New therapies for hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC), one of the most common cancers worldwide, is often diagnosed at an advanced stage when most potentially curative therapies such as resection, transplantation or percutaneous and transarterial interventions are of limited efficacy. The fact that HCC is resistant to conventional chemotherapy, and is rarely amenable to radiotherapy, leaves this disease with no effective therapeutic options and a very poor prognosis. Therefore, the development of more effective therapeutic tools and strategies is much needed. HCCs are phenotypically and genetically heterogeneous tumors that commonly emerge on a background of chronic liver disease. However, in spite of this heterogeneity recent insights into the biology of HCC suggest that certain signaling pathways and molecular alterations are likely to play essential roles in HCC development by promoting cell growth and survival. The identification of such mechanisms may open new avenues for the prevention and treatment of HCC through the development of targeted therapies. In this review we will describe the new potential therapeutic targets and clinical developments that have emerged from progress in the knowledge of HCC biology, In addition, recent advances in gene therapy and combined cell and gene therapy, together with new radiotherapy techniques and immunotherapy in patients with HCC will be discussed

Producción intensiva de juveniles de pejerrey (Odontesthes bonariensis)

The objective of this work is to produce Odontesthes bonariensis juveniles in an intensive system. The experience lasted 196 days and during this, survival, growth, and production were studied. The first 16 days 29.000 hatched larvae were kept outdoors in two circular tanks of 2.000 liters each. They were fed with zooplankton, Artemia and artificial food. The total number of individuals obtained was 23.000, these were transferred to 100 m2 pond previously fertilized where they were reared during 180 days. The initial density was of 230 ind/m2 with a total average length of 15,03mm (±0,60 standard deviation) and average weight of 0,024 g.(±0,0041 standard deviation). The juveniles were fed 4 times a day with artificial food. Samples were taken in order to calculate length and weight growth, at the end of experiment survival and production were calculated. The final number of juveniles obtained was 16.503 with a final average length of 110,28mm. (±17,88 standard deviation) and average weight of 11,28g(±6,07standard deviation). The food conversion rate was 1,31. Survival rate was 71,75 %. The final production was 19.418,3 Kilogram/hectare after 180days of rearing. These results show that massive production of juveniles is possible. The high density used, the final weight reached and the high percentages of survival allowed the biggest pejerrey juvenile production in Argentina after 196 days of rearing. El objetivo de este trabajo es producir juveniles de Odontesthes bonariensis en un sistema intensivo. La experiencia duró 196 días y durante este se estudió la supervivencia, el crecimiento y la producción. Los primeros 16 días se mantuvieron al aire libre 29.000 larvas eclosionadas en dos tanques circulares de 2.000 litros cada uno. Fueron alimentados con zooplancton, Artemia y alimentos artificiales. El total de individuos obtenidos fue de 23.000, estos fueron trasladados a estanque de 100 m2 previamente fertilizados donde fueron criados durante 180 días. La densidad inicial fue de 230 ind / m2 con una longitud promedio total de 15,03 mm (± 0,60 desviación estándar) y un peso promedio de 0,024 g. (± 0,0041 desviación estándar). Los juveniles fueron alimentados 4 veces al día con alimentos artificiales. Se tomaron muestras para calcular el crecimiento de longitud y peso, al final del experimento se calculó la supervivencia y la producción. El número final de juveniles obtenidos fue de 16.503 con una longitud media final de 110,28 mm. (± 17,88 desviación estándar) y peso promedio de 11,28g (± 6,07 desviación estándar). La tasa de conversión de alimentos fue de 1,31. La tasa de supervivencia fue del 71,75%. La producción final fue de 19.418,3 Kilogramos / hectárea después de 180 días de crianza. Estos resultados muestran que es posible la producción masiva de juveniles. La alta densidad utilizada, el peso final alcanzado y los altos porcentajes de supervivencia permitieron la mayor producción de juveniles de pejerrey en Argentina luego de 196 días de crianza

Vulnerabilidad del pejerrey Odontesthes bonariensis a la pesca deportiva, en función de su condición

El pejerrey, es la especie dulceacuícola de mayor importancia en la Provincia de Buenos Aires. Desde hace tiempo la Subsecretaría de Actividades Pesqueras a través de sus áreas específicas viene realizado esfuerzos tendientes a obtener y mejorar criterios o herramientas que optimicen el manejo y aprovechamiento de este recurso. Las actividades extractivas de esta especie se efectúan bajo determinadas pautas, pero en escasas oportunidades se ha evaluado la vulnerabilidad de los componentes de cada población a las modalidades de pesca. En este trabajo se analizó y comparó la condición (peso relativo) de pejerreyes capturados simultáneamente en muestreos con redes agalleras y caña (cinco lagunas) y con trampa y redes agalleras (dos lagunas). Por otra parte, en una laguna de uso exclusivamente deportivo se realizo un seguimiento de la pesca deportiva (30 torneos con 70 participantes c/u) y de la población (muestreos bimestrales) durante cinco años. Se estimó la vulnerabilidad anual promedio del pejerrey a la pesca deportiva como el cociente entre la captura anual promedio por pescador y la captura anual promedio por unidad de esfuerzo de trampa, y se lo relacionó con la condición anual promedio de los peces utilizando una regresión no lineal. Los resultados demostraron que en cuatro casos los peces capturados con caña tuvieron una condición significativamente menor a la de los pescados con redes y que en un caso no se detectó diferencia (prueba t; p<0,05) mientras que no hubo diferencias entre los capturados con redes agalleras y trampas. En todas estas lagunas, los valores máximos de condición siempre correspondieron a los individuos capturados con redes agalleras y los mínimos registrados a los obtenidos con anzuelos. Se comprobó una relación exponencial negativa entre la vulnerabilidad y la condición. Todo esto indica que la susceptibilidad de los individuos a ser capturados por un anzuelo varía de acuerdo a su condición, que cada actividad pesquera produce un efecto diferente sobre la población, que las muestras de desembarque deportivo están sujetas a sesgos vinculados a este fenómeno, que a igual densidad poblacional las capturas por unidad de esfuerzo de pesca deportiva serían mayores cuanto menor sea la condición de los pejerreyes. Se considera que los resultados del trabajo son de importancia para la Subsecretaría de Actividades Pesqueras al momento de trazar pautas de manejo en los ambientes acuáticos bonaerenses

Papel de SLU7 en la diferenciación hepática y en la protección del hígado frente al daño: regulación de HNF4A

El hígado es un órgano con un papel central en el organismo puesto que realiza numerosas funciones esenciales para mantener la homeostasis sistémica. A nivel histológico, el hígado presenta una arquitectura compleja y muy organizada, formada por diferentes poblaciones celulares que desarrollan funciones concretas y, en conjunto, permiten el correcto funcionamiento del órgano. Así, el hígado está formado por las células parenquimales que incluyen a los hepatocitos y a los colangiocitos, y las células no parenquimales, que engloban a las células estrelladas hepáticas (HSC, hepatic stellate cells), las células de Kupffer o las células endoteliales sinusoidales. La población celular más abundante son los hepatocitos, que constituyen alrededor de un 80 % de la masa hepática total, y son los que más contribuyen al desarrollo de la función hepática. Se trata de unas células epiteliales polarizadas, muy diferenciadas y quiescentes, aunque presentan una gran capacidad de regeneración en respuesta a estímulos nocivos 1–4 . Las células hepáticas se organizan en el hígado alrededor de una estructura anatómica peculiar y compleja, determinada por el patrón del flujo sanguíneo, y que es esencial para que se puedan llevar a cabo las funciones hepáticas. Brevemente, el hígado recibe sangre de la vena porta rica en nutrientes y productos de deshecho, y sangre de la arteria hepática rica en oxígeno, que fluye a través de una red de capilares sinusoidales entre las células hepáticas, hasta drenar en las venas centrales. Junto a las venas porta y las arterias hepáticas se encuentran los conductos biliares que conducen la bilis hasta la vesícula biliar y el intestino, y los tres conductos juntos forman la triada portal. La unidad funcional del hígado son los lobulillos hepáticos, que consisten en fragmentos poligonales de células hepáticas dispuestas en torno a una vena central y rodeadas de triadas portales. Los capilares sinusoidales conectan la vena central con los espacios porta y, en paralelo a ellos, se organizan los hepatocitos formando cordones gruesos unicelulares (Figura 1A). Tanto la vena porta como la arteria hepática suministran la sangre a los hepatocitos conforme fluye a través de la red de sinusoides hasta drenar en las venas centrales. En función de si los hepatocitos se localizan más cerca de la región periportal o más cerca de la región pericentral, presentan diferencias fenotípicas en cuanto a la expresión de enzimas metabólicas, por lo que realizan funciones metabólicas diferentes. Esta distribución diferencial de las funciones metabólicas y secretoras del hígado a lo largo del eje porto-central se conoce como zonación, y constituye un marcador clave de la maduración hepática (Figura 1B) 1–5

Detection of anti-hepatitis C virus antibodies by ELISA using synthetic peptides

A novel ELISA assay for the detection of anti-hepatitis C virus antibodies in the sera of infected individuals is described. This assay is based on a mixture of three 15-amino acid synthetic peptides encompassing regions of core and NS4 proteins of hepatitis C virus. Comparison with other available ELISA assays based on recombinant polypeptides shows that, short synthetic peptides have the advantage over some larger recombinant peptides by giving higher specificity without loss of sensitivity

Amphiregulin contributes to the transformed phenotype of human hepatocellular carcinoma cells

Hepatocellular carcinoma is a major cause of cancer-related deaths. Current treatments are not effective, and the identification of relevant pathways and novel therapeutic targets are much needed. Increasing evidences point to the activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) as an important mechanism in the development of hepatocarcinoma. We previously described that amphiregulin (AR), a ligand of the EGFR, is not expressed in healthy liver but is up-regulated during chronic liver injury, the background on which most liver tumors develop. Now, we have studied the expression and role of AR in human hepatocarcinoma. AR expression and function was studied in human liver tumors and cell lines. AR is expressed in human hepatocellular carcinoma tissues and cell lines and behaves as a mitogenic and antiapoptotic growth factor for hepatocarcinoma cells. We provide several lines of evidence, including AR silencing by small interfering RNAs and inhibition of amphiregulin by neutralizing antibodies, showing the existence of an AR-mediated autocrine loop that contributes to the transformed phenotype. Indeed, interference with endogenous AR production resulted in reduced constitutive EGFR signaling, inhibition of cell proliferation, anchorage-independent growth, and enhanced apoptosis. Moreover, knockdown of AR potentiated transforming growth factor-beta and doxorubicin-induced apoptosis. Conversely, overexpression of AR in SK-Hep1 cells enhanced their proliferation rate, anchorage-independent growth, drug resistance, and in vivo tumorigenic potential. These observations suggest that AR is involved in the acquisition of neoplastic traits in the liver and thus constitutes a novel therapeutic target in human hepatocarcinoma

Un aporte para la enseñanza en las clases de Biología: las estrategias reproductivas de peces de lagunas bonaerenses

En este trabajo se propone un taller que aborde aspectos de la Biología de la Reproducción y el Desarrollo de las especies de peces más comunes de las lagunas bonaerenses. Entre los objetivos, se propone que los participantes conozcan la diversidad de peces que se encuentran en los ecosistemas lagunares de la provincia de Buenos Aires, comprendan las diferentes estrategias reproductivas que se establecen entre las distintas especies , observen y comparen aspectos anatómicos y fisiológicos del sistema reproductor y conozcan el desarrollo embrionario de los peces, tomando como ejemplo el pejerrey (Odontesthes bonariensis).Trabajos del área Ciencias NaturalesDepartamento de Ciencias Exactas y Naturale

Novel role for amphiregulin in protection from liver injury

Clinically, the Fas and Fas ligand system plays a central role in the development of hepatocyte apoptosis, a process contributing to a broad spectrum of liver diseases. Therefore, the development of therapies aimed at the inhibition of hepatocyte apoptosis is a major issue. Activation of the epidermal growth factor receptor has been shown to convey survival signals to the hepatocyte. To learn about the endogenous response of epidermal growth factor receptor ligands during Fas-mediated liver injury we investigated the expression of epidermal growth factor, transforming growth factor alpha, heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, betacellulin, epiregulin, and amphiregulin in the liver of mice challenged with Fas-agonist antibody. Amphiregulin expression, barely detectable in healthy liver, was significantly up-regulated. Amphiregulin administration abrogated Fas-mediated liver injury in mice and showed direct anti-apoptotic effects in primary hepatocytes. Amphiregulin activated the Akt and signal transducer and activator of transcription-3 survival pathways, and up-regulated Bcl-xL expression. Amphiregulin knock-out mice showed signs of chronic liver damage in the absence of any noxious treatment, and died faster than wild type mice in response to lethal doses of Fas-agonist antibody. In contrast, these mice were more resistant against sublethal liver damage, supporting the hypothesis that chronic liver injury can precondition hepatocytes inducing resistance to subsequent cell death. These results show that amphiregulin is a protective factor induced in response to liver damage and that it may be therapeutic in liver diseases

S-adenosylmethionine regulates MAT1A and MAT2A gene expression in cultured rat hepatocytes: a new role for S-adenosylmethionine in the maintenance of the differentiated status of the liver

Methionine metabolism starts with the formation of S-adenosylmethionine (AdoMet), the most important biological methyl donor. This reaction is catalyzed by methionine adenosyltransferase (MAT). MAT is the product of two different genes: MAT1A, which is expressed only in the adult liver, and MAT2A, which is widely distributed, expressed in the fetal liver, and replaces MAT1A in hepatocarcinoma. In the liver, preservation of high expression of MAT1A and low expression of MAT2A is critical for the maintenance of a functional and differentiated organ. Here we describe that in cultured rat hepatocytes MAT1A expression progressively decreased, as described for other liver-specific genes, and MAT2A expression was induced. We find that this switch in gene expression was prevented by adding AdoMet to the culture medium. We also show that in cultured hepatocytes with decreased MAT1A expression AdoMet addition markedly increased MAT1A transcription in a dose-dependent fashion. This effect of AdoMet was mimicked by methionine, and blocked by 3-deazaadenosine and L-ethionine, but not D-ethionine, indicating that the effect was specific and mediated probably by a methylation reaction. These findings identify AdoMet as a key molecule that differentially regulates MAT1A and MAT2A expression and helps to maintain the differentiated status of the hepatocyte