamide-related peptide from the brain of the frog Rana esculenta. Proceedings of the 21st Conference of European Comparative Endocrinologists, pp 33-38

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