DESARROLLO DE NUEVOS MATERIALES NANOESTRUCTURADOS BASADOS EN REDES ORGANOMETÁLICAS CON APLICACIONES BIOMÉDICAS

[ES] El desarrollo de nuevas metodologías para la detección y tratamiento del cáncer pasa por la necesidad de minimizar los efectos secundarios de las terapias actuales. En este campo, la nanotecnología permite diseñar y fabricar vehículos de agentes terapéuticos y/o de diagnóstico que pueden dirigirse selectivamente al tejido patológico y responder a estímulos específicos que permiten ejercer un control estricto sobre la actividad biológica de estos sistemas. En este contexto, en la presente tesis doctoral se aborda el diseño, síntesis y validación biológica de sistemas basados en nanopartículas de redes organometálicas (nanoMOFs). El objetivo general es el estudio y evaluación del potencial de los nanoMOFs como componentes estructurales de vehículos destinados a aplicaciones biomédicas, concretamente a la difusión intracelular de fármacos y a la mejora de la resolución de imagen clínica. Dicho planteamiento da lugar a dos retos principales: Desarrollar sistemas estables basados en nanoMOFs de Fe3+ para la difusión intracelular de fármacos antitumorales. Desarrollar sistemas estables basados en nanoMOFs de Fe3+ y Gd3+ para la obtención de nuevos agentes de contraste para mejorar la imagen por resonancia magnética. Para implementar el primero de estos retos, se han preparado materiales para liberación controlada de camptotecina (CPT) basados en nanoMOFs funcionalizados con grupos amino, MIL-100(Fe) y MIL-101(Fe) nanoMOF a los cuales se une CPT mediante enlace covalente sobre los grupos amino, ya sea por amidación o por química click. Los derivados del MIL-101(Fe) cargados con CPT presentan una internalización celular mejorada debido a su potencial ¿ positivo y una fuerte respuesta al pH ácido, aumentando la descarga del fármaco de 2 a 4 veces a pH 5, lo que estimula la liberación intracelular por actividad endosomolítica. En general, estos nanoMOFs constituyen un vehículo apropiado para la difusión segura de CPT, con gran potencial para su uso in vivo. Respecto del segundo reto, se han desarrollado diversos agentes de contraste para imagen por resonancia magnética basados en un MOF análogo del azul de Prusia, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], capaces de mejorar tanto la relajatividad longitudinal (T1), como la transversal (T2). Mediante reacción del Gd(H2O)4[Fe(CN)6] con silicato en medio alcalino se han obtenido nanopartículas monodispersas de óxido de Gd-Si conservando la morfología original, con valores de T1 y T2 in vitro superiores a las disoluciones comerciales de quelatos de Gd3+ y excelente estabilidad en fluidos fisiológicos. Asimismo, se ha obtenido un nuevo material híbrido por recubrimiento de las nanopartículas de Gd(H2O)4[Fe(CN)6] con una delgada capa de sílice, por hidrólisis y polimerización del silicato a pH neutro. Dicho material presenta valores de T1 un orden de magnitud superior a los sistemas basados en quelatos de Gd3+ y un contraste positivo mucho más fuerte en imágenes de resonancia in vitro e in vivo, debido al efecto sinérgico entre los centros magnéticos de Gd3+ y Fe3+ estrechamente conectados a través de enlaces tipo ciano en una estructura cristalina muy compacta. Además, estas nanopartículas presentan una composición muy homogénea y una relación atómica de Gd:Fe constante, proporcionando excelente reproducibilidad en la señal.[CA] El desenvolupament de noves metodologies per a la detecció i tractament del càncer passa per la necessitat de minimitzar els efectes secundaris de les teràpies actuals. En aquest camp, la nanotecnologia permet dissenyar i fabricar vehicles d'agents terapèutics i/o de diagnòstic que poden dirigir-se selectivament al teixit patològic i respondre a estímuls específics que permeten exercir un control estricte sobre l'activitat biològica d'aquests sistemes. En aquest context, en la present tesi doctoral s'aborda el disseny, síntesi i validació biològica de sistemes basats en nanopartícules de xarxes organometàliques (nanoMOFs). L'objectiu general és l'estudi i avaluació del potencial dels nanoMOFs, com a components estructurals de vehicles destinats a aplicacions biomèdiques, concretament a la difusió intracel·lular de fàrmacs i a la millora de la resolució d'imatge clínica. Aquest plantejament dona lloc a dos reptes principals: Desenvolupar sistemes estables basats en nanoMOFs de Fe3+ per a la difusió intracel·lular de fàrmacs antitumorals. Desenvolupar sistemes estables basats en nanoMOFs de Fe3+ i Gd3+ per a l'obtenció de nous agents de contrast per a millorar la imatge per ressonància magnètica. Per a implementar el primer d'aquests reptes, s'han preparat sistemes d'alliberament controlat de camptotecina (CPT) basats en nanoMOFs funcionalitzats amb grups amino, MIL-100(Fe) i MIL-101(Fe) nanoMOF als quals s'uneix CPT mitjançant enllaç covalent sobre els grups amino, ja siga per amidació o per química click. Els derivats del MIL-101(Fe) carregats amb CPT presenten una internalització cel·lular millorada a causa del seu potencial ¿ positiu i una forta resposta al pH àcid, augmentant la descàrrega del fàrmac de 2 a 4 vegades a pH 5, la qual cosa estimula l'alliberament intracel·lular per activitat endosomolítica. En general, aquests nanoMOFs constitueixen un vehicle apropiat per a la difusió segura de CPT, amb gran potencial per al seu ús in vivo. Respecte del segon repte, s'han desenvolupat diversos agents de contrast per a ressonància magnètica basats en un MOF anàleg del blau de Prússia, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], capaços de millorar tant la relaxativitat longitudinal (T1), com la transversal (T2). Mitjançant reacció del Gd(H2O)4[Fe(CN)6] amb silicat en pH alcalí s'ha obtingut nanopartícules monodisperses d'òxid de Gd-Si conservant la morfologia original, amb valors de T1 i T2 in vitro superiors a les dissolucions comercials de quelats de Gd3+ i excel·lent estabilitat en fluids fisiològics. Així mateix, s'ha obtingut un nou material híbrid per recobriment de nanopartícules de Gd(H2O)4[Fe(CN)6] amb una capa prima de sílice, per hidròlisi i polimerització del silicat a pH neutre. Aquest material presenta valors de T1 un ordre de magnitud superior als sistemes basats en Gd3+ i un contrast positiu molt més fort en imatges de ressonància in vitro e in vivo, a causa d'aquest efecte sinèrgic existent entre els centres magnètics de Gd3+ i Fe3+ estretament connectats a través d'enllaços tipus ciano en una estructura cristal·lina molt compacta. A més, aquestes nanopartícules presenten una composició molt homogènia i una relació atòmica de Gd:Fe constant, proporcionant total reproductibilitat en el senyal.[EN] Developing new methodologies for cancer diagnosis and therapy involves the need to minimize current therapies secondary effects. In this field, nanotechnology brings out the opportunity to design and manufacture vehicles for therapeutic and/or diagnostic agents, which may be selectively targeted to the pathological tissue and respond under specific stimuli that allow to accurately control the systems biological activity. In this context, this doctoral thesis tackles the design, synthesis and biological validation of metalorganic nanoparticle-based systems (nanoMOFs). The general aim is the study and evaluation of nanoMOFs potential as structural components of vehicles for biomedical use, mostly to drug intracellular diffusion and clinical imaging improvement. This rationale leads to two main challenges: Developing stable systems based on Fe3+ nanoMOFs for intracellular diffusion of antitumor drugs. Developing stable systems based on Fe3+ and Gd3+ nanoMOFs to obtain novel contrast agents that can enhance magnetic resonance imaging. In order to address the first challenge, we have prepared camptothecin (CPT) controlled release materials based on amino group functionalized nanoMOFs, MIL-100(Fe) and MIL-101(Fe), where CPT is covalently bonded over amino groups by amidation or click chemistry. CPT-loaded MIL-101(Fe) derivatives have shown improved cell internalization due to their positive ¿ potential and a strong response to acid pH, increasing drug discharge over 2-4 fold at pH 5, which promotes intracellular release by endosomolytic activity. Overall, these nanoMOFs provide an appropriate vehicle for safe CPT diffusion, with good potential at in vivo use. With regards to our second challenge, we have developed different contrast agents for magnetic resonance imaging based on a Prussian Blue analogue, Gd(H2O)4[Fe(CN)6], that is able to increase both longitudinal (T1) and transversal relaxivity (T2). By reaction of Gd(H2O)4[Fe(CN)6] with silicate in alkaline medium we have obtained Gd-Si oxide monodispersed nanoparticles keeping the pristine morphology, with T1 y T2 in vitro values higher that Gd3+ chelate commercial solutions. Moreover, we have obtained a novel hybrid material by Gd(H2O)4[Fe(CN)6] nanoparticle covering with a thin silica layer, by silicate hydrolysis and polymerization at neutral pH. Such material presented T1 values one order higher that Gd3+ chelate based systems and a positive contrast much stronger in magnetic resonance images in vitro and in vivo, due to the synergetic effect between Fe3+ and Gd3+ magnetic centers closely connected through cyano-bridge bonds in an extremely dense structure. Furthermore, these nanoparticles present a very homogeneous composition and a constant Gd:Fe atomic ratio, providing excellent signal reproducibility.En primer lugar, me gustaría dar las gracias a mi director de tesis, quien confió en mí para el desarrollo del proyecto que se plasma en estas páginas y a la fundación La Caixa, por el soporte económico que he recibido en esta etapa académica.Cabrera García, A. (2019). DESARROLLO DE NUEVOS MATERIALES NANOESTRUCTURADOS BASADOS EN REDES ORGANOMETÁLICAS CON APLICACIONES BIOMÉDICAS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/118799TESI

El sistema de control de inventarios y su influencia en la rentabilidad de las empresas comerciales en el distrito de San Isidro, 2017

El presente trabajo de investigación tiene por título “El sistema de control de inventarios y su influencia en la rentabilidad de las empresas comerciales en el distrito de San isidro 2017” , cuyo objetivo fue determinar cómo es que las el sistema de control de inventarios influyó de forma negativa o positiva en las utilidades o rentabilidad de las empresas del sector comercial, actualmente en base a la investigación se ha determinado que no existe un control adecuado de su mercadería, debido entre otros factores a la escases en conocimientos profesional, falta de procedimientos sistemáticos o sistema de información que lleve el registro de inventario, o falta de profesionales entrenados en sistemas logísticos, de abastecimiento, almacenamiento y distribución, esto por ente afecta de manera significativa al crecimiento de las empresas. Por esta razón se realizó esta investigación, con la cual se encontró que las organizaciones afrontan una desorganización y descontrol. La importancia de mantener activo y llevar las transacciones de ingreso y salida a través de un sistema un sistema de registro ayudará a identificar los riesgos y problemas comunes a todas las empresas como perdidas, robos, hurtos, que se pueden realizar a través de los mismos empleados o a través de terceros. La rentabilidad es cuando obtiene de ganancia el empresario, es también sinónimo de la utilidad que proporciona la empresa la empresa generando ingresos, se calcula de varias formas y refleja el aumento de las ventas, volviéndonos responsables y eficaces para lograr sus objetivos de manera adecuada y reflejando el crecimiento. Esta investigación es de tipo no experimental, siendo su diseño en la investigación de explicativo y enfocado a ser cuantitativo, con una muestra y población de 35 colaboradores de las oficinas comerciales en el distrito limeño de San Isidro periodo 2017. Se utilizó el muestreo censal, se eligió una muestra aleatoria conformada por 35 colaboradores. La técnica fue censal y el instrumento para la recolección de datos fue el cuestionario aplicado a través de la plataforma de formularios Google. Para probar la validez del instrumento se usó el criterio de juicios de expertos. Llegando a tener una conclusión que los sistemas de control de x inventarios influyen sobre la rentabilidad de las sociedades comerciales del sector comercial durante el año 2017

Explainable Artificial Intelligence (XAI): Concepts, taxonomies, opportunities and challenges toward responsible AI

In the last few years, Artificial Intelligence (AI) has achieved a notable momentum that, if harnessed appropriately, may deliver the best of expectations over many application sectors across the field. For this to occur shortly in Machine Learning, the entire community stands in front of the barrier of explainability, an inherent problem of the latest techniques brought by sub-symbolism (e.g. ensembles or Deep Neural Networks) that were not present in the last hype of AI (namely, expert systems and rule based models). Paradigms underlying this problem fall within the so-called eXplainable AI (XAI) field, which is widely acknowledged as a crucial feature for the practical deployment of AI models. The overview presented in this article examines the existing literature and contributions already done in the field of XAI, including a prospect toward what is yet to be reached. For this purpose we summarize previous efforts made to define explainability in Machine Learning, establishing a novel definition of explainable Machine Learning that covers such prior conceptual propositions with a major focus on the audience for which the explainability is sought. Departing from this definition, we propose and discuss about a taxonomy of recent contributions related to the explainability of different Machine Learning models, including those aimed at explaining Deep Learning methods for which a second dedicated taxonomy is built and examined in detail. This critical literature analysis serves as the motivating background for a series of challenges faced by XAI, such as the interesting crossroads of data fusion and explainability. Our prospects lead toward the concept of Responsible Artificial Intelligence, namely, a methodology for the large-scale implementation of AI methods in real organizations with fairness, model explainability and accountability at its core. Our ultimate goal is to provide newcomers to the field of XAI with a thorough taxonomy that can serve as reference material in order to stimulate future research advances, but also to encourage experts and professionals from other disciplines to embrace the benefits of AI in their activity sectors, without any prior bias for its lack of interpretability.Basque GovernmentConsolidated Research Group MATHMODE - Department of Education of the Basque Government IT1294-19Spanish GovernmentEuropean Commission TIN2017-89517-PBBVA Foundation through its Ayudas Fundacion BBVA a Equipos de Investigacion Cientifica 2018 call (DeepSCOP project)European Commission 82561

El síndrome metabólico y su prevalencia en la población que acude a una farmacia comunitaria de Sevilla

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS La prevalencia del síndrome metabólico y su repercusión cardiovascular requiere de medidas dirigidas a su prevención y control. El farmacéutico comunitario, como sanitario más próximo a la población, juega un papel fundamental en el manejo de uno de los factores más determinantes en su desarrollo: el estilo de vida. El objetivo es estimar la prevalencia del síndrome metabólico en la población que acude a las farmacias de Sevilla e identificar sus factores asociados.MÉTODOS Estudio transversal con 69 pacientes reclutados desde enero a agosto de 2008. La presencia de síndrome metabólico se determinó usando los criterios de la Federación Internacional de Diabetes.RESULTADOS La prevalencia hallada es del 33,3%. El componente más frecuente es la obesidad (53,6%), seguida por hipertensión (44,9%), hiperglucemia (40,6%), hipertrigliceridemia (34,8%) e hipocolesterolemia HDL (24,6%). El sedentarismo (p=0,002), el elevado consumo de café (p=0,036) y carnes rojas y embutidos (p=0,004), unida a la baja ingesta de pescado (p<0,001), frutas y verduras (p<0,001) y productos lácteos (p=0,027) se han identificado como factores de riesgo para su desarrollo.CONCLUSIONES La prevalencia hallada es de las más altas encontradas en España. Es necesario incidir en la adopción de hábitos de vida saludable que disminuyan su repercusión sanitaria. El farmacéutico comunitario debe aprovechar su posición estratégica para educar a la población de riesgo

Mesozoic structural inheritance in the Cenozoic evolution of the central Catalan Coastal Ranges (western Mediterranean): Structural and magnetotelluric analysis in the Gaià-Montmell High

The control exerted by the Mesozoic basin configuration on the Cenozoic tectonic evolution of the Catalan Coastal Ranges has been frequently recognized as a key factor to explain its present-day structure. However, details of this structural inheritance and its evolution through geological time is still under discussion. In this work we present two structural cross-sections based on fieldwork, well and magnetotelluric data in order to illustrate the structural styles and tectonic evolution of the Gaià-Montmell High. Here, the Montmell Fault not only constitutes the SW segment of one of the major Neogene faults in the Catalan Coastal Ranges (the Montmell-Vallès Fault System), but also the NW limit of a Late Jurassic-Early Cretaceous extensional basin(the Montmell-Garraf Basin), facts that denote a major role of this fault in the tectonic evolution of the area. The present-day structure of the Gaià-Montmell High resulted, therefore, from two successive episodes of inversion during the Cenozoic. The first one reactivated the Montmell Fault as compressional during the Paleogene. As a result, and among other inversion-related structures, the Gaià-El Camp Thrust developed sa major NW-directed basement footwall shortcut. Later on, the previously formed compressional structure during the Paleogene became reactivated as extensional during the Neogene. During this phase, the reactivation of the Montmell Fault looks limited and, hence, the extension is transmitted to the Baix Penedès Fault. The reactivation of the Gaià-El Camp Thrust is also manifest in the development of an array of extensional faults in the backlimb of the Carme-Cabra Anticline that corresponds to the NE-end of El Camp Fault. This episode of negative inversion developed accommodation zones between the four major faults present in the area ( Vallès-Penedès, Montmell, El Camp and Baix Penedès faults) that are characterized by the presence of relay ramps with breaching faults

Surgical Approach to a Large Left Adrenocortical Mass with Associated Tumour Thrombosis of the Left Renal Vein: Preservation of the Ipsilateral Kidney

A sixty-years-old male with diagnosis of a left adrenal mass (146 × 99 × 126 mm) with associated tumour thrombosis of the left renal vein with no clear signs of thrombosis of the inferior vena cava was admitted for elective surgery Finally an adrenalectomy and excision of tumour thrombus preserving the ipsilateral kidney was made. Despite of the complex vascular management, this kind of approaches allow to preserve normal renal function in patients with future nephrotoxic treatment like cisplatin

Intraocular pressure responses to a virtual reality shooting simulation in active-duty members of the Spanish Army: The influence of task complexity

Ocular physiology is sensitive to cognitively demanding tasks. However, it is unknown whether the intraocular pressure is also affected by the cognitive demands of military operations. The main objective was to determine the impact of a virtual reality shooting simulation with two levels of complexity on intraocular pressure levels in military personnel. Eighteen active-duty members of the Spanish Army and eighteen civilians performed two 4 min simulated shooting tasks with two levels of complexity using a virtual reality. In the “easy” task participants performed a simulated shoot when the stimulus (military with a rifle) appeared, while in the “difficult” task the stimulus randomly was a military with a rifle or with his hands on the air and participants were instructed to respond only when the military with a rifle appeared. Intraocular pressure was measured with a rebound tonometer before and immediately after each task. Complementarily, perceived levels of mental load and shooting performance (reaction time) were assessed. Intraocular pressure was greater after completing the more complex task in both military personnel (p-value < 0.01, Cohen´s d = 1.19) and civilians (p-value < 0.01, Cohen´s d = 1.16). Also, perceived levels of task load and reaction time were higher in the difficult compared to the easy shooting tasks (both p < 0.001). The rise in intraocular pressure is positively associated with the cognitive demands of simulated military operations. The potential application of this finding is the development of objective tools based on intraocular pressure for the evaluation of the mental state in real-world contexts, permitting to improve soldiers´safety and performance.CEMIX (Centro Mixto UGR-MADOC, Army of Spain) 5/4/20 TR-COMBAT

Amino modified metal-organic frameworks as pH-responsive nanoplatforms for safe delivery of camptothecin

[EN] MIL-100(Fe) and MIL-101(Fe) metal-organic frameworks (MOFs) are excellent vehicles for drug delivery systems (DDSs) due to their high biocompatibility and stability in physiological fluids, as well as their pore diameter in the mesoporous range. Although they are appropriate for the internal diffusion of 20-(S)-camptothecin (CPT), a strongly cytotoxic molecule with excellent antitumor activity, no stable delivery system has been proposed so far for this drug based in MOFs. We here present novel DDSs based in amine functionalized MIL-100(Fe) and MIL-101(Fe) nanoMOFs with covalently bonded CPT. These CPT nanoplatforms are able to incorporate almost 20% of this molecule and show high stability at physiological pH, with no non-specific release. Based on their surface charge, some of these CPT loaded nanoMOFs present improved cell internalization in in vitro experiments. Moreover, a strong response to acid pH is observed, with up to four fold drug discharge at pH 5, which boost intracellular release by endosomolytic activity. These novel DDSs will help to achieve safe delivery of the very cytotoxic CPT, allowing to reduce the therapeutic dose and minimizing drug secondary effects. (C) 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.Financial support of the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (projects TEC2016-80976-R and SEV-2016-0683) is gratefully acknowledged. A.C.G. thanks the La Caixa Foundation for a Ph.D. scholarship. We fully appreciate the assistance of the Electron Microscopy Service of the Universitat Politecnica de Valencia.Cabrera-García, A.; Checa-Chavarria, E.; Rivero-Buceta, EM.; Moreno Manzano, V.; Fernandez Jover, E.; Botella Asuncion, P. (2019). Amino modified metal-organic frameworks as pH-responsive nanoplatforms for safe delivery of camptothecin. Journal of Colloid and Interface Science. 541:163-174. https://doi.org/10.1016/j.jcis.2019.01.042S16317454

Development of a prototype test system for certification of curved fuselage panels

Volume 1024, Issue 1 Article number 012081A prototype test system with capacity to reproduce combined loads representative of real loading cases of a curved fuselage panel has been developed. This prototype test system allows the structural validation of curved fuselage panels to be accomplished. The developed system is able to apply combined mechanical and pressurization loading states under quasi-static and dynamic loading conditions. It has been designed using CAD models and calculated with the aid of Finite Element models to ensure its integrity. A data acquisition system synchronized with a control system enables real time monitoring of test parameters.Horizonte 2020 (Unión Europea) CS2-AIR-GAM-2014-2015-0