In Vivo Detection of Succinate by Magnetic Resonance Spectroscopy as a Hallmark of SDHx Mutations in Paraganglioma

International audiencePurpose: Germline mutations in genes encoding mitochon-drial succinate dehydrogenase (SDH) are found in patients with paragangliomas, pheochromocytomas, gastrointestinal stromal tumors, and renal cancers. SDH inactivation leads to a massive accumulation of succinate, acting as an oncometabolite and which levels, assessed on surgically resected tissue are a highly specific biomarker of SDHx-mutated tumors. The aim of this study was to address the feasibility of detecting succinate in vivo by magnetic resonance spectroscopy. Experimental Design: A pulsed proton magnetic resonance spectroscopy (1 H-MRS) sequence was developed, optimized, and applied to image nude mice grafted with Sdhb À/À or wild-type chromaffin cells. The method was then applied to patients with paraganglioma carrying (n ¼ 5) or not (n ¼ 4) an SDHx gene mutation. Following surgery, succinate was measured using gas chromatography/mass spectrometry, and SDH protein expression was assessed by immunohistochemistry in resected tumors. Results: A succinate peak was observed at 2.44 ppm by 1 H-MRS in all Sdhb À/À-derived tumors in mice and in all paragangliomas of patients carrying an SDHx gene mutation, but neither in wild-type mouse tumors nor in patients exempt of SDHx mutation. In one patient, 1 H-MRS results led to the identification of an unsus-pected SDHA gene mutation. In another case, it helped define the pathogenicity of a variant of unknown significance in the SDHB gene. Conclusions: Detection of succinate by 1 H-MRS is a highly specific and sensitive hallmark of SDHx mutations. This non-invasive approach is a simple and robust method allowing in vivo detection of the major biomarker of SDHx-mutated tumors. Clin Cancer Res; 22(5); 1120–9. Ó2015 AACR

Quantifying evidence toward pathogenicity for rare phenotypes: The case of succinate dehydrogenase genes, SDHB and SDHD.

PURPOSE: The weight of the evidence to attach to observation of a novel rare missense variant in SDHB or SDHD in individuals with the rare neuroendocrine tumors, pheochromocytomas and paragangliomas (PCC/PGL), is uncertain. METHODS: We compared the frequency of SDHB and SDHD very rare missense variants (VRMVs) in 6328 and 5847 cases of PCC/PGL, respectively, with that of population controls to generate a pan-gene VRMV likelihood ratio (LR). Via windowing analysis, we measured regional enrichments of VRMVs to calculate the domain-specific VRMV-LR (DS-VRMV-LR). We also calculated subphenotypic LRs for variant pathogenicity for various clinical, histologic, and molecular features. RESULTS: We estimated the pan-gene VRMV-LR to be 76.2 (54.8-105.9) for SDHB and 14.8 (8.7-25.0) for SDHD. Clustering analysis revealed an SDHB enriched region (ɑɑ 177-260, P = .001) for which the DS-VRMV-LR was 127.2 (64.9-249.4) and an SDHD enriched region (ɑɑ 70-114, P = .000003) for which the DS-VRMV-LR was 33.9 (14.8-77.8). Subphenotypic LRs exceeded 6 for invasive disease (SDHB), head-and-neck disease (SDHD), multiple tumors (SDHD), family history of PCC/PGL, loss of SDHB staining on immunohistochemistry, and succinate-to-fumarate ratio >97 (SDHB, SDHD). CONCLUSION: Using methodology generalizable to other gene-phenotype dyads, the LRs relating to rarity and phenotypic specificity for a single observation in PCC/PGL of a SDHB/SDHD VRMV can afford substantial evidence toward pathogenicity

Identification de nouveaux gènes de prédisposition aux parangangliomes

Paragangliomas (PGL) are rare neuroendocrine tumors, genetically determined in around 40% of cases. Despite recent developments in PGL genetics, there is still about 15% of patients for whom no genetic cause can be identified, while their clinical presentation is suspicious of a genetic form. Moreover, it has never been demonstrated that the identification of a germline mutation in any of the PPGL predisposition genes has a positive impact on the patients’ management and clinical outcome. My PhD research project has been organized around two main objectives: 1) to evaluate the benefits for the patients of the identification of a germline mutation on one susceptibility gene at the time of PGL diagnosis; 2) to search for new PGL genes and / or new mechanisms of inactivation of the previously known genes, which could explain PGL suspected to be a genetic form but without detected mutation. Thanks to a retrospective multicenter study involving 221 patients with a PGL due to a mutation on the SDHB, SDHD, SDHC or VHL genes, I observed that the patients who benefited from the genetic analysis at the time of the diagnosis of PGL had a better follow-up than those who had the data of their genetic test later on after the initial PGL diagnosis. Knowledge of a positive genetic status in the PGL diagnosis period favored the detection of smaller recurrent PGLs and less extensive metastatic disease and improved the median of survival. These results validate the international recommendations of offering a PPGL genetic testing to all affected patients at the time of initial diagnosis. I identified germline mutations in a novel PGL gene, SLC25A11 with a whole-exome sequencing strategy, which encodes for the mitochondrial 2-oxoglutarate/malate carrier and showed that SLC25A11 germline mutations predispose to malignant PGL. I demonstrated that human tumors as well as the knockout of slc25a11 gene in a murine experimental model induces a pseudo-hypoxia and a global hypermethylation of the DNA, which explains the tumourigenesis secondary to the inactivation of this gene. The identification of this new PGL susceptibility gene expands the role of mitochondrial dysfunction in paraganglioma tumorigenesis and reveals a new pathway linking metabolic defects and cancer.Les paragangliomes (PGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares, génétiquement déterminées dans 40 % des cas. Malgré les évolutions récentes des connaissances sur la génétique des PGL, il reste toujours environ 15 % des patients pour lesquels aucune cause génétique ne peut être identifiée alors que leur présentation clinique évoque une forme génétiquement déterminée. De plus, il n’a jamais été démontré que l’identification d’une mutation constitutionnelle dans l’un de ces gènes de prédisposition avait un impact positif sur la prise en charge et l’évolution des patients. Mon travail de thèse a été organisé autour de deux grands objectifs : 1) évaluer le bénéfice pour les patients de l’identification d’une mutation constitutionnelle sur un gène de prédisposition au moment du diagnostic du PGL ; 2) mettre en évidence de nouveaux gènes de prédisposition aux PGL et/ou de nouveaux mécanismes d’inactivation des gènes de prédisposition connus pouvant expliciter les formes suspectes d’être génétiques sans mutation identifiée. Grâce à une étude rétrospective multicentrique rassemblant 221 patients ayant un PGL secondaire à une mutation sur les gènes SDHB, SDHD, SDHC ou VHL, j’ai pu observer que les patients ayant bénéficié de l’analyse génétique au moment du diagnostic de leur PGL avaient été mieux suivis que ceux ayant bénéficié du diagnostic génétique à distance de leur prise en charge initiale. La connaissance d’un statut génétique positif dans la période du diagnostic du PGL a permis de dépister des PGL plus petits en cas de récidive et une maladie métastatique moins étendue en cas de malignité et d’améliorer la survie. Ces résultats valident les recommandations internationales qui proposent un test génétique à tous patients avec PGL au moment du diagnostic initial. Sur le plan fondamental, j’ai identifié par une stratégie de séquençage d’exome des mutations dans un nouveau gène de prédisposition au PGL, SLC25A11, qui code pour le transporteur mitochondrial du 2-oxoglutarate/malate et montré que les mutations constitutionnelles de SLC25A11 prédisposent à des formes malignes de PGL. J’ai de plus démontré que les tumeurs humaines ainsi que le modèle expérimental cellulaire inactivé pour ce gène développent une pseudo-hypoxie et une hyperméthylation globale de l’ADN expliquant la tumorigenèse secondaire à l’inactivation de ce gène. L’identification de ce nouveau gène de prédisposition étend le champ des dysfonctions mitochondriales dans la tumorigenèse et dans la cancérogénèse des PGL et révèle un nouveau lien entre mitochondrie et cancer

Identification of new paraganglioma susceptibility genes

Les paragangliomes (PGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares, génétiquement déterminées dans 40 % des cas. Malgré les évolutions récentes des connaissances sur la génétique des PGL, il reste toujours environ 15 % des patients pour lesquels aucune cause génétique ne peut être identifiée alors que leur présentation clinique évoque une forme génétiquement déterminée. De plus, il n’a jamais été démontré que l’identification d’une mutation constitutionnelle dans l’un de ces gènes de prédisposition avait un impact positif sur la prise en charge et l’évolution des patients. Mon travail de thèse a été organisé autour de deux grands objectifs : 1) évaluer le bénéfice pour les patients de l’identification d’une mutation constitutionnelle sur un gène de prédisposition au moment du diagnostic du PGL ; 2) mettre en évidence de nouveaux gènes de prédisposition aux PGL et/ou de nouveaux mécanismes d’inactivation des gènes de prédisposition connus pouvant expliciter les formes suspectes d’être génétiques sans mutation identifiée. Grâce à une étude rétrospective multicentrique rassemblant 221 patients ayant un PGL secondaire à une mutation sur les gènes SDHB, SDHD, SDHC ou VHL, j’ai pu observer que les patients ayant bénéficié de l’analyse génétique au moment du diagnostic de leur PGL avaient été mieux suivis que ceux ayant bénéficié du diagnostic génétique à distance de leur prise en charge initiale. La connaissance d’un statut génétique positif dans la période du diagnostic du PGL a permis de dépister des PGL plus petits en cas de récidive et une maladie métastatique moins étendue en cas de malignité et d’améliorer la survie. Ces résultats valident les recommandations internationales qui proposent un test génétique à tous patients avec PGL au moment du diagnostic initial. Sur le plan fondamental, j’ai identifié par une stratégie de séquençage d’exome des mutations dans un nouveau gène de prédisposition au PGL, SLC25A11, qui code pour le transporteur mitochondrial du 2-oxoglutarate/malate et montré que les mutations constitutionnelles de SLC25A11 prédisposent à des formes malignes de PGL. J’ai de plus démontré que les tumeurs humaines ainsi que le modèle expérimental cellulaire inactivé pour ce gène développent une pseudo-hypoxie et une hyperméthylation globale de l’ADN expliquant la tumorigenèse secondaire à l’inactivation de ce gène. L’identification de ce nouveau gène de prédisposition étend le champ des dysfonctions mitochondriales dans la tumorigenèse et dans la cancérogénèse des PGL et révèle un nouveau lien entre mitochondrie et cancer.Paragangliomas (PGL) are rare neuroendocrine tumors, genetically determined in around 40% of cases. Despite recent developments in PGL genetics, there is still about 15% of patients for whom no genetic cause can be identified, while their clinical presentation is suspicious of a genetic form. Moreover, it has never been demonstrated that the identification of a germline mutation in any of the PPGL predisposition genes has a positive impact on the patients’ management and clinical outcome. My PhD research project has been organized around two main objectives: 1) to evaluate the benefits for the patients of the identification of a germline mutation on one susceptibility gene at the time of PGL diagnosis; 2) to search for new PGL genes and / or new mechanisms of inactivation of the previously known genes, which could explain PGL suspected to be a genetic form but without detected mutation. Thanks to a retrospective multicenter study involving 221 patients with a PGL due to a mutation on the SDHB, SDHD, SDHC or VHL genes, I observed that the patients who benefited from the genetic analysis at the time of the diagnosis of PGL had a better follow-up than those who had the data of their genetic test later on after the initial PGL diagnosis. Knowledge of a positive genetic status in the PGL diagnosis period favored the detection of smaller recurrent PGLs and less extensive metastatic disease and improved the median of survival. These results validate the international recommendations of offering a PPGL genetic testing to all affected patients at the time of initial diagnosis. I identified germline mutations in a novel PGL gene, SLC25A11 with a whole-exome sequencing strategy, which encodes for the mitochondrial 2-oxoglutarate/malate carrier and showed that SLC25A11 germline mutations predispose to malignant PGL. I demonstrated that human tumors as well as the knockout of slc25a11 gene in a murine experimental model induces a pseudo-hypoxia and a global hypermethylation of the DNA, which explains the tumourigenesis secondary to the inactivation of this gene. The identification of this new PGL susceptibility gene expands the role of mitochondrial dysfunction in paraganglioma tumorigenesis and reveals a new pathway linking metabolic defects and cancer

Insulinomes malins (diagnostic initial, diagnostic de récidive, traitement et évolution)

L'insulinome malin, défini par la présence de métastases ou d'une invasion péri-pancréatique, nécessite une prise en charge intégrant le traitement de la tumeur et des hypoglycémies. Les objectifs de notre étude rétrospective sur 15 insulinomes malins sont la détermination des critères qui ont permis le primo-diagnostic d'insulinome malin et le diagnostic de récidive après rémission initiale, et l'étude de l'évolution tumorale et sécrétoire selon les différents traitements mis en œuvre. La présentation clinico-radiologique initiale est évidente dans la majorité des cas, mais dans certains cas, elle ne diffère pas de celle des insulinomes bénins, et même l'histologie peut être prise en défaut. Seuls les examens radiologiques ont permis de porter le diagnostic de récidive dans tous les cas ; la biologie a été prise en défaut dans 3/4 cas. Le traitement anti-tumoral dépend de la possibilité de résection et de l'évolution tumorale, qui est très variable d'un cas à l'autre. En cas d'hypoglycémies sévères non contrôlables par la chirurgie, la chimioembolisation des métastases hépatiques et dans une moindre mesure l'administration sous-cutanée continue d'agoniste de la somatostatine sont intéressants lors de l'échec d'autres thérapeutiques anti-sécrétoires. L'everolimus présente des résultats encourageants. En synthèse : 1) l'insulinome malin peut parfois ne pas différer des insulinomes bénins lors de sa présentation initiale et seul le suivi permet alors de faire le diagnostic; 2) la réalisation d'examens d'imagerie est obligatoire dans le suivi pour le diagnostic de récidive; 3) le traitement anti-tumoral et anti-sécrétoire d'un insulinome malin dépend de son évolution.TOULOUSE3-BU Santé-Centrale (315552105) / SudocSudocFranceF

Sport, communication & socialisation

International audienc

Exploration des systèmes de signes dans quatre jeux sportifs : analyse comparative du football, du handball, de la balle assise et du jeu des trois camps

International audienceRésumé Dans les situations sociomotrices, l’engagement des participants n’est pas seulement réductible aux communications directes (impliquant un rapport à l’objet ou un corps-à-corps). Il est surtout lié à l’émergence de systèmes de signes assurant la dynamique globale du jeu. Nous proposons d’appréhender la communication comme un système d’interaction global constitué de plusieurs canaux. On y retrouve les communications directes mais aussi quatre systèmes de signes : celui des praxèmes, des gestèmes, des gestes et des communications verbales. Ce travail interroge la place de chaque canal communicationnel dans deux sports (football, handball) et deux jeux traditionnels (Balle assise et Trois camps). Nous recrutons trois groupes de 20 étudiants pour participer aux jeux mentionnés. Les communications sont filmées, décryptées, triées et catégorisées. On constate une forte prévalence des praxèmes dans les sports collectifs, tandis que la répartition des communications est plus équilibrée dans les jeux traditionnels ( p < 0.01). La quantité, la variabilité et l’organisation des signes sont sensibles à la logique interne. Globalement, cette recherche tend à montrer que les jeux sont un formidable laboratoire in vivo pour comprendre l’organisation des systèmes de signes. Spécifiquement, elle apporte des informations sur le pouvoir socialisant de la sémiotricité de chaque jeu et sur le renouvellement des pédagogies qu’elle peut engendrer

La prise de conscience et la régulation des émotions : un enjeu pour l’apprentissage moteur du circassien ?

Awareness and Regulation of Emotions: an Issue for Motor Learning Circassian? In circus arts practice, it seems that emotions play an important role in the motor learning process. The emotional states, which are variable during this learning process, seem to be largely unconscious (Damasio, 1999). We assume that the awareness of lived emotions could be useful to the artist to better understand the basis of his learning. A search of five circus artists from the National Center for Circus Arts (CNAC) is conducted. We focus on two main components of emotions: the expressivo-behavioral dimension and the subjective feeling (Carton, 2007). To apprehend them, we rely on a work of observation of body expressions with the help of a camera as well as on interviews of auto-confrontation. Allowed by these, the verbalisation of circus informs us about their subjective emotional experience and can allow a work of "awareness" of emotions and automatic and uncontrolled actions. The analysis of the verbatim testifies in particular of the interest of interviews of autoconfrontation to allow the artists to regulate their emotions and their behaviors for purposes of learning.Dans la pratique des arts du cirque, il apparaît que les émotions jouent un rôle important dans le processus d’apprentissage moteur. Les états émotionnels, variables au cours de cet apprentissage, semblent globalement inconscients (Damasio, 1999). Nous postulons que la prise de conscience des émotions vécues pourrait se révéler utile à l’artiste pour mieux comprendre les ressorts de son apprentissage. Une recherche auprès de cinq circassiens du Centre National des Arts du Cirque (CNAC) est menée. Nous nous attardons sur deux composantes principales des émotions : la dimension expressivo-comportementale et le sentiment subjectif (Carton, 2007). Pour les appréhender, nous nous appuyons sur un travail d’observation des expressions corporelles à l’aide d’une caméra ainsi que sur des entretiens d’auto-confrontation. La verbalisation des circassiens permise par ces entretiens nous informe sur leur expérience subjective émotionnelle et peut permettre un travail de « conscientisation » des émotions et des gestes automatiques et incontrôlés. L’analyse des verbatim témoigne notamment de l’intérêt des entretiens d’autoconfrontation pour permettre aux artistes de réguler leurs émotions et leurs comportements à des fins d’apprentissage.Buffet Joséphine, Obœuf Alexandre, Andrieu Bernard. La prise de conscience et la régulation des émotions : un enjeu pour l’apprentissage moteur du circassien ?. In: Intellectica. Revue de l'Association pour la Recherche Cognitive, n°71, 2019/2. L’activation du corps vivant. Émersions, Hybridations, Remédiations. pp. 101-118

Hyposplenism revealed by Plasmodium malariae infection.

International audienceBACKGROUND: Hyposplenism, due to splenectomy, inherited red blood cell disorders or acquired conditions such as celiac disease, has an important impact on the severity of malaria, especially in non-immune patients. Conversely, that malaria may reveal functional hyposplenism has not been described previously. METHODS: A 31-year old gardener was diagnosed with an uncomplicated attack of Plasmodium malariae 11 years after leaving the endemic area. In addition to trophozoites and schizonts, thick and thin smears also showed Howell-Jolly bodies, pointing to functional hyposplenism. This was later confirmed by the presence of a calcified spleen in the context of S/beta + sickle-cell syndrome in a patient previously unaware of this condition. CONCLUSION: Malaria may reveal hyposplenism. Although Howell-Jolly bodies are morphologically similar to nuclei of young Plasmodium trophozoite, distinction on smears is based on the absence of cytoplasm and irregular size of Howell-Jolly bodies. In the patient reported here, hyposplenism was revealed by the occurrence of P. malariae infection relatively late in life. Timely diagnosis of hyposplenism resulted in the implementation of appropriate measures to prevent overwhelming infection with capsulated bacteria. This observation highlights the importance of diagnosing hyposplenism in patients with malaria despite the morphological similarities between ring nuclei and Howell-Jolly bodies on thick smears