255 research outputs found
Sympatric mouse lemurs in north-west Madagascar: A new rufous mouse lemur species (Microcebus ravelobensis)
Charakterisierung der humoralen Immunantwort bei der Multiplen Sklerose
Die MS ist eine chronisch-entzĂŒndliche und
demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS),
deren Pathomechanismus bislang unbekannt ist. Man findet
typischerweise eine Infiltration des ZNS durch Immunzellen,
wobei ein heterogenes Bild bezĂŒglich der QualitĂ€t der
Immunreaktion und der histopathologischen VerÀnderungen im ZNS
von MS-Patienten zu beobachten ist. Obwohl körpereigene
Immunzellen wahrscheinlich die Mediatoren der Erkrankung sind,
ist bislang nicht geklÀrt, welche Immunzellen pathogenetisch
relevant sind. Da der Liquor cerebrospinalis
höchstwahrscheinlich die inflammatorischen VorgÀnge im ZNS
widerspiegelt, wurde in dieser Arbeit der Liquor auf
charakteristische VerÀnderungen bei der MS analysiert. Dazu
wurden Liquor- und Blutzellen von MS-Patienten im Vergleich zu
Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen
phÀnotypisiert. Die Analysen zeigten keine wesentlichen
Unterschiede im Blut, hingegen war der Liquor von MS-Patienten
durch eine Aktivierung der humoralen, B-Zell vermittelten
Immunantwort in Form eines erhöhten Anteils an B-Zellen,
Plasmazellen und einer Erhöhung der intrathekalen
Immunglobulin-G (IgG)-Synthese gekennzeichnet. Je nach
AusprÀgung der humoralen Immunantwort konnten drei
unterschiedliche -im Krankheitsverlauf stabile-
Liquorpathologien ausgearbeitet werden: 1. Eine B-Zell
dominante Pathologie mit einem hohen Anteil an B-Zellen, wenig
Monozyten und einer erhöhten IgG-Synthese, 2. eine
Monozyten-dominante Pathologie mit wenig B-Zellen, zahlreichen
Monozyten und wenig IgG-Synthese und 3. eine intermediÀre
Pathologie mit B-Zellen und Monozyten in etwa gleichem
VerhÀltnis und einer moderaten IgG-Synthese. Die Korrelation
der unterschiedlichen Liquorpathologien mit klinischen
Parametern ergab, dass MS-Patienten mit einer B-Zell dominanten
Liquorpathologie eine raschere Krankheitsprogression hatten als
Patienten mit umgekehrtem PhÀnotyp. Die Ergebnisse der Arbeit
weisen auf eine HeterogenitÀt in der Liquorpathologie hin und
unterstĂŒtzten die Hypothese, dass die MS eine heterogene
Erkrankung mit unterschiedlichen zugrunde liegenden
Pathomechanismen ist. Die unterschiedlichen Liquorpathologien
geben erstmals die Möglichkeit, die MS-Patienten anhand der
Liquortypisierung in Subgruppen zu stratifizieren und
möglicherweise eine Aussage ĂŒber die zu erwartende
Krankheitsprogression zu treffen. Der nach wie vor wichtigste
Befund fĂŒr die Diagnose einer MS ist das Auftreten von
sogenannten oligoklonalen IgG-Banden (OKBs). OKBs werden im
Liquor von mehr als 95% der MS-Patienten beobachtet, wÀhrend
sie nur sehr selten (<1%) bei gesunden Kontrollen zu finden
sind. AuĂerdem sind diese OKBs auch bei anderen chronischen
Erkrankungen des ZNS, die durch einen definierten Erreger
verursacht sind, zu beobachten. Bei diesen Erkrankungen ist ein
Teil der OKBs gegen das krankheitsverursachende Antigen
gerichtet. Trotz intensiver Forschung konnten die Zielantigene
der Immunantwort bei MS bisher nicht definiert werden. Ziel
dieser Arbeit war es mit einem neuen Ansatz die Zielstrukturen
der OKBs bei der MS zu identifizieren. Mit Hilfe eines
Protein-Arrays, basierend auf einer cDNA-Bibliothek des
menschlichen Gehirns, wurden die ImmunreaktivitÀten von
Liquor-Antikörpern ausgewÀhlter MS-Patienten gegen etwa 37000
verschiedene Proteine bestimmt und mit den ReaktivitÀten von
Kontroll-Liquores verglichen. Mit Hilfe von anschlieĂenden
ELISA-Experimenten mit groĂen MS- und Kontroll-Kollektiven
wurden 10 Proteine identifiziert, die bei MS-Patienten höhere
ReaktivitÀten zeigten als bei Kontrollen. Interessanterweise
wurden in den ImmunreaktivitÀten gegen diese Kandidatenantigene
Ăberlappungen beobachtet, die letztendlich zu zwei
Proteingruppen fĂŒhrten. Mit beiden wurde eine ausgedehnte
Epitop-Suche durchgefĂŒhrt. Die Analysen fĂŒhrten schlieĂlich zu
zwei Proteinen des Epstein-Barr-Virus (EBV). Es handelte sich
dabei um das EBNA-1 und BRRF-2 Protein. Die weiterfĂŒhrenden
Experimente zeigten, dass die ImmunreaktivitÀten gegen diese
EBV-Proteine im Serum und Liquor von MS-Patienten höher waren
als bei Patienten mit nicht-entzĂŒndlichen bzw. mit anderen
entzĂŒndlichen Erkrankungen des ZNS. Des Weiteren konnte die
intrathekale Synthese der EBV-spezifischen Antikörper gezeigt
werden. Von besonderer Bedeutung war der Befund, dass die OKBs
im Liquor von MS-Patienten spezifisch gegen diese EBV-Proteine
gerichtet waren und Teil des gesamten OKB-Musters darstellten.
Diese Ergebnisse unterstĂŒtzen nachdrĂŒcklich die Rolle von EBV
in der Pathogenese der MS
Charakterisierung der humoralen Immunantwort bei der Multiplen Sklerose
Die MS ist eine chronisch-entzĂŒndliche und
demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS),
deren Pathomechanismus bislang unbekannt ist. Man findet
typischerweise eine Infiltration des ZNS durch Immunzellen,
wobei ein heterogenes Bild bezĂŒglich der QualitĂ€t der
Immunreaktion und der histopathologischen VerÀnderungen im ZNS
von MS-Patienten zu beobachten ist. Obwohl körpereigene
Immunzellen wahrscheinlich die Mediatoren der Erkrankung sind,
ist bislang nicht geklÀrt, welche Immunzellen pathogenetisch
relevant sind. Da der Liquor cerebrospinalis
höchstwahrscheinlich die inflammatorischen VorgÀnge im ZNS
widerspiegelt, wurde in dieser Arbeit der Liquor auf
charakteristische VerÀnderungen bei der MS analysiert. Dazu
wurden Liquor- und Blutzellen von MS-Patienten im Vergleich zu
Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen
phÀnotypisiert. Die Analysen zeigten keine wesentlichen
Unterschiede im Blut, hingegen war der Liquor von MS-Patienten
durch eine Aktivierung der humoralen, B-Zell vermittelten
Immunantwort in Form eines erhöhten Anteils an B-Zellen,
Plasmazellen und einer Erhöhung der intrathekalen
Immunglobulin-G (IgG)-Synthese gekennzeichnet. Je nach
AusprÀgung der humoralen Immunantwort konnten drei
unterschiedliche -im Krankheitsverlauf stabile-
Liquorpathologien ausgearbeitet werden: 1. Eine B-Zell
dominante Pathologie mit einem hohen Anteil an B-Zellen, wenig
Monozyten und einer erhöhten IgG-Synthese, 2. eine
Monozyten-dominante Pathologie mit wenig B-Zellen, zahlreichen
Monozyten und wenig IgG-Synthese und 3. eine intermediÀre
Pathologie mit B-Zellen und Monozyten in etwa gleichem
VerhÀltnis und einer moderaten IgG-Synthese. Die Korrelation
der unterschiedlichen Liquorpathologien mit klinischen
Parametern ergab, dass MS-Patienten mit einer B-Zell dominanten
Liquorpathologie eine raschere Krankheitsprogression hatten als
Patienten mit umgekehrtem PhÀnotyp. Die Ergebnisse der Arbeit
weisen auf eine HeterogenitÀt in der Liquorpathologie hin und
unterstĂŒtzten die Hypothese, dass die MS eine heterogene
Erkrankung mit unterschiedlichen zugrunde liegenden
Pathomechanismen ist. Die unterschiedlichen Liquorpathologien
geben erstmals die Möglichkeit, die MS-Patienten anhand der
Liquortypisierung in Subgruppen zu stratifizieren und
möglicherweise eine Aussage ĂŒber die zu erwartende
Krankheitsprogression zu treffen. Der nach wie vor wichtigste
Befund fĂŒr die Diagnose einer MS ist das Auftreten von
sogenannten oligoklonalen IgG-Banden (OKBs). OKBs werden im
Liquor von mehr als 95% der MS-Patienten beobachtet, wÀhrend
sie nur sehr selten (<1%) bei gesunden Kontrollen zu finden
sind. AuĂerdem sind diese OKBs auch bei anderen chronischen
Erkrankungen des ZNS, die durch einen definierten Erreger
verursacht sind, zu beobachten. Bei diesen Erkrankungen ist ein
Teil der OKBs gegen das krankheitsverursachende Antigen
gerichtet. Trotz intensiver Forschung konnten die Zielantigene
der Immunantwort bei MS bisher nicht definiert werden. Ziel
dieser Arbeit war es mit einem neuen Ansatz die Zielstrukturen
der OKBs bei der MS zu identifizieren. Mit Hilfe eines
Protein-Arrays, basierend auf einer cDNA-Bibliothek des
menschlichen Gehirns, wurden die ImmunreaktivitÀten von
Liquor-Antikörpern ausgewÀhlter MS-Patienten gegen etwa 37000
verschiedene Proteine bestimmt und mit den ReaktivitÀten von
Kontroll-Liquores verglichen. Mit Hilfe von anschlieĂenden
ELISA-Experimenten mit groĂen MS- und Kontroll-Kollektiven
wurden 10 Proteine identifiziert, die bei MS-Patienten höhere
ReaktivitÀten zeigten als bei Kontrollen. Interessanterweise
wurden in den ImmunreaktivitÀten gegen diese Kandidatenantigene
Ăberlappungen beobachtet, die letztendlich zu zwei
Proteingruppen fĂŒhrten. Mit beiden wurde eine ausgedehnte
Epitop-Suche durchgefĂŒhrt. Die Analysen fĂŒhrten schlieĂlich zu
zwei Proteinen des Epstein-Barr-Virus (EBV). Es handelte sich
dabei um das EBNA-1 und BRRF-2 Protein. Die weiterfĂŒhrenden
Experimente zeigten, dass die ImmunreaktivitÀten gegen diese
EBV-Proteine im Serum und Liquor von MS-Patienten höher waren
als bei Patienten mit nicht-entzĂŒndlichen bzw. mit anderen
entzĂŒndlichen Erkrankungen des ZNS. Des Weiteren konnte die
intrathekale Synthese der EBV-spezifischen Antikörper gezeigt
werden. Von besonderer Bedeutung war der Befund, dass die OKBs
im Liquor von MS-Patienten spezifisch gegen diese EBV-Proteine
gerichtet waren und Teil des gesamten OKB-Musters darstellten.
Diese Ergebnisse unterstĂŒtzen nachdrĂŒcklich die Rolle von EBV
in der Pathogenese der MS
The role of antibodies in multiple sclerosis
AbstractB cells, plasma cells, and antibodies are commonly found in active central nervous system (CNS) lesions in patients with multiple sclerosis (MS). B cells isolated from CNS lesions as well as from the cerebrospinal fluid (CSF) show signs of clonal expansion and hypermutation, suggesting their local activation. Plasma blasts and plasma cells maturating from these B cells were recently identified to contribute to the development of oligoclonal antibodies produced within the CSF, which remain a diagnostic hallmark finding in MS. Within the CNS, antibody deposition is associated with complement activation and demyelination, indicating antigen recognition-associated effector function. While some studies indeed implied a disease-intrinsic and possibly pathogenic role of antibodies directed against components of the myelin sheath, no unequivocal results on a decisive target antigen within the CNS persisted to date. The notion of a pathogenic role for antibodies in MS is nevertheless empirically supported by the clinical benefit of plasma exchange in patients with histologic signs of antibody deposition within the CNS. Further, such evidence derives from the animal model of MS, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In transgenic mice endogenously producing myelin-specific antibodies, EAE severity was substantially increased accompanied by enhanced CNS demyelination. Further, genetic engineering in mice adding T cells that recognize the same myelin antigen resulted in spontaneous EAE development, indicating that the coexistence of myelin-specific B cells, T cells, and antibodies was sufficient to trigger CNS autoimmune disease. In conclusion, various pathological, clinical, immunological, and experimental findings collectively indicate a pathogenic role of antibodies in MS, whereas several conceptual challenges, above all uncovering potential target antigens of the antibody response within the CNS, remain to be overcome
Cerebrospinal Fluid B Cells Correlate with Early Brain Inflammation in Multiple Sclerosis
Background: There is accumulating evidence from immunological, pathological and therapeutic studies that B cells are key components in the pathophysiology of multiple sclerosis (MS). Methodology/Principal Findings: In this prospective study we have for the first time investigated the differences in the inflammatory response between relapsing and progressive MS by comparing cerebrospinal fluid (CSF) cell profiles from patients at the onset of the disease (clinically isolated syndrome, CIS), relapsing-remitting (RR) and chronic progressive (CP) MS by flow cytometry. As controls we have used patients with other neurological diseases. We have found a statistically significant accumulation of CSF mature B cells (CD19+CD1382) and plasma blasts (CD19+CD138+) in CIS and RRMS. Both B cell populations were, however, not significantly increased in CPMS. Further, this accumulation of B cells correlated with acute brain inflammation measured by magnetic resonance imaging and with inflammatory CSF parameters such as the number of CSF leukocytes, intrathecal immunoglobulin M and G synthesis and intrathecal production of matri
Immunology of multiple sclerosis
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS) leading to demyelination, axonal damage, and progressive neurologic disability. The development of MS is influenced by environmental factors, particularly the Epstein-Barr virus (EBV), and genetic factors, which include specific HLA types, particularly DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602, and a predisposition to autoimmunity in general. MS patients have increased circulating T-cell and antibody reactivity to myelin proteins and gangliosides. It is proposed that the role of EBV is to infect autoreactive B cells that then seed the CNS and promote the survival of autoreactive T cells there. It is also proposed that the clinical attacks of relapsing-remitting MS are orchestrated by myelin-reactive T cells entering the white matter of the CNS from the blood, and that the progressive disability in primary and secondary progressive MS is caused by the action of autoantibodies produced in the CNS by Âmeningeal lymphoid follicles with germinal centers
Measles IgG Antibody Index Correlates with T2 Lesion Load on MRI in Patients with Early Multiple Sclerosis
Background: B cells and humoral immune responses play an important role in the pathogenesis and diagnosis of multiple sclerosis (MS). A characteristic finding in patients with MS is a polyspecific intrathecal B cell response against neurotropic viruses, specifically against measles virus, rubella virus, and varicella zoster virus, also known as an MRZ reaction (MRZR). Here, we correlated from the routine clinical diagnostics individual IgG antibody indices (AIs) of MRZR with magnetic resonance imaging (MRI) findings in patients with first MS diagnosis. Methods/Results: MRZR was determined in 68 patients with a clinically isolated syndrome (CIS) or early relapsing-remitting MS (RRMS). Absolute AI values for measles virus, rubella virus, and varicella zoster virus were correlated with T2 lesion load and gadolinium enhancing lesions on cerebral MRI (cMRI) and cMRI combined with spinal MRI (sMRI). Measles virus AI correlated significantly with T2 lesion load on cMRI (p = 0.0312, Mann-Whitney U test) and the sum of lesions on cMRI and sMRI (p = 0.0413). Varicella zoster virus AI also showed a correlation with T2 lesion load on cMRI but did not reach statistical significance (p = 0.2893). Conclusion: The results confirm MRZR as part of the polyspecific immune reaction in MS with possible prognostic impact on MRI and clinical parameters. Furthermore, the data indicate that intrathecal measles virus IgG production correlates wit
Intrathecal antibody production against Epstein-Barr and other neurotropic viruses in pediatric and adult onset multiple sclerosis
Epstein-Barr virus (EBV) has been implicated in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). Recent reports proposed an increased EBV-targeted humoral immune response in MS, which appears to be more pronounced in pediatric patients. However, little is known about the CNS-derived antibody production against EBV in patients with MS. The objective of this study was to assess the frequency and intensity of intrathecal antibody production against EBV as compared to other neurotropic viruses in pediatric and adult onset MS. In cohorts of 43 childhood, 50 adult onset MS patients, 20 children and 12 adults with other CNS disorders, paired CSF and serum samples were studied. Frequency and intensity of intrathecal antibody production against EBV as compared to measles, rubella, varicella zoster (VZV) and herpes simplex virus (HSV) were analyzed by determination of virus-specific CSF-to-serum Antibody Indices (AI). Intrathecally synthesized EBV antibodies were detectable in 26% pediatric and 10% adult onset MS patients, compared to frequencies ranging in both groups from 10 to 60% for the other viruses. Median AIs for EBV were lower than those for all other viruses, with more than twofold higher median AI for measles, rubella and VZV. The EBV-targeted humoral immune response in the CNS is only part of the intrathecal polyspecific antibody production in MS, directed against various neurotropic viruses. Our results do not rule out the possibility that EBV is involved in the pathogenesis of MS by triggering diverse cellular immune mechanisms, but they argue against a direct pathogenic role of EBV-targeted humoral immune response within the CNS
Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis.
Multiple sclerosis is a common disease of the central nervous system in which the interplay between inflammatory and neurodegenerative processes typically results in intermittent neurological disturbance followed by progressive accumulation of disability. Epidemiological studies have shown that genetic factors are primarily responsible for the substantially increased frequency of the disease seen in the relatives of affected individuals, and systematic attempts to identify linkage in multiplex families have confirmed that variation within the major histocompatibility complex (MHC) exerts the greatest individual effect on risk. Modestly powered genome-wide association studies (GWAS) have enabled more than 20 additional risk loci to be identified and have shown that multiple variants exerting modest individual effects have a key role in disease susceptibility. Most of the genetic architecture underlying susceptibility to the disease remains to be defined and is anticipated to require the analysis of sample sizes that are beyond the numbers currently available to individual research groups. In a collaborative GWAS involving 9,772 cases of European descent collected by 23 research groups working in 15 different countries, we have replicated almost all of the previously suggested associations and identified at least a further 29 novel susceptibility loci. Within the MHC we have refined the identity of the HLA-DRB1 risk alleles and confirmed that variation in the HLA-A gene underlies the independent protective effect attributable to the class I region. Immunologically relevant genes are significantly overrepresented among those mapping close to the identified loci and particularly implicate T-helper-cell differentiation in the pathogenesis of multiple sclerosis
- âŠ