Impacto dos fungos na saúde pública

Grande parte da população já sofreu de infeções fúngicas superficiais facilmente tratáveis. Contudo, milhões de indivíduos são vítimas de infeções fúngicas invasivas potencialmente fatais, de difícil diagnóstico e tratamento. A incidência de infeções fúngicas invasivas em pacientes imunodeprimidos e/ou hospitalizados tem vindo a aumentar nos últimos anos, originando elevadas taxas de morbilidade e mortalidade. A Candida spp, Cryptococcus neoformans e Aspergillus spp. são os fungos mais frequentemente isolados neste tipo de infeções. Por outro lado, as micoses superficiais afetam cerca de 25% da população sendo as infeções fúngicas mais comuns em todo o mundo. Trichophyton rubrum representa o agente etiológico da maioria dos casos de tinea unguium, tinea cruris, tinea corporis e tinea pedis. Não menos importantes, destacam-se o Microsporum canis e Trichophyton tonsurans responsáveis por tínea capitis principalmente em crianças

Síntese de ligandos do G-quadruplex e sua avaliação em células cancerígenas

O G-quadruplex é uma estrutura formada por sequências ricas em guaninas presentes em zonas do DNA com significância biológica tais como os telómeros, regiões de troca de imunoglobulinas e promotores de oncogenes. A indução e/ou a estabilização desta estrutura por moléculas de baixo peso molecular (<500 Da) tem um efeito a nível anti proliferativo através da inibição da expressão de proto-oncogenes ou da atividade da telomerase. Os ácidos biliares são derivados do colesterol sintetizados no fígado e excretados no trato digestivo. Estas moléculas interagem a nível da absorção das gorduras e demonstraram ter diferentes características e efeitos biológicos. Deste modo, vários derivados do ácido litocólico foram sintetizados para interagirem com estruturas do G-quadruplex e estudar o seu potencial efeito inibitório através da redução da proliferação de células cancerígenas. Os compostos foram preparados por redução in situ do ácido litocólico ao seu álcool primário que, através da reação de Mitsunobu, foi convertido num haleto de arila ativado sofrendo posteriormente substituição nucleofílica por diferentes poliaminas. A interação/estabilização dos compostos sintetizados com sequências formadoras de G-quadruplex c-MYC e Tell22 foi analisada por FRET-melting e CD-melting. Foram também realizados ensaios de viabilidade celular usando diferentes linhas celulares tumorais - LNCaP, MCF-7 and U-87, e células não tumorais da derme NHDF. Dos compostos sintetizados, os compostos SCDiol, SCDib e SCM5 diminuíram a viabilidade celular de modo dependente da concentração. Os estudos de CD e de FRET evidenciaram interação do composto SCM3 com o G-quadruplex telomérico Tell22 com topologia híbrida e com o G-quadruplex paralelo do c-MYC. Atualmente, os compostos demonstraram ser potenciais anticancerígenos, contudo, mais estudos são necessários para compreender o seu mecanismo de atuação, relação com G-quadruplex e o seu potencial interesse terapêutico para a indústria farmacêutica.G-quadruplex is a four stranded structure composed by a guanine-rich sequence and is present in DNA regions with high biological significance, such as telomeres, immunoglobulin switch regions and gene promoters. The induction or stabilization of G-quadruplexes by small molecules (<500 Da) seems to display anti-proliferative activity due to inhibition of proto-oncogene expression and telomerase activity. Bile acids are derivatives of cholesterol that are synthesized in the liver and excreted into the digestive tract, where they aid in the absorption of dietary fats. Previous studies suggesting that each bile acid or derivative showed distinct and characteristic biological effects. In this context, several bile acid derivatives have been synthesized to explore their potential to inhibit or reduce tumor cell proliferation. This compounds were prepared in situ from the reduction of lithocholic acid to the primary alcohol which were converted into aryl halide using the Mitsunobu reaction. This intermediate was then coupled with several polyamines by nucleophilic substitution. The interaction/stabilization of the synthesized compounds were screened to G-quadruplex former sequences c-MYC e Tell22 by FRET-melting and CD-melting. The cellular viability was also evaluated in presence of these compounds using different cancer cell lines such as LNCaP, MCF-7 and U-87, and also in a non-tumoral cell line, NHDF, in order to determine selective cytotoxic effects. Within the synthesized compounds SCDiol, SCDib e SCM5 decreased cell viability in a concentration-dependent manner. CD studies and FRET assay show interaction between SCM3 and hybrid telomeric Tell22 G-quadruplex and parallel quadruplex in c-MYC. However, further studies must be performed to relate the cell effects to the G-quadruplex mechanism. At this point additional studies are necessary to explore compounds mechanism and in vitro relation to G-quadruplex structures and well as potential therapeutic interest for the pharmaceutical industry