Role of M3 Muscarinic Acethylcholine Receptor Antibodies as a New Marker in Primary Sjögren Syndrome

Aims: This paper investigates the presence of M3 muscarinic acetylcholine receptor autoantibody present in the serum of patients with primary Sjögren syndrome (pSS). Main methods: We detected the levels of M3mAChR peptide IgG, PGE2, IL-1β in serum of SS patients using the enzyme-linked immune sorbent assay (ELISA). To measure the quantity of nitrite/nitrate, we used Griess reagent system. Key findings: Titres of M3mAChR antibody in sera from SS patients are significantly enhanced compared to healthy subjects (control). The enhancement of these autoantibodies is accompanied by the increase of the levels of PGE2, IL-1β and nitrite/nitrate in serum. Under in vitro conditions, the synthetic human M3 peptide impaires the increment of M3mAChR antibody but not that of nati-Ro/SSA antibody. In positive anti-Ro/SSA antibody patients, the increment of M3mAChR peptide IgG and the measured pro-inflammatory substances is related. Significance: On this basis, anti M3mAChR peptide IgG can be said to act as a modulator of the immune system and to play a role in the host-chronic increment of proinflammatory substances in SS patients with positive Ro/SSA antibody. This association between the antibody and the pathogenesis of SS disease may result in useful predicting SS.Fil: Reina, Silvia Lorena. Universidad Catolica de Las Misiones; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Pisoni, Cecilia. Centro de Educaciones Médicas e Investigación Clínica ; ArgentinaFil: González Arana, Roberto. Centro de Educaciones Médicas e Investigación Clínica ; ArgentinaFil: Ganzinelli, Sabrina Belen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; ArgentinaFil: Borda, Enri Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; Argentin

Anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor antibodies in systemic lupus erythematosus

Background: Evidences have shown that anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor IgG (anti-M3 mAChR IgG) are clinically useful autoantibody that exert a cholinergic pharmacologic effect binding and interacting with M3 mAChR at the level of exocrine gland (salivary and ocular). Aims: The aim of this study was to determine the associations between serum level of anti-M3 mAChR IgG in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and other autoantibodies, serum prostaglandin E2 (PGE2), and clinical manifestations. Methods: Serum autoantibodies against M3 mAChR synthetic peptide were measured by enzyme-linked immuno absorbent assay (ELISA) using, as an antigen, a 25-mer peptide K-R-T-V-P-D-N-Q-C-F-I-Q-F-L-S-N-P-A-V-T-F-G-T-A-I corresponding to the amino acid sequence of the second extracellular loop of the human M3 mAChR. Serum levels of antinuclear antibodies (ANA), anti-Smith (Sm) antibodies, anti-phospholipid (APL) antibodies, and PGE2 were determined by ELISA in patients with SLE. Results: We found significantly enhanced titers of anti-M3 mAChR IgG in sera from SLE patients compared with healthy individuals (control). In addition, serum levels of PGE2 were significantly higher in SLE patients than in control patients and were significantly higher in active than in non-active SLE. No correlation was found with other autoantibodies present in SLE. By contrast, a positive correlation was found between anti-M3 mAChR IgG and PGE2 serum levels in SLE. Conclusions: As anti-M3 mAChR antibodies present in the sera of SLE patients may be another factor in the pathogenesis of this disease, and the increment of PGE2 in the sera of SLE has a modulatory action on the inflammatory process, suggesting that the presence of these autoantibodies against M3 mAChR may contribute to sustained immune deregulation and the strong inflammatory component observed in SLE.Fil: Reina, Silvia Lorena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Pisoni, Cecilia. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”; ArgentinaFil: Eimon, Alicia. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”; ArgentinaFil: Carrizo, Carolina. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”; ArgentinaFil: Arana, Roberto. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”; ArgentinaFil: Borda, Enri Santiago. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Changes in Cyclooxygenase-2’s Expression, and PGE2 ’s and 6-keto-PGF1α’s Levels in the Presence of the Muscarinic Acethylcholine Receptor Antibody in Primary Sjögren Syndrome

AbstractAims: This paper investigates the action of M3 muscarinic acetylcholine receptor antibody present in serum from patients with Sjögren syndrome (SS). Methods: Enzyme-linked immunoabsorbent assay (ELISA) was performed in the presence or absence of different enzymatic and specific receptors?antagonist drugs. The levels and the generation of PGE2, 6-keto-PGF1α and cyclic AMP (cAMP) in rat submandibular gland acini?s preparations and in serum from pSS patients were measured in the presence of pSS IgG anti M3 peptide. COX-2 mRNA gene?s expression at Real Time PCR was done in acini?s preparations from rat submandibular gland in the presence of the autoantibodies alone or once previously incubated with different inhibitors.Results: In this study, we show that the activation of M3 mAChR of rat submandibular gland acini?s preparation triggers an increment both in the production of COX-2 mRNA gene?s expression and in the production of PGE2 and 6-keto-PGF1α. These phenomena are accompanied by an increment in the production of cAMP in the acini?s preparation and do not affect COX-1 mRNA?s levels. Both prostanoids are augmented in the sera of pSS patients as compared with healthy individuals.Conclusions: The present study suggests a complex interplay between different factors involved in adaptativa autoimmunity in pSS patients at the level of exocrine glands. The presence of pSS IgG anti M3 peptide, the enhancement of COX-2 mRNA gene?s expression and the increment in the generation of PGE2 and 6-keto-PGF1α abolished by M3 specific cholinergic antagonist, could provide evidence of a link between autoimmunity and the submandibular gland parasympathetic system in the course of Sjögren?s syndrome. This evidence is further supported by an increment in the production of AMP cyclic nucleotide (cAMP), and the subsequent induction of desensitization, internalization and/or intracellular degradation of the glandular M3 mAChR displayed by the cholinergic autoantibody. All of these statements cited above, are responsible for xerostomy, xerophthalmia and other parasympathetic symptoms observed in SS patients.Fil: Reina, Silvia Lorena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Pisoni, Cecilia. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Eimon, Alicia. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Carrizo, Carolina. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Ganzinelli, Sabrina Belen. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Arana, Roberto. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Borda, Enri Santiago. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología. Cátedra de Farmacología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Seguridad de las drogas biológicas y sintéticas dirigidas utilizadas en pacientes con enfermedades reumáticas inmunomediadas. Datos del registro BIOBADASAR 3.0

Introducción: conocer la seguridad de las drogas actualmente disponibles para el tratamiento de las enfermedades reumáticas es muy importante al momento de tomar decisiones terapéuticas objetivas e individualizadas en la consulta médica diaria. Asimismo, datos de la vida real amplían el conocimiento revelado por los ensayos clínicos. Objetivos: describir los eventos adversos (EA) reportados, estimar su frecuencia e identificar los factores relacionados con su desarrollo. Materiales y métodos: se utilizaron datos BIOBADASAR, un registro voluntario y prospectivo de seguimiento de EA de tratamientos biológicos y sintéticos dirigidos en pacientes con enfermedades reumáticas inmunomediadas. Los pacientes son seguidos hasta la muerte, pérdida de seguimiento o retiro del consentimiento informado. Para este análisis se extrajeron datos recopilados hasta el 31 de enero de 2023. Resultados: se incluyó un total de 6253 pacientes, los cuales aportaron 9533 ciclos de tratamiento, incluyendo 3647 (38,3%) ciclos sin drogas modificadoras de la enfermedad biológicas y sintéticas dirigidas (DME-b/sd) y 5886 (61,7%) con DME-b/sd. Dentro de estos últimos, los más utilizados fueron los inhibidores de TNF y abatacept. Se reportaron 5890 EA en un total de 2701 tratamientos (844 y 1857 sin y con DME-b/sd, respectivamente), con una incidencia de 53,9 eventos cada 1000 pacientes/año (IC 95% 51,9-55,9). La misma fue mayor en los ciclos con DME-b/sd (71,1 eventos cada 1000 pacientes/año, IC 95% 70,7-77,5 versus 33,7, IC 95% 31,5-36,1; p<0,001). Las infecciones, particularmente las de la vía aérea superior, fueron los EA más frecuentes en ambos grupos. El 10,9% fue serio y el 1,1% provocó la muerte del paciente. El 18,7% de los ciclos con DME-b/sd fue discontinuado a causa de un EA, significativamente mayor a lo reportado en el otro grupo (11,5%; p<0,001). En el análisis ajustado, las DME-b/sd se asociaron a mayor riesgo de presentar al menos un EA (HR 1,82, IC 95% 1,64-1,96). De igual manera, la mayor edad, el mayor tiempo de evolución, el antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico y el uso de corticoides se asociaron a mayor riesgo de EA. Conclusiones: la incidencia de EA fue significativamente superior durante los ciclos de tratamientos que incluían DME-b/sd

Latitude gradient influences the age of onset of rheumatoid arthritis : a worldwide survey

The age of onset of rheumatoid arthritis (RA) is an important outcome predictor. Northern countries report an age of RA onset of around 50 years, but apparently, variability exists across different geographical regions. The objective of the present study is to assess whether the age of onset of RA varies across latitudes worldwide. In a proof-of-concept cross-sectional worldwide survey, rheumatologists from preselected cities interviewed 20 consecutive RA patients regarding the date of RA onset (RAO, when the patient first noted a swollen joint). Other studied variables included location of each city, rheumatologist settings, latitudes (10A degrees increments, south to north), longitudes (three regions), intracountry consistency, and countries' Inequality-adjusted Human Development Index (IHDI). Data from 2481 patients (82% females) were obtained from 126 rheumatologists in 77 cities of 41 countries. Worldwide mean age of RAO was 44 +/- 14 years (95% CI 44-45). In 28% of patients, RA began before age 36 years and before age 46 years in 50% of patients. RAO was 8 years earlier around the Tropic of Cancer when compared with northern latitudes (p <0.001, 95% CI 3.5-13). Multivariate analysis showed that females, western cities, and latitudes around the Tropic of Cancer are associated with younger age of RAO (R (2) 0.045, p <0.001). A positive correlation was found between the age of RAO and IHDI (r = 0.7, p <0.01, R (2) 0.5). RA often begins at an early age and onset varies across latitudes worldwide. We postulate that countries' developmental status and their geographical and geomagnetic location influence the age of RAO.Peer reviewe

Lupus en Argentina. Pacientes no respondedores al tratamiento estándar y belimumab como posible opción. Datos del registro RELESSAR

Introducción: el lupus es una enfermedad compleja y varias veces de difícil abordaje. Alcanzar la remisión es uno de los objetivos, incorporando opciones terapéuticas. Objetivos: describir las características generales de los pacientes según el estado de la enfermedad y el uso de belimumab. Materiales y métodos: estudio de corte transversal, registro RELESSAR. Se definió el estado de la enfermedad como: remisión: SLEDAI=0 y sin corticoides; baja actividad de la enfermedad: SLEDAI >0 y ≤4 y sin corticoides; control no óptimo: SLEDAI >4 y cualquier dosis de corticoides. Resultados: se incluyeron 1.277 pacientes, 23,4% en remisión, 12,6% en baja actividad y 63,8% con control no óptimo. En este último grupo eran más jóvenes y con menor duración de la enfermedad; presentaban mayores índices de actividad y cronicidad, y mayor empleo de inmunosupresores. Solo el 22,3% de los pacientes con criterio potencial de uso de belimumab (lupus eritematoso sistémico activo a pesar del tratamiento estándar) lo recibía en ese momento. Las variables asociadas a hospitalizaciones fueron: terapia con corticoides, ciclofosfamida y mayor SLICC. Conclusiones: se refleja la complejidad del manejo de estos pacientes y se visualizan aspectos estructurales como la desigualdad. El uso del belimumab resultaría beneficioso en los pacientes seleccionados

Modulation of memory persistence and brain connectivity by non-invasive electrostimulation

Auricular transcutaneous vagus nerve stimulation (atVNS) is an evolving non-invasive neuromodulation technology, which is under investigation for therapeutic applications, including cognitive improvement. In this thesis, we studied the efficacy of an acute session of atVNS on modulating memory performance and brain activity. We explored atVNS potential in health and diseased conditions, using naïve mice and a mouse model for fragile X syndrome (FXS), a rare neurodevelopmental disorder featuring intellectual disability. Specifically, we observed a significant improvement in object-recognition memory persistence both in health and FXS conditions, supporting the pro-cognitive effects of this electromodulation approach. Furthermore, we investigated the central responses of atVNS at cellular and network levels, reporting a modification in the connectivity patterns due to electrostimulation in both genotypes, which may underlie the cognitive improvements recorded. Overall, we provided preclinical evidence of the effects of atVNS on memory persistence and brain functional connectivity, and extend our knowledge of the biological mechanisms underlying the therapeutic potential of non-invasive vagus nerve electrostimulation technique.La estimulación auricular transcutánea del nervio vago (atVNS) es una tecnología de neuromodulación no invasiva en evolución, que está bajo investigación para aplicaciones terapéuticas, incluida la mejora cognitiva. En esta tesis, estudiamos la eficacia de una sesión aguda de atVNS sobre la modulación de los procesos de memoria y la actividad cerebral. Exploramos el potencial de atVNS en ratones control/silvestres, y en ratones modelo de discapacidad intelectual empleando un modelo de ratón para el síndrome del cromosoma X frágil (FXS), un trastorno del neurodesarrollo poco común. Específicamente, observamos una mejora significativa en la persistencia de la memoria de reconocimiento de objetos tanto en ratones control como en ratones FXS, lo que respalda los efectos procognitivos de este enfoque de electromodulación. Además, investigamos las respuestas centrales de atVNS a nivel celular y de red cerebral, observando una modificación en los patrones de conectividad debido a la electroestimulación en ambos tipos de ratones, que puede ser la base de las mejoras cognitivas registradas. En resumen, esta tesis proporciona evidencias preclínicas de los efectos de atVNS sobre la persistencia de la memoria y la conectividad funcional cerebral, ampliando el conocimiento de los mecanismos biológicos subyacentes al potencial terapéutico de la técnica de electroestimulación no invasiva del nervio vago