Синтез та антиоксидантні властивості нових тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів

Aim. To expand the synthetic potential of thiazolo[4,5-b]pyridines, study the reactivity and perform the pharmacological screening of the antioxidant activity of the novel compounds synthesized.Results and discussion. A series of novel 3-aryl-5-hydroxy-7-methyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones were obtained as a result of the interaction of 3-aryl-4-iminothiazolidine-2-ones with ethyl acetoacetate. At this stage the resulting 3-phenyl-5-hydroxy-7-methyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one was modified in position 5 in the acylation reaction. For all compounds synthesized the primary pharmacological screening of the antioxidant activity was performed; the results showed the potential for the search of antioxidant agents among thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones.Experimental part. By the reactions of [3+3]-cyclocondensation and acylation 12 novel thiazolo[4,5-b]pyridine-2-ones were obtained. The structure of all compounds synthesized was confirmed by the method of 1H NMR-spectroscopy and the data of elemental analysis. The antioxidant activity of the compounds synthesized was investigated in vitro by the method of scavenging effect on 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl radical.Conclusions. 12 novel thiazolo[4,5-b]pyridines have been synthesized, their antioxidant properties have been investigated, and prospectivity for the search of novel antioxidant agents among thiazolo[4,5-b]pyridines has been shown.Цель. Расширение синтетического потенциала тиазоло[4,5-b]пиридинов, исследование реакционной способности и проведение фармакологического скрининга на антиоксидантную активность новых синтезированных соединений.Результаты и обсуждение. В результате взаимодействия 3-арил-4-иминотиазолидин-2-онов с ацетоуксусным эфиром получен ряд новых 3-арил-5-гидрокси-7-метил-3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов. Полученный на данной стадии 3-фенил-5-гидрокси-7-метил-3H-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-он модифицирован по положению 5 в реакции ацилирования. Для всех синтезированных соединений проведен первичный фармакологический скрининг антиоксидантной активности; полученные результаты демонстрируют потенциал поиска антиоксидантных агентов среди тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов.Экспериментальная часть. С помощью реакций [3+3]-циклоконденсации и ацилирования получены 12 новых тиазоло[4,5-b]пиридин-2-онов. Структура всех синтезированных соединений подтверждена методом 1Н ЯМР-спектроскопии и данными элементного анализа. Антиоксидантную активность синтезированных соединений исследовали in vitro путем определения уменьшения концентрации свободного радикала 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила.Выводы. Синтезированы 12 новых тиазоло[4,5-b]пиридинов, изучена их антиоксидантная активность и показана перспективность поиска новых антиоксидантов в ряду тиазоло[4,5-b]пиридинов.Мета. Розширення синтетичного потенціалу тіазоло[4,5-b]піридинів, дослідження реакційної здатності та проведення фармакологічного скринінгу на антиоксидантну активність нових синтезованих сполук.Результати та обговорення. У результаті взаємодії 3-арил-4-імінотіазолідин-2-онів з ацетооцтовим естером отримано ряд нових 3-арил-5-гідрокси-7-метил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів. Одержаний на даній стадії 3-феніл-5-гідрокси-7-метил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он модифіковано за положенням 5 у реакції ацилювання. Для усіх синтезованих сполук проведено первинний фармакологічний скринінг антиоксидантної активності; отримані результати демонструють потенціал пошуку антиоксидантних агентів серед тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів.Експериментальна частина. За допомогою реакцій [3+3]-циклоконденсації та ацилювання отримано 12 нових тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів. Структуру усіх синтезованих сполук підтверджено методом 1Н ЯМР-спектроскопії та даними елементного аналізу. Антиоксидантну активність синтезованих сполук досліджували in vitro шляхом визначення зменшення концентрації вільного радикалу 2,2-дифеніл-1-пікрилгідразилу.Висновки. Синтезовано 12 нових тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів, досліджено їх антиоксидантні властивості та показано перспективність пошуку нових антиоксидантів у ряду тіазоло[4,5-b]піридинів

СИНТЕЗ І ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИОКСИДАНТНОЇ АКТИВНОСТІ 3-[5-(5,7-ДИМЕТИЛ-2-ОКСО-ТІАЗОЛО[4,5-B]ПІРИДИН-3-ІЛМЕТИЛ)-[1,3,4]ОКСОДІАЗОЛ-2-ІЛСУЛЬФАНІЛ-ПРОПІОНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ АМІДІВ

The aim of the work. Synthesis of 3-[5-(5,7-dimethyl-2-oxo-thiazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)-[1,3,4]oxodiazol-2-ylsulfanyl]-propionic acid and its amides, as well as prescreening of their antioxidant activity. Materials and methods. Methods of organic synthesis, NMR spectroscopy, elemental analysis, pharmacological screening. Results and Discussion. The previously obtained 3-[5-(5,7-dimethyl-2-oxo-thiazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)-[1,3,4]oxodiazol-2-ylsulfanyl]-propionitrile was hydrolyzed resulting in 3-[5-(5,7-dimethyl-2-oxo-thiazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)-[1,3,4]oxodiazol-2-ylsulfanyl]-propionic acid. For the transformation by carboxyl group, the corresponding acid chlorides was obtained, which was utilized in the the reaction of acylation of aromatic amines for obtaining a series of propionamides. For all synthesized compounds, a primary pharmacological screening of antioxidant activity was performed. Conclusions. As a result of structural modification of 3-[5-(5,7-dimethyl-2-oxo-thiazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)-[1,3,4]oxodiazol-2-ylsulfanyl]-propionitrile a serie of novel thiazolo [4,5-b] pyridines was obtained. The results of primary screening of the antioxidant activity of the synthesized compounds demonstrate the potential for the search for new antioxidant agents among thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ones.Мета роботи. Здійснити синтез 3-[5-(5,7-диметил-2-оксо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілметил)-[1,3,4]оксодіазол-2-ілсульфаніл-пропіонової кислоти та її амідів, а також провести первинний скринінг їх антиоксидантної активності. Матеріали і методи. Органічний синтез, 1Н ЯМР-спектроскопія, елементний аналіз, фармакологічний скринінг. Результати й обговорення. Отриманий нами раніше 3-[5-(5,7-диметил-2-оксо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілметил)-[1,3,4]оксодіазол-2-ілсульфаніл-пропіонітрил піддали гідролізу, що привело до отримання 3-[5-(5,7-диметил-2-оксо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілметил)-[1,3,4]оксодіазол-2-ілсульфаніл-пропіонової кислоти. Для трансформації за карбоксильною групою зазначеної сполуки одержано відповідний хлорангідрид, який введено у реакції ацилювання ароматичних амінів, що дозволило отримати ряд відповідних пропіонамідів. Для усіх синтезованих сполук проведений первинний скринінг антиоксидантної активності. Висновки. У результаті структурної модифікації 3-[5-(5,7-диметил-2-оксо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілметил)-[1,3,4]оксодіазол-2-ілсульфаніл-пропіонітрилу, одержано серію нових тіазоло[4,5-b]піридинів. Отримані результати первинного скринінгу антиоксидантної активності синтезованих сполук демонструють потенціал для пошуку антиоксидантних агентів серед тіазоло[4,5-b]піридин-2-онів

Development of effective anti-inflammatory drug candidates among novel thiazolopyridines

In an effort to develop novel anti-inflammatory agents, a series of thiazolo[4,5-b]pyridines were synthesized and modified at the N3 position. The structures of the obtained compounds were confirmed by 1H NMR spectroscopy and elemental analysis. The synthesized substances were preselected via molecular docking­ to be tested for their anti-inflammatory activity in vitro. Evaluation of compounds using the carrageenan-induced rat paw edema method showed strong anti-inflammatory action of some compounds (1, 2, 8) which exceeded that of ibuprofen

QSAR АНАЛІЗ АНТИОКСИДАНТНОЇ АКТИВНОСТІ НОВИХ КОНДЕНСОВАНИХ ПОХІДНИХ НА ОСНОВІ 4-АЗОЛІДОНІВ

Мета роботи. Провести QSAR аналіз антиоксидантної активності для ряду N3 заміщених похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону для встановлення об’єктивних характеристик кореляції “структура – антиоксидантна активність” та створення теоретичної платформи для спрямованого синтезу потенційних “лікоподібних” молекул серед похідних даного класу сполук. Оцінити статистичну якість та прогнозуючу здатність одержаних моделей. Матеріали і методи: обчислення молекулярних дескрипторів, алгоритм систематичного пошуку оптимального набору дескрипторів, метод множинної лінійної регресії, QSAR аналіз. Результати й обговорення. Проведено QSAR аналіз антиоксидантної активності 29 нових похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону. За результатами проведеного QSAR аналізу було визначено, що антиоксидантна активність досліджуваних сполук залежить головним чином від величин дескрипторів, які визначають двохвимірну (2D) та просторову (3D) структуру їх молекул. Було одержано ряд двох- і трьохпараметричних QSAR моделей. Інтерпретація цих моделей свідчить, що радикалпоглинаюча активність речовин залежить від наявності в їх молекулах певних функціональних груп та структурних фрагментів, зокрема присутність у молекулах речовин структурних фрагментів із сумою топологічних відстаней, рівною 2, термінальні атоми яких мають високі значення електронегативності, є небажаним. Вищому значенню антиоксидантної активності відповідає мінімальний перерозподіл зарядів між кожною парою атомів у молекулі, розташованими на топологічній відстані 6. Активність сполук також зростає, коли важкі атоми знаходяться у молекулярному просторі ближче до центру молекули, причому перевага надається парам важких атомів, топологічна відстань між якими дорівнює 6. Зростання активності речовин відбувається, якщо розсіювання потоку електронів групою атомів буде відбуватися переважно за рахунок атомів з високою електронегативністю. Також було доведено наявність лінійної залежності між активністю сполук та 3D молекулярним розподілом атомних мас, електронегативностей та здатностей до поляризації у сферичних об’ємах з радіусами 7,0-7,5 Å та 14,0-15,0 Å. Висновки. Висока статистична якість та прогнозуюча здатність одержаних двох- і трьохпараметричних QSAR моделей свідчать про можливість їх подальшого використання для віртуального скринінгу бібліотек похідних тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону як потенційних антиоксидантних засобів.   Публікація містить результати досліджень, проведених при грантовій підтримці Держаного фонду фундаментальних досліджень за конкурсним проектом № 31411

Photodissociation Dynamics of Molecular Fluorine in an Argon Matrix Induced by Ultrashort Laser Pulses

The electronic excitation induced by ultrashort laser pulses and the subsequent photodissociation dynamics of molecular fluorine in an argon matrix are studied. The interactions of photofragments and host atoms are modeled using a Diatomics-In-Molecule Hamiltonian. Two types of methods are compared: Quantum-classical simulations where the nuclei are treated classically, with surface-hopping algorithms to describe either radiative or non-radiative transitions between different electronic states. Fully quantum-mechanical simulations, but for a model system of reduced dimensionality, in which the two most essential degrees of freedom are considered. Some of the main results are: The sequential energy transfer events from the photoexcited F2 into the lattice modes are such that the ``reduced dimensionality'' model is valid for the first 200 fs. This, in turn, allows us to use the quantum results to investigate the details of the excitation process with short laser pulses. Thus, it also serves as a reference for the quantum-classical ``surface hopping'' model of the excitation process. Moreover, it supports the validity of a laser pulse control strategy developed on the basis of the ``reduced dimensionality'' model. Both in the quantum and quantum-classical simulations, the separation of the F atoms following photodissociation does not exceed 20 bohr. The cage exit mechanisms appear qualitatively similar in the two sets of simulations but quantum effects are quantitatively important. Nonlinear effects are important in determining the photoexcitation yield. In summary, this paper demonstrates that quantum-classical simulations combined with reduced dimensionality quantum calculations can be a powerful approach to the analysis and control of the dynamics of complex systems

Моделювання 3D фармакофорів у молекулах похідних 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону

Flexible molecular docking studies for 5,7-dimethyl-6-phenylazo-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ones have been performed with the purpose to reveal their potency as enzymes involved in the arachidonic acid (AA) cascade inhibitors: both cyclooxygenase isoforms (COX-1 and COX-2), and microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1). The protein-ligand interaction fingerprint (PLIF) tool implemented in MOE software has been used for summarizing the interactions between ligands and the abovementioned enzymes. Receptor interaction fingerprints have been generated from the docked poses of the virtual screening hits with COX-1,2 and mPGES-1 active sites coordinates. 3D pharmacophore models containing two and three points queries as the combination of their structures steric and electronic parameters have been generated and it provides the affinity and inhibitory activity of the novel compounds towards multiply receptors. The analysis of the pharmacophore models obtained indicates the functionality of fused bicyclic thiazolopyridine scaffold which provides the steric placement of at least one of these heterocycles atoms in the respective pharmacophore centres. The fused thiazolo[4,5-b]pyridine-2-one system may be considered as a promosing scaffold for creating diverse combinatorial libraries of potential biologically active substances. The final conclusion has been confirmed by the results of the virtual screening procedures and pharmacophore centres modeling in molecules of novel thiazolo [4,5-b]pyridine-2-one.Проведены докинговые исследования, целью которых было установить возможность ингибирования производными 5,7-диметил-6-фенилазо-3Н-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-она активности ферментов, которые являются катализаторами разных стадий циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: обеих изоформ циклооксигеназы (COX-1, COX-2) и микросомной простанландин Е синтазы-1 (mPGES-1). Осуществлено моделирование 3D фармакофоров в молекулах исследуемых соединений с использованием методологии «отпечатков пальцев» взаимодействий между рецептором и лигандом (Protein-Ligand Interaction Fingerprints – PLIF). Выявленные типы и локализация взаимодействий в комплексах синтезованных соединений с указанными рецепторами позволили построить трех- и двухцентровые 3D модели фармакофоров в молекулах этих веществ, которые объединяют стерические и электронные свойства их структур, необходимые для реализации оптимального связывания с биологическими мишенями. Анализ полученных фармакофорных моделей указывает на функциональность конденсированного бициклического скафолда, которая обеспечивается стерическим расположением атомов по меньшей мере одного из указанных гетероциклов в соответствующих фармакофорных центрах. Конденсированную тиазолопиридиновую гетероциклическую систему можно рассматривать как перспективный скафолд для создания комбинаторных библиотек потенциальных биологически активных веществ, подтверждением чему являются результаты проведенных процедур виртуального скрининга и моделирования фармакофорных центров в молекулах производных тиазоло[4,5 b]пиридин-2-ону.Проведені докінгові дослідження з метою встановлення можливості інгібування похідними 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону активності ферментів, задіяних у різних стадіях циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти: двох ізоформ циклооксигенази (COX-1 і COX-2) та мікросомної простанландин Е синтази-1 (mPGES-1). Було проведено моделювання 3D фармакофорів у молекулах досліджуваних сполук із використанням методології «відбитків пальців» взаємодій між рецептором та лігандом (Protein-Ligand Interaction Fingerprints – PLIF). Встановлені типи і локалізація взаємодій у комплексах синтезованих сполук із зазначеними рецепторами дозволили побудувати три- та двоцентрові 3D моделі фармакофорів у молекулах цих речовин, які поєднують стеричні та електронні властивості їх структур, необхідні для забезпечення оптимального зв’язування з біологічними мішенями. Аналіз одержаних фармакофорних моделей вказує на функціональність конденсованого біциклічного тіазолопіридинового скафолда, яка забезпечується стеричним розміщенням атомів хоча б одного з цих гетероциклів у відповідних фармакофорних центрах. Конденсовану тіазолопіридинову гетероциклічну систему можна розглядати як перспективний скафолд для створення комбінаторних бібліотек потенційних біологічно активних речовин, що підтверджується результатами проведених процедур віртуального скринінгу та моделювання фармакофорних центрів у молекулах похідних тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону

On the Development of a New Nonequilibrium Chemistry Model for Mars Entry

This paper represents a summary of results to date of an on-going effort at NASA Ames Research Center to develop a physics-based non-equilibrium model for hypersonic entry into the Martian atmosphere. Our approach is to first compute potential energy surfaces based on accurate solutions of the electronic Schroedinger equation and then use quasiclassical trajectory calculations to obtain reaction cross sections and rate coefficients based on these potentials. We have presented new rate coefficients for N2 dissociation and CO dissociation and exchange reactions. These results illustrate shortcomings with some of the rate coefficients in Parks original T-Tv model for Mars entries and with some of the 30-45 year old shock tube data. We observe that the shock tube experiments of CO + O dissociation did not adequately account for the exchange reaction that leads to formation of C + O2. This reaction is actually the primary channel for CO removal in the shock layer at temperatures below 10,000 K, because the reaction enthalpy for exchange is considerably lower than the comparable value for dissociation

СИНТЕЗ І ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ АКТИВНОСТІ ДЕЯКИХ ТІАЗОЛО[4,3-b]ХІНАЗОЛІНІВ

The aim of work. To carry out the synthesis of some thiazolo[4,3-b]quinazolines, and to study the anti-inflammatory activity of the newly synthesized compounds. Materials and methods. Methods of organic synthesis, NMR spectroscopy, elemental analysis, pharmacological screening. Results and Discussion. In order to obtain new biologically active substances, we have proposed a method for the formation of a hard-to-reach thiazolo[4,3-b]quinazoline system based on the intramolecular cyclization of 2-(2-oxo-thiazolidin-4-ylideneamino) -benzoic acid. Based on the reactions of Knoevenagel condensation and azo coupling, the functionalization of the C3 position of the base 3H-thiazolo[4,3-b]quinazoline-1,9-dione was carried out with the formation of the corresponding 3-arylidene and 3-arylhydrazo derivatives. The structure of the obtained compounds and the interpretation of the performed chemical studies were confirmed by the data of elemental analysis and 1H NMR spectroscopy. Pharmacological screening for anti-inflammatory activity was performed. The results obtained made it possible to isolate 2 compounds with a pronounced anti-inflammatory effect, which in terms of activity are close to or exceed the reference drug Ibuprofen, which suggests that this condensed system is a promising molecular framework for the design of potential anti-inflammatory agents. Conclusions. It was found that when using dehydrating agents, 2- (2-oxothiazolidin-4-ylideneamino) -benzoic acid undergoes cyclization to form the 3H-thiazolo[4,3-b]quinazoline-1,9-dione. The resulting scaffold reacted in Knoevenagel condensation and azo coupling reactions to obtain the corresponding C3 substituted thiazolo[4,3-b]quinazolines. In the process of studying anti-inflammatory activity, 2 highly active compounds were isolated.Мета роботи. Здійснити синтез деяких тіазоло[4,3-b]хіназолінів та провести дослідження протизапальної активності новосинтезованих сполук. Матеріали і методи. Органічний синтез, 1Н ЯМР-спектроскопія, елементний аналіз, фармакологічний скринінг. Результати й обговорення. З метою отримання нових біологічно активних речовин, нами запропоновано спосіб формування важкодоступної тіазоло[4,3-b]хіназолінової системи, який базується на внутрішньомолекулярній циклізації 2-(2-оксо-тіазолідин-4-іліденеаміно)-бензоатної кислоти. На основі реакцій Кньовенагеля та азосполучення проведено функціоналізацію положення С3 базового 3Н-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону з утворенням відповідних 3-ариліден та 3-арилгідразопохідних. Будова отриманих сполук та інтерпретація проведених хімічних досліджень підтверджена даними елементного аналізу та ЯМР 1Н-спектроскопією. Проведено фармакологічний скринінг протизапальної активності сполук. Отримані результати дозволили виділити 2 сполуки з вираженим протизапальним ефектом, які за показниками активності наближаються до або перевищують препарат порівняння Ібупрофен, що дає підстави вважати зазначену конденсовану систему перспективним молекулярним каркасом для дизайну потенційних протизапальних агентів Висновки. Встановлено, шо при використанні м'яких дегідратуючих засобів 2-(2-оксотіазолідин-4-іліденеаміно)-бензоатної кислоти зазнає циклізації з утворенням базового 3Н-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону. Отриманий скафолд апробовано у реакціях Кньовенагеля та азосполучення з отриманням відповідних С3 заміщених тіазоло[4,3-b]хіназолінів. У процесі вивчення протизапальної активності виділено 2 високоактивні сполуки

Interpolated wave functions for nonadiabatic simulations with the fixed-node quantum Monte Carlo method

Simulating nonadiabatic effects with many-body wave function approaches is an open field with many challenges. Recent interest has been driven by new algorithmic developments and improved theoretical understanding of properties unique to electron-ion wave functions. Fixed-node diffusion Monte Caro is one technique that has shown promising results for simulating electron-ion systems. In particular, we focus on the CH molecule for which previous results suggested a relatively significant contribution to the energy from nonadiabatic effects. We propose a new wave function ansatz for diatomic systems which involves interpolating the determinant coefficients calculated from configuration interaction methods. We find this to be an improvement beyond previous wave function forms that have been considered. The calculated nonadiabatic contribution to the energy in the CH molecule is reduced compared to our previous results, but still remains the largest among the molecules under consideration.Comment: 7 pages, 3 figure

Литолиз in vitro нефролитов ксидифоном и его смесями с калганом

A tormentil (Tormentilla erecta L.) composition for litholysis of urinary calculi of various types has been developed. The suggested composition allows to prevent precipitation of Ksidifon and to keep its high complexing ability.Изучено влияние растворов смесей калгана с ксидифоном на литолиз (растворение) мочевых камней различного состава. Предложены составы, позволяющие предотвратить осаждение ксидифона и сохранить его высокую комплексообразующую способность