Building a Society of Trust: Innovation and the Future of Youth Employment in Jordan

The word startup is perhaps an unlikely word that comes to mind when discussing shifting dynamics in the Middle East – this is rapidly changing. In the past two decades, Arab entrepreneurs have emerged from across the region as key players in the paradigm of national economic visions. Within these plans, innovation will become the epicenter for public-private partnerships. Such collaboration will contribute to tackling youth unemployment, the region’s most pressing contemporary problem, as well as diversifying local economies. The research delves into the complexities and history of entrepreneurship in Jordan as one of the region’s pioneering nations, examining the strengths and weaknesses of the country’s infrastructure for its next generation of entrepreneurs through interviews and analysis of secondary sources

Cycloadditions in mixed aqueous solvents: the role of the water concentration

We examined the kinetics of a series of cycloaddition reactions in mixtures of water with methanol, acetonitrile and poly(ethylene glycol) (MW 1000). The reactions include the Diels–Alder (DA) reaction between cyclopentadiene and N-n-butylmaleimide or acridizinium bromide, the retro-Diels-Alder (RDA) reaction of 1,4,4a,9a-tetrahydro-4a-methyl-(1α,4α,4aα,9aα)-1,4-methaneanthracene-9,10-dione and the 1,3-dipolar cycloaddition of benzonitrile oxide with N-n-butylmaleimide. Plots of logk vs the molar concentration or volume fraction of water are approximately linear, but with a characteristic break around 40 M water. This break, absent for the RDA reaction, is ascribed to hydrophobic effects. Comparison with aqueous mixtures of the more hydrophobic 1-propanol shows that these mixtures induce qualitatively similar effects on the rate, but that preferential solvation effects cause the mixtures of 1-propanol to exhibit a more complex behavior of logk on composition. The results are analyzed using the Abraham–Kamlett–Taft model. The solvent effects in aqueous mixtures are not satisfactorily described by this model. For some cycloadditions, small maxima in rate are observed in highly aqueous mixtures of alcohols. The origin of these maxima and the aforementioned breaks is most likely the same.

A new approach to enantiopure β-endo-substituted azabicyclic proline analogues by base induced epimerization of a formyl derivative

13 pages, 6 schemes, 1 figure.The β-epimer of methyl (1S,2R,4R)-N-benzoyl-2-formyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1- carboxylate, (1S, 2S, 4R)-7, has been obtained by treatment of the exo-formyl derivative with triethylamine in methanol. The development of this epimerization procedure has further increased the already wide possibilities offered by our methodology and solves the problem of access to the endo derivatives that would result from the Diels–Alder reaction of Danishefsky’s diene and the C-4 unsaturated E-oxazolones, whose preparation frequently proves to be problematic.This work was carried out with the financial support of Ministerio de Ciencia y Tecnología and FEDER (project CTQ2004-5358) and Gobierno de Aragón (Grupo Consolidado E40).Peer reviewe

The structure of the agrochemical fungicidal 4-Chloro-3-(3,5-dichloropheny)-1H-pyrazole, RPA 406194 and related compounds

The difficulties to obtain convenient monocrystals of the important fungicide RPA 406194 have been overcome by a combination of solid state 13C NMR, X-ray powder diffraction and molecular modeling. The compound, a 3-aryl tautomer, crystallizes forming infinite chains of molecules bonded by N–H· · ·N hydrogen bonds, leading to needle-shaped crystals. The tautomerism (equilibrium constant and energy barrier) of this compound in solution has been studied

Stereoselective synthesis of a-Amino-C-phosphinic acids and derivatives

a-Amino-C-phosphinic acids and derivatives are an important group of compounds of synthetic and medicinal interest and particular attention has been dedicated to their stereoselective synthesis in recent years. Among these, phosphinic pseudopeptides have acquired pharmacological importance in influencing physiologic and pathologic processes, primarily acting as inhibitors for proteolytic enzymes where molecular stereochemistry has proven to be critical. This review summarizes the latest developments in the asymmetric synthesis of acyclic and phosphacyclic a-amino-C-phosphinic acids and derivatives, following in the first case an order according to the strategy used, whereas for cyclic compounds the nitrogen embedding in the heterocyclic core is considered. In addition selected examples of pharmacological implications of title compounds are also disclosed

Synthesis of Cysteine Analogues in Enantiopure Form

La cisteína es un α-aminoácido proteinogénico, no esencial, presente en el organismo. La importancia de este aminoácido reside en sus propiedades antioxidantes y su presencia en la estructura de moléculas como el glutatión y lantionina, entre otros muchos péptidos de interés biológico e industrial. El glutatión es un tripéptido, cuya función principal es reducir los radicales peróxido que se generan en el organismo, por ello es considerado un potente antioxidante natural, mientras que la lantionina es un bis-aminoácido componente de los lantiobióticos, una familia de péptidos antimicrobianos.Una estrategia habitual para mejorar las propiedades de los péptidos es la introducción de aminoácidos modificados que confieran rigidez a su estructura secundaria. En este sentido, las modificaciones que se pueden realizar en la cadena lateral de la cisteína se pueden englobar en 7 grandes grupos. Esta tesis se ha centrado en la síntesis de derivados cíclicos de L-cisteína de forma enantioméricamente pura que incorporen ciclos de diferente tamaño y naturaleza química entre las posiciones α y β. Dichas cisteínas modificadas podrían ser introducidas en moléculas bioactivas, con el objetivo final de mejorar sus propiedades biológicas.Por ello, se llevó a cabo el diseño y optimización de una metodología sintética que permitiese acceder de una manera sencilla y en pocos pasos sintéticos a la obtención de dehidrocisteinas homoquirales y enantioméricamente puras que pudieran ser, a priori, sustratos versátiles sobre los que llevar a cabo reacciones de cicloadición. En este sentido, se consiguió optimizar una ruta sintética para la obtención de tiazolinas homoquirales, enantiopuras y en escala de multigramos, con diferentes estados de oxidación en su átomo de azufre, como equivalentes sintéticos de dehidrocisteína. Dichas tiazolinas fueron empleadas como sustratos de partida en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar con diazoalcanos,4 nitronas e iluros de azometino y en reacciones de cicloadición Diels-Alder con dienos con el fin de obtener análogos de cisteínas que incorporasen distintos ciclos (ciclopropilos, isoxazolidinas, prolinas y ciclohexilos) entre las posiciones α y β. La elevada reactividad de los sustratos de partida con el átomo de azufre oxidado se debe al efecto electrón atractor del grupo sulfinilo y sulfonilo. Por otra parte, la excelente diastereoselectividad observada es promovida por el grupo terc-butilo que bloquea la cara Re,Si del doble enlace durante las reacciones de cicloadición. Por tanto, en esta ruta sintética cobra gran importancia el fenómeno de autoreproducción de la quiralidad de Seebach.Los cicloaductos obtenidos mediante reacción de cicloadición de la tiazolina que incorpora un grupo sulfinilo y distintos dienos, tras la secuencia sintética de hidrogenación del doble enlace, reducción del grupo sulfinilo a tioéter, desprotección de los grupos protectores de las funciones carboxilo y amino y apertura del anillo de tiazolina permitieron acceder a cisteínas modificadas en su forma oxídada, cistina (puente disulfuro), que incorporan anillos de 6 miembros entre las posiciones α y β.Por último, la cistína que incorpora un ciclohexano en su cadena lateral fue empleada para la preparación de una lantionina modificada enantioméricamente pura, y para la obtención un dipéptido precursor de glutationes modificados.Por lo tanto, en la presenta tesis se ha desarrollado una metodología competitiva para la obtención de derivados cíclicos homoquirales de L-cisteína empleando como sustratos de partida tiazolinas enantioméricamente puras y se ha desarrollado así mismo un procedimiento sintético para obtener péptidos y lantioninas a partir de las cisteínas modificadas obtenidas.<br /

Stereoselective synthesis of α-amino-C-phosphinic acids and derivatives

α-Amino-C-phosphinic acids and derivatives are an important group of compounds of synthetic and medicinal interest and particular attention has been dedicated to their stereoselective synthesis in recent years. Among these, phosphinic pseudopeptides have acquired pharmacological importance in influencing physiologic and pathologic processes, primarily acting as inhibitors for proteolytic enzymes where molecular stereochemistry has proven to be critical. This review summarizes the latest developments in the asymmetric synthesis of acyclic and phosphacyclic α-amino-C-phosphinic acids and derivatives, following in the first case an order according to the strategy used, whereas for cyclic compounds the nitrogen embedding in the heterocyclic core is considered. In addition selected examples of pharmacological implications of title compounds are also disclosed.The authors gratefully acknowledge the CONACYT (grant 181816, 248868) and PRODEP (project UAEMOR-PTC-379) of Mexico, Ministerio de Economía y Competitividad (grant CTQ2013-40855-R) and Gobierno de Aragón-FSE (research group E40) for their financial support.We acknowledge support by the CSIC Open Access Publication Initiative through its Unit of Information Resources for Research (URICI)

Dehydroaminophosphonic acids: Synthesis, reactivity and biological applications

Esta tesis doctoral trata sobre la síntesis y estudio de los ácidos α,β-deshidroaminofosfónicos, análogos fosforados de los α,β-deshidroaminoácidos. Estos últimos están presentes en múltiples péptidos, donde afectan de forma decisiva a su reactividad o propiedades conformacionales. Sin embargo, sólo se ha encontrado la estructura de deshidraminofosfonato en un péptido bioactivo: el antibiótico de amplio espectro dehydrophos. Su mecanismo de acción difiere significativamente del descrito tanto para deshidropéptidos y compuestos que contienen un ácido aminofosfónico en su estructura. Así, el dehydrophos es introducido por el microorganismo objetivo, donde libera un acetilfosfonato que resulta tóxico para la célula.Por estos motivos, en el primer capítulo de esta tesis doctoral se describe un método versátil y eficiente para la síntesis del péptido dehydrophos, basado en la generación del resto de dehidroaminofosfonato mediante la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons entre formaldehído y un peptidilaminometil bisfosfonato que posee la secuencia peptídica del dehydrophos.Por otro lado, los ácidos acilfosfónicos y sus derivados son generalmente importantes compuestos bioactivos. Por tanto, los análogos del dehydrophos que posean en su estructura distintos sustituyentes podrían llegar a tener interesantes propiedades, ya que serían capaces de liberar en el interior del microorganismo un derivado de ácido acilfosfónico. La versatilidad del procedimiento desarrollado en el capítulo 1 se ha aprovechado para obtener compuestos con el esqueleto del dehydrophos en los que se ha introducido sustituyentes tanto en el grupo ácido fosfónico como en el residuo de vinilo. Por otro lado, dicho método sintético también permite modificar la secuencia peptídica de los compuestos. De este modo, el segundo capítulo de la tesis se ha dedicado al estudio de la síntesis de una serie de derivados del dehydrophos, y a estudiar como las variaciones introducidads en la estructura del dehydrophos afectan a la actividad biológica de los compuestos sintetizados.Además, en comparación con los α,β-deshidroamino ácidos, existen muy pocos estudios sobre la reactividad de los α,β-deshidroaminofosfonatos. Las reacciones estudiadas están limitadas a reacciones de hidrogenación selectiva del doble enlace, adición-1,4 asimétrica de organotrifluoroboratos catalizada por rodio, la cicloadición-1,3 de diazoalcanos y a reacciones de electrociclación. Por tanto, el tercer capítulo de la tesis se ha centrado en estudiar el uso de los deshidroaminofosfonatos como dienófilos en la reacción de Diels-Alder. En dicho estudio se ha analizado la influencia de los grupos protectores de los derivados de ácidos α,β-deshidroaminofosfónicos en el transcurso de la reacción, para así obtener biciclos que contienen un aminofosfonato cuaternario.<br /

The Efficacy and Safety of Biologic Drugs in the Treatment of Moderate–Severe Crohn’s Disease: A Systematic Review

Conventional therapy is the most commonly used treatment for Crohn’s disease (CD), but it does not always achieve disease control, which is why the use of biologic drugs is increasing. The aim of this study was to analyze the efficacy and safety of biologic drugs in adult patients diagnosed with moderate–severe CD. An intensive search was performed in PubMed, Web of Science and Medline to collect phase 2 or 3 clinical trials published between 2018 and 2023 that were randomized, placebo-controlled and double-blind trials analyzing the efficacy and safety of biologic drugs in adult patients diagnosed with CD. This systematic review was conducted according to the PRISMA statement. Thirteen clinical trials evaluating eight biologic drugs were included. Upadacitinib, vedolizumab, adalimumab, guselkumab, mirikizumab, ustekinumab and risankizumab showed statistically significant efficacy across different clinical, endoscopic, histological, genetic, biomarker or quality-of-life parameters. However, PF-00547659 only showed statistically significant results for the CDAI-70 at week 12. In terms of safety, the incidence and severity of adverse effects were analyzed, with all drugs being well tolerated and presenting a good safety profile since most adverse effects were mild. Biologic drugs can be considered an effective and safe option for the treatment of moderate–severe CD in adult patients with an inadequate response or intolerance to conventional therapy