Control of M. tuberculosis ESAT-6 Secretion and Specific T Cell Recognition by PhoP

Analysis of mycobacterial strains that have lost their ability to cause disease is a powerful approach to identify yet unknown virulence determinants and pathways involved in tuberculosis pathogenesis. Two of the most widely used attenuated strains in the history of tuberculosis research are Mycobacterium bovis BCG (BCG) and Mycobacterium tuberculosis H37Ra (H37Ra), which both lost their virulence during in vitro serial passage. Whereas the attenuation of BCG is due mainly to loss of the ESAT-6 secretion system, ESX-1, the reason why H37Ra is attenuated remained unknown. However, here we show that a point mutation (S219L) in the predicted DNA binding region of the regulator PhoP is involved in the attenuation of H37Ra via a mechanism that impacts on the secretion of the major T cell antigen ESAT-6. Only H37Ra “knock-ins” that carried an integrated cosmid with the wild-type phoP gene from M. tuberculosis H37Rv showed changes in colony morphology, increased virulence, ESAT-6 secretion, and induction of specific T cell responses, whereas other H37Ra constructs did not. This finding established a link between the PhoP regulator and ESAT-6 secretion that opens exciting new perspectives for elucidating virulence regulation in M. tuberculosis

TMPRSS2-ERG -specific transcriptional modulation is associated with prostate cancer biomarkers and TGF-β signaling

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p><it>TMPRSS2-ERG </it>gene fusions occur in about 50% of all prostate cancer cases and represent promising markers for molecular subtyping. Although <it>TMPRSS2-ERG </it>fusion seems to be a critical event in prostate cancer, the precise functional role in cancer development and progression is still unclear.</p> <p>Methods</p> <p>We studied large-scale gene expression profiles in 47 prostate tumor tissue samples and in 48 normal prostate tissue samples taken from the non-suspect area of clinical low-risk tumors using Affymetrix GeneChip Exon 1.0 ST microarrays.</p> <p>Results</p> <p>Comparison of gene expression levels among <it>TMPRSS2-ERG </it>fusion-positive and negative tumors as well as benign samples demonstrated a distinct transcriptional program induced by the gene fusion event. Well-known biomarkers for prostate cancer detection like <it>CRISP3 </it>were found to be associated with the gene fusion status. WNT and TGF-β/BMP signaling pathways were significantly associated with genes upregulated in <it>TMPRSS2-ERG </it>fusion-positive tumors.</p> <p>Conclusions</p> <p>The <it>TMPRSS2-ERG </it>gene fusion results in the modulation of transcriptional patterns and cellular pathways with potential consequences for prostate cancer progression. Well-known biomarkers for prostate cancer detection were found to be associated with the gene fusion. Our results suggest that the fusion status should be considered in retrospective and future studies to assess biomarkers for prostate cancer detection, progression and targeted therapy.</p

Vaccination contre le virus de l'hépatite B et sclérose en plaques : état des lieux (Paris - 9 novembre 2004) : rapport d'orientation de la commission d'audition (finalisé et rendu public le 24 novembre 2004) - Audition publique

Une audition publique d'experts sur le thème de la vaccination contre le virus de l'hépatite B (VHB) et la sclérose en plaques a été organisée le 9 novembre 2004 à la demande de M. Philippe DOUSTE-BLAZY, ministre de la Santé et de la Protection sociale. L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes) et l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) ont assuré l'organisation et le financement de cette audition publique. Elle a été réalisée sur la base des articles du Code de la santé publique L. 1414-1 concernant l'Anaes, et L. 5311-1 concernant l'Afssaps ; ces articles sont issus de la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé. Cette audition publique faisait suite à la réunion de consensus organisée par l'Anaes et l'Inserm sur le thème « Vaccination contre le virus de l'hépatite B », les 10 et 11 septembre 2003 à Paris. Les membres de la commission d'audition ont été recrutés parmi les membres du jury de cette réunion de consensus. Cette audition publique avait pour but de réexaminer les recommandations émises en septembre 2003 en faisant l'état des lieux des dernières données disponibles concernant : • les études épidémiologiques et les données de pharmacovigilance sur la vaccination contre le VHB et la sclérose en plaques ; • les données cliniques sur les atteintes démyélinisantes centrales ; • les données physiopathologiques sur la vaccination et l'auto-immunité ; • les données cliniques et épidémiologiques sur l'hépatite B. Une attention toute particulière a été portée à la recherche de données nouvelles concernant les atteintes démyélinisantes centrales, tant chez l'adulte que chez l'enfant, et leurs conséquences. Des études récentes ont été prises en compte, notamment l'étude de Hernan et coll. publiée en septembre 2004 (connue sous forme d'abstract et discutée avec son auteur principal en téléconférence pendant la réunion de consensus de septembre 2003) et les données préliminaires de la cohorte Kidmus (cohorte française de suivi d'enfants de moins de 16 ans ayant présenté un premier épisode aigu de démyélinisation centrale). Sur la base des données présentées lors de l'audition, les membres de la commission ont réexaminé les recommandations de la réunion de consensus de septembre 2003 sur la vaccination contre le VHB. Au-delà des informations présentées et discutées lors de l'audition publique, la commission souligne la nécessité de développer plus avant certains systèmes de recueil et de suivi des données pour que les acquis des politiques publiques puissent être mesurés. Il s'agit en particulier de développer des modèles permettant d'évaluer le rapport entre les bénéfices certains et les risques évoqués de diverses stratégies de la vaccination contre le VHB. La commission invite le lecteur à se référer au détail des analyses faites et des recommandations formulées en septembre 2003

Élaboration d'une grille d'évaluation de la qualité des soins pour les centres de santé du Mali

MONTPELLIER-BU Médecine UPM (341722108) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocMONTPELLIER-BU Médecine (341722104) / SudocSudocFranceF

Traitement court de la méningite à méningocoques (Essai clinique d'équivalence comparant le chloramphenicol en suspension huileuse à la ceftriaxone en 1 ou 2 injections)

En Afrique sub-saharienne, la méningite à méningocoques évolue sur un mode épidémique et représente un problème majeur de santé publique. Le traitement habituellement recommandé dans ce contexte est le chloramphénicol en suspension huileuse selon un protocole d'une injection renouvelable une fois. Néanmoins, cette molécule, facile d'utilisation et dont le coût est limité, risque prochainement de disparaître du marché. La ceftriaxone, a vu son prix considérablement baisser depuis la chute de son brevet dans le domaine public ; elle dispose par ailleurs de caractéristiques pharmacologiques qui pourraient en faire une alternative de choix pour la prise en charge des cas de méningites à "Neisseria meningitidis" pendant les périodes épidémiques. Nous avons réalisé un essai clinique randomisé d'équivalence afin de comparer l'efficacité de ces deux molécules dans la prise en charge des méningites à méningocoques. Les 2 traitements étaient proposés selon l'évolution clinique des patients. Cet essai s'est déroulé au Niger, dans 8 structures de soins des régions de Zinder et Maradi au cours de l'épidémie de l'année 2003. Les patients inclus étaient les cas cliniquement suspects de méningite, les cas confirmés étaient ceux pour lesquels la présence de "Neisseria Meningiditis" était retrouvée dans le Liquide Céphalo Rachidien (LCR). La comparaison des 2 traitements s'est faite sur les taux d'échecs thérapeutiques à la 72ème heure, représentés par le décès ou l'échec clinique, la létalité à 72 heures. Deux types d'analyses ont été menées : une analyse per protocole incluant seulement les cas confirmés pour lesquels aucune autre pathologie infectieuse n'avait pu être diagnostiquée et une analyse en intention de traiter, incluant l'ensemble des cas suspects. L'échantillon était constitué de 510 patients, inclus et randomisés par groupe de traitement, dont 354 (69%) avaient un LCR infecté à "Neisseria Meningiditis". Parmi eux, 503 ont été suivis pendant les 72 heures (247 traités par ceftriaxone, 256 par chloramphénicol). Les 2 groupes de traitement ne présentaient pas de différence importante à l'admission en ce qui concerne les facteurs pronostiques de l'infection. Parmi les 503 patients, 26 (5%) sont décédés, tous avant la 30ème heure de suivi, 18 (3,6%) étaient considérés en échec clinique à la 72ème heure. Pour l'ensemble des cas suspects de méningite, les taux d'échec thérapeutique étaient respectivement de 8,6% et de 8,9% dans les groupes chloramphénicol et ceftriaxone, soit une différence entre les deux traitements de 3% (IC90% = -0,04 - 0,05%). Pour les cas de méningite confirmés sans autre pathologie, la différence entre les taux d'échec thérapeutique de la ceftriaxone et du chloramphénicol était de 4% (IC90% = -0,05 - 0,04). Au total, 35 (7%) patients ont été réinjectés et ce dans des proportions équivalentes entre les 2 groupes de traitement. Notre essai clinique permet de conclure à l'équivalence du chloramphénicol huileux et de la ceftriaxone sur un protocole court, d'une injection renouvelable une fois, dans le traitement des méningites à méningocoques en période épidémique. L'équivalence a été démontrée sur l'ensemble des critères de jugements pour les cas cliniquement suspects de méningite comme pour les cas de ménigite confirmée. La ceftriaxone, d'un coût moins élevé, représente la meilleure alternative au chloramphénicol huileux. Néanmoins, avant d'utiliser ce protocole lors des prochaines épidémies, il est important de s'interroger sur les risques de développement de résistances qui pourraient d'écouler de l'introduction à large échelle de la ceftriaxone dans les structures de soins africaines.PARIS7-Villemin (751102101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Couverture vaccinale contre l'hépatite B chez l'enfant (influence du vaccin antipneumococcique et de la CMU. Audit de pratique réalisé dans un cabinet de médecine générale en décembre 2004 à Saint-Benoît - Ile de la Réunion)

L'hépatite B, fléau mondial, est la première malade évitable par vaccination en terme de morbidité et de mortalité. La réunion de consensus de 2004 recommande la vaccination universelle des nourrissons et un rattrapage de vaccination pour les préadolescents sur tout le territoire français. La prévalence de l'antigène HBs à la Réunion, département français d'outre-mer, fait de l'île une zone de faible endémie, malgré la classification de l'Océan Indien comme zone de forte endémie. Une étude prospective sur 81 enfants vus en consultation en décembre 2004 montre des taux de couverture vaccinale sont l'hépatite B supérieurs à l'enquête métropolitaine de 2002, hormis pour les moins de 1 ans qui s'avèrent être insuffisamment protégés contre l'infection. La vaccination contre le pneumocoque semble avoir une part de responsabilité dans ce retard de couverture. Les enfants couverts par la CMU sont moins bien vaccinés contre l'hépatite B. Le rattrapage de vaccination pour les préadolescents semble réalisable du fait d'un bon taux de couverture initial dans cette enquête. L'apport du vaccin hexavalent incluant la protection contre l'hépatite B devrait permettre une couverture vaccinale meilleure et plus précocePARIS7-Xavier Bichat (751182101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Pratiques de soins et de gestion : comment améliorer la qualité et l’efficience ?

Brodin Marc, Bourgueil Yan, Lemay Anne, Lambert Manon. Pratiques de soins et de gestion : comment améliorer la qualité et l’efficience ?. In: Santé, Société et Solidarité, n°2, 2007. Maîtrise des dépenses de santé ou qualité : faut-il choisir ? pp. 87-90

Pratiques de soins et de gestion : comment améliorer la qualité et l’efficience ?

Brodin Marc, Bourgueil Yan, Lemay Anne, Lambert Manon. Pratiques de soins et de gestion : comment améliorer la qualité et l’efficience ?. In: Santé, Société et Solidarité, n°2, 2007. Maîtrise des dépenses de santé ou qualité : faut-il choisir ? pp. 87-90

Biomedical research: incidental and unexpected findings. Classification and management

Note from the Ethics committee. "Incidental and Unexpected Research Findings" Group. Coordinator: François Eisinge