Estudio de la participación de las neuronas colinérgicas miocárdicas sobre las modificaciones que el ejercicio físico crónico produce en la activación eléctrica y parámetros asociados, durante la fibrilación ventricular

Se pretende estudiar el papel que ejerce el sistema nervioso cardiaco intrínseco sobre las posibles modificaciones ocasionadas por el ejercicio físico crónico, en lo que se refiere a las características del trazado fibrilatorio ventricular. Se sabe que el entrenamiento físico podría proteger frente a la muerte súbita, pero no se conoce el mecanismo exacto. En opinión de muchos autores la razón por la cual el ejercicio físico ha ejercido efectos protectores sobre la aparición de arritmias podría deberse al hecho de que el entrenamiento puede modificar el equilibrio existente entre el sistema nervioso simpático y parasimpático, produciéndose un incremento de la actividad parasimpática. Manifestándose en una depresión del automatismo sinusal y por tanto de la frecuencia cardiaca. También ha sido demostrada por varios autores una clara relación entre el incremento de la actividad simpática y la aparición de arritmias. Además ha visto que la disminución del tono simpático ejerce un efecto protector frente a las arritmias, asimismo, estudios clínicos y experimentales apuntan a una mayor facilidad para la aparición de la muerte súbita al disminuir la actividad parasimpática. Por otro lado, se ha demostrado experimentalmente que el tono vagal y sus reflejos ejercen un efecto protector contra la muerte súbita, y su estimulación previene la incidencia de la fibrilación ventricular a nivel experimental. No obstante, interpretar los mecanismos por los que se le atribuye al entrenamiento físico un papel protector frente a las arritmias por su acción a nivel del tono vagal puede ser incompleto, siendo motivo de investigación. Se han realizado estudios experimentales en corazón aislado, y por tanto, no sometido a influencias nerviosas humorales o extrínsecas, en donde se producen las adaptaciones que se dan en el entrenamiento, en lo que se refiere a la disminución del cronotropismo sinusal, de la conducción del nodo auriculoventricular y al incremento de la refractariedad ventricular. Dichos cambios se dan como consecuencia de mecanismos intrínsecos propios del miocardio. Sin embargo, el efecto del ejercicio físico crónico sobre la complejidad de la activación miocárdica, el tiempo de activación y la heterogeneidad del tejido miocárdico durante la fibrilación ventricular son menos conocidos. Tampoco la participación de las neuronas miocárdicas colinérgicas en las modificaciones que se producen como consecuencia del entrenamiento, al menos en lo que se refiere a una situación en donde el corazón está desprovisto de influencias nerviosas y/o humorales. Por tanto, se planteó investigar las modificaciones del proceso de activación miocárdica y sus modificaciones por el ejercicio físico crónico, así como, por el bloqueo de los receptores muscarínicos en los tres grupos que forman parte del estudio. Todo ello nos daría, de forma indirecta, información sobre las modificaciones de los procesos que subyacen a los distintos niveles de complejidad del proceso de activación miocárdica ventricular. La presente Tesis Doctoral se llevó a cabo en corazón aislado de conejo, teniendo como objetivos: 1) analizar las modificaciones producidas por la realización de ejercicio físico crónico, durante la fibrilación ventricular (FV) inducida sin interrumpir la perfusión, de los siguientes parámetros electrofisiológicos: intervalos de activación ventricular (intervalos VV), los periodos refractarios funcionales (PRF) en una amplia zona del miocardio ventricular, la dispersión de los PRF (CV,heterogeneidad), la media y la mediana de los intervalos VV de la FV, la complejidad de la activación miocárdica y el tiempo de activación miocárdica; 2) investigar la participación de las neuronas miocárdicas colinérgicas en las posibles modificaciones inducidas por el ejercicio físico crónico, en los parámetros electrofisiológicos antes citados. Para la realización de esta tesis se emplearon corazones aislados de conejo macho de raza Nueva Zelanda, alimentados ad libitum. Estos se clasificaron en tres grupos, uno correspondiente al grupo control, otro al grupo falso operado (SHAM) y el tercero que formará el grupo de los animales entrenados. El grupo entrenado fue sometido a un programa de ejercicio físico en cinta rodante, durante seis semanas, cinco días semanales a intervalos de seis series de cuatro minutos, con un minuto de descanso entre ellas y a razón de veinte metros por minuto. El protocolo electrofisiológico empleado para la realización de los experimentos se aplicó de igual forma al grupo control y al grupo entrenado. Dicho protocolo constó de dos partes, la primera parte, correspondiente a la fase previa a la infusión del fármaco, que denominamos fase pre-infusión, y la segunda parte, en donde se repitió la parte inicial, pero infundiendo atropina a 1μM desde el inicio de ésta, la denominamos fase post-infusión. En cuanto al grupo SHAM, se le aplicó el mismo protocolo pero infundiendo Tyrode filtrado, con el fin de determinar los posibles efectos que la aplicación del propio protocolo electrofisiológico pudiese ejercer, o el simple paso del tiempo. En lo que se refiere al equipamiento para la realización de los estudios electrofisiológicos empleamos un sistema de perfusión tipo Langendorff, el cual nutrió retrógradamente al corazón con una solución fisiológica, un electrodo de estimulación y un multielectrodo de registro que situamos en el epicardio ventricular. Los registros obtenidos se analizaron con el fin de obtener los parámetros electrofisiológicos citados en el apartado de objetivos. Para ello empleamos un software específico adaptado al tipo de análisis que requieren estos estudios. En el presente estudio, el entrenamiento físico ha producido una serie de cambios electrofisiológicos en el miocardio ventricular como son el incremento de la longitud de los intervalos VV, el incremento de la refractariedad, la disminución de la heterogeneidad del tejido miocárdico, la disminución de la complejidad del proceso de activación miocárdica y del tiempo de activación. Por otro lado, la participación de las neuronas parasimpáticas intrínsecas miocárdicas en estos cambios debidos al estiramiento físico solamente la hemos observado en el caso de los tiempos de activación. En conclusión, se confirma que la realización de ejercicio físico crónico produce: un incremento de la refractariedad ventricular, valorada durante la fibrilación ventricular, y un alargamiento de los intervalos entre los complejos de activación ventriculares, no siendo estos cambios dependientes de la actividad neuronal parasimpática intrínseca. Adicionalmente, el ejercicio físico crónico genera efectos electrofisiológicos miocárdicos, sobre la base de la disminución de la heterogeneidad que produce durante la FV, siendo estos efectos beneficiosos reproducidos por el bloqueo de la actividad colinérgica. Además, la realización de ejercicio físico crónico reduce la complejidad eléctrica miocárdica global a expensas fundamentalmente de la sustitución de patrones de activación de alto índice de complejidad por patrones de bajo índice de complejidad, no pudiéndose vincular este efecto a modificaciones de la actividad colinérgica intrínseca. Sin embargo, el efecto de disminución del tiempo de activación ventricular durante la FV producida tras la realización de un protocolo de ejercicio físico crónico, desaparece tras el bloqueo colinérgico. Por otra parte, la administración de atropina en corazones procedente de animales sedentarios, modifica la heterogeneidad y la complejidad global de la FV. Además, hemos observado que el ejercicio físico crónico no ha resultado beneficioso en lo que se refiere a la modificación de la vulnerabilidad miocárdica en la inducción de la FV. Por último, los cambios electrofisiológicos producidos por el ejercicio físico crónico durante la FV no son dependientes de variaciones en la masa miocárdica o flujo coronario

The training-induced changes on automatism, conduction and myocardial refractoriness are not mediated by parasympathetic postganglionic neurons activity

The purpose of this study is to test the role that parasympathetic postganglionic neurons could play on the adaptive electrophysiological changes produced by physical training on intrinsic myocardial automatism, conduction and refractoriness. Trained rabbits were submitted to aphysical training protocol on treadmill during 6 weeks. The electrophysiological study was performed in an isolated heart preparation. The investigated myocardial properties were: (a) sinus automatism, (b) atrioventricular and ventriculoatrial conduction, (c) atrial, conduction system and ventricular refractoriness. The parameters to study the refractoriness were obtained by means of extrastimulus test at four diVerent pacing cycle lengths (10% shorter than spontaneous sinus cycle length, 250, 200 and 150 ms) and (d) mean dominant frequency (DF) of the induced ventricular Wbrillation (VF), using a spectral method. The electrophysiological protocol was performed before and during continuous atropine administration (1 ¿M), in order to block cholinergic receptors. Cholinergic receptor blockade did not modify either the increase in sinus cycle length, atrioventricular conduction and refractoriness (left ventricular and atrioventricular conduction system functional refractory periods) or the decrease of DF of VF. These Wndings reveal that the myocardial electrophysiological modiWcations produced by physical training are not mediated by intrinsic cardiac parasympathetic activity.The authors thank Carmen Rams, Ana Diaz, Pilar Navarro and Cesar Avellaneda for their excellent technical assistance. This work has been supported by grants from the Spanish Ministry of Education and Science (DEP2007-73234-C03-01) and Generalitat Valenciana (PROMETEO 2010/093). M Zarzoso was supported by a research scholarship from Generalitat Valenciana (BFPI/2008/003).Zarzoso Muñoz, M.; Such Miquel, L.; Parra Giraldo, G.; Brines Ferrando, L.; Such, L.; Chorro, F.; Guerrero, J.... (2012). The training-induced changes on automatism, conduction and myocardial refractoriness are not mediated by parasympathetic postganglionic neurons activity. European Journal of Applied Physiology. 112(6):2185-2193. https://doi.org/10.1007/s00421-011-2189-4S218521931126Armour JA, Hopkins DA (1990a) Activity of in vivo canine ventricular neurons. Am J Physiol Heart Circ Physiol 258:H326–H336. doi: 10.1152/ajpregu.00183.2004Armour JA, Hopkins DA (1990b) Activity of canine in situ left atrial ganglion neurons. Am J Physiol Heart Circ Physiol 259:H1207–H1215Armour JA (2004) Cardiac neuronal hierarchy in health and disease. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287:R262–R271Armour JA, Murphy DA, Yuan BX, Macdonald S, Hopkins DA (1997) Gross and microscopic anatomy of the human intrinsic cardiac nervous system. Anat Rec 247:289–298Bedford TG, Tipton CM (1987) Exercise training and the arterial baroreflex. J Appl Physiol 63:1926–1932Bonaduce D, Petretta M, Cavallaro V, Apicella C, Ianniciello A, Romano M, Breglio R, Marciano F (1998) Intensive training and cardiac autonomic control in high level athletes. Med Sci Sports Exerc 30:691–696Brack KE, Coote JH, Ng GA (2011) Vagus nerve stimulation protects against ventricular fibrillation independent of muscarinic receptor activation. Cardiovasc Res 91:437–446. doi: 10.1093/cvr/cvr105Brorson L, Conradson TB, Olsson B, Varnauskas E (1976) Right atrial monophasic action potential and effective refractory periods in relation to physical training and maximal heart rate. Cardiovasc Res 10:160–168Carmeliet E, Mubagwa K (1998) Antiarrhythmic drugs and cardiac ion channels: mechanisms of action. Prog Biophys Mol Biol 70:1–72Chorro FJ, Cánoves J, Guerrero J, Mainar L, Sanchis J, Such L, López-Merino V (2000) Alteration of ventricular fibrillation by flecainide, verapamil, and sotalol: an experimental study. Circulation 101:1606–1615Di Carlo SE, Bishop VS (1990) Exercise training enhances cardiac afferent inhibition of baroreflex function. Am J Physiol 258:212–220Gagliardi M, Randall WC, Bieger D, Wurster RD, Hopkins DA, Armour JA (1988) Activity of in vivo canine cardiac plexus neurons. Am J Physiol Heart Circ Physiol 255:H789–H800Gao L, Wang W, Liu D, Zucker IH (2007) Exercise training normalizes sympathetic outflow by central antioxidant mechanisms in rabbits with pacing-induced chronic heart failure. Circulation 115:3095–3102. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.677989Gaustad SE, Rolim N, Wisløff U (2010) A valid and reproducible protocol for testing maximal oxygen uptake in rabbits. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 17:83–88. doi: 10.1097/HJR.0b013e32833090c4Gómez-Cabrera MC, Borrás C, Pallardó FV, Sastre J, Ji LL, Viña J (2005) Decreasing xanthine oxidase-mediated oxidative stress prevents useful cellular adaptations to exercise in rats. J Physiol 567:113–120. doi: 10.1113/jphysiol.2004.080564Gray AL, Johnson TA, Ardell JL, Massari VJ (2004) Parasympathetic control of the heart II. A novel interganglionic intrinsic cardiac circuit mediates neural control of heart rate. J Appl Physiol 96:2273–2278. doi: 10.1152/japplphysiolHamilton KL, Powers SK, Sugiura T, Kim S, Lennon S, Tumer N, Mehta JL (2001) Short-term exercise training can improve myocardial tolerance to I/R without elevation in heat shock proteins. Am J Physiol Heart Circ Physiol 281:1346–1352Inoue H, Zipes DP (1987) Changes in atrial and ventricular refractoriness and atrioventricular nodal conduction produced by combinations of vagal and sympathetic stimulation that result in a constant spontaneous sinus cycle length. Circ Res 60:942–951Jew KN, Olsson MC, Mokelke EA, Palmer BM, Moore RL (2001) Endurance training alters outward K+ current characteristics in rat cardiocytes. J Appl Physiol 90:1327–1333Johnson TA, Gray AL, Lauenstein JM, Newton SS, Massari VJ (2004) Parasympathetic control of the heart I. An interventriculo-septal ganglion is the major source of the vagal intracardiac innervation of the ventricles. J Appl Physiol 96:2265–2272. doi: 10.1152/japplphysiol.00620.2003Katona PG, McLean M, Dighton DH, Guz A (1982) Sympathetic and parasympathetic cardiac control in athletes and nonathletes at rest. J Appl Physiol 52:1652–1657Lewis SF, Nylander E, Gad P, Areskog N (1980) Non-autonomic component in bradycardia of endurance trained men at rest and during exercise. Acta Physiol Scand 109:297–305Litovsky SH, Antzelevitch C (1990) Differences in the electrophysiological response of canine ventricular subendocardium and subepicardium to acetylcholine and isoproterenol. A direct effect of acetylcholine in ventricular myocardium. Circ Res 67:615–627Löffelholz K (1981) Release of acetylcholine in the isolated heart. Am J Physiol 240(4):H431–H440Lopatin AN, Nichols CG (2001) Inward rectifiers in the heart: an update on I(K1). J Mol Cell Cardiol 33:625–638. doi: 10.1006/jmcc.2001.1344Mace LC, Palmer BM, Brown DA, Jew KN, Lynch JM, Glunt JM, Parsons TA, Cheung JY, Moore RL (2003) Influence of age and run training on cardiac Na+/Ca2+ exchange. J Appl Physiol 95:1994–2003. doi: 10.1152/japplphysiol.00551.2003Martins JB, Zipes DP (1980) Effects of sympathetic and vagal nerves on recovery properties of the endocardium and epicardium of the canine left ventricle. Circ Res 46:100–110Mezzani A, Giovannini T, Michelucci A, Padeletti L, Resina A, Cupelli V, Musante R (1990) Effects of training on the electrophysiologic properties of atrium and accessory pathway in athletes with Wolff–Parkinson–White syndrome. Cardiology 77:295–302Mokelke EA, Palmer BM, Cheung JY, Moore RL (1997) Endurance training does not affect intrinsic calcium current characteristics in rat myocardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 273:H1193–H1197Mont L, Elosua R, Brugada J (2009) Endurance sport practice as a risk factor for atrial fibrillation and atrial flutter. Europace 11:11–17. doi: 10.1093/europace/eun289Moore RL, Korzick DH (1995) Cellular adaptations of the myocardium to chronic exercise. Prog Cardiovasc Dis 37:371–396Negrao CE, Moreira ED, Santos MC, Farah VM, Krieger EM (1992) Vagal function impairment after exercise training. J Appl Physiol 72:1749–1753Ng GA, Brack KE, Coote JH (2001) Effects of direct sympathetic and vagus nerve stimulation on the physiology of the whole heart—a novel model of isolated Langendorff perfused rabbit heart with intact dual autonomic innervation. Exp Physiol 86:319–329Nylander E, Sigvardsson K, Kilbom A (1982) Training-induced bradycardia and intrinsic heart rate in rats. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 48:189–199Panfilov AV (2006) Is heart size a factor in ventricular fibrillation? Or how close are rabbit and human hearts? Heart Rhythm 3:862–864. doi: 10.1016/j.hrthm.2005.12.022Papka RE (1976) Studies of cardiac ganglia in pre- and postnatal rabbits. Cell Tissue Res 175:17–35Pardini BJ, Patel KP, Schmid PG, Lund DD (1987) Location, distribution and projections of intracardiac ganglion cells in the rat. J Auton Nerv Syst 20:91–101Scott AS, Eberhard A, Ofir D, Benchetrit G, Dinh TP, Calabrese P, Lesiuk V, Perrault H (2004) Enhanced cardiac vagal efferent activity does not explain training-induced bradycardia. Auton Neurosci 112:60–68. doi: 10.1016/j.autneu.2004.04.006Seals DR, Chase PB (1989) Influence of physical training on HR variability and baroreflex circulatory control. J Appl Physiol 66:1886–1895Shi X, Stevens GHJ, Foresman BH, Stern SA, Raven PB (1995) Autonomic nervous system control of the heart: endurance exercise training. Med Sci Sports Exerc 27:1406–1413Snyders DJ (1999) Structure and function of cardiac potassium channels. Cardiovasc Res 42:377–390Stein R, Moraes RS, Cavalcanti AV, Ferlin EL, Zimerman LI, Ribeiro JP (2000) Atrial automaticity and atrioventricular conduction in athletes: contribution of autonomic regulation. Eur J Appl Physiol 82:155–157Stein R, Moraes RS, Cavalcanti AV, Ferlin EL, Zimerman LI, Ribeiro JP (2002) Intrinsic sinus and atrioventricular node electrophysiologic adaptations in endurance athletes. J Am Coll Cardiol 39:1033–1038Stones R, Billeter R, Zhang H, Harrison S, White E (2009) The role of transient outward K+ current in electrical remodelling induced by voluntary exercise in female rat hearts. Basic Res Cardiol 104:643–652. doi: 10.1007/s00395-009-0030-6Such L, Rodríguez A, Alberola A, López L, Ruiz R, Artal L, Pons I, Pons ML, García C, Chorro FJ (2002) Intrinsic changes on automatism, conduction and refractoriness by exercise in insolated rabbit heart. J Appl Physiol 92:225–229. doi: 10.1111/j.1748-1716.2008.01851.xSuch L, Alberola AM, Such-Miquel L, López L, Trapero I, Pelechano F, Gómez-Cabrera MC, Tormos A, Millet J, Chorro FJ (2008) Effects of chronic exercise on myocardial refractoriness: a study on isolated rabbit heart. Acta Physiol 193:331–339Vigmond EJ, Tsoi V, Kuo S, Arevalo H, Kneller J, Nattel S, Trayanova N (2004) The effect of vagally induced dispersion of action potential duration on atrial arrhythmogenesis. Heart Rhythm 1:334–344. doi: 10.1016/j.hrthm.2004.03.077Zipes DP, Mihalick MJ, Robbins GT (1974) Effects of selective vagal and stellate ganglion stimulation of atrial refractoriness. Cardiovasc Res 8:647–65

Análisis del efecto del tipo de captación en registros de mapeado cardíaco de fibrilación ventricular

El presente trabajo estudia la influencia del tipo de captación (bipolar con orientaciones diferentes y unipolar) en registros de mapeado cardíaco durante fibrilación ventricular (FV). Se ha calculado un parámetro relacionado con la regularidad de la señal, el número de ocurrencias (NO), y se ha aplicado a dos grupos de conejos: control (GC: sin entrenamiento físico, N=10) y entrenados (GE, N=11). Se utilizó un electrodo matricial de 240 canales unipolares, a partir de los cuales se obtuvieron los correspondientes bipolares (bipolar1: diferencias por filas de canales unipolares, bipolar2: diferencias por columnas). El electrodo se localizó en ventrículo izquierdo de corazón aislado y prefundido de conejo al que se indujo FV. Los resultados muestran que, para las tres captaciones consideradas, GC y GE presentan diferencias significativas (bipolar1: GC: 45,39±3,67; GE: 44,01±3,40; p<0,001), (bipolar2: GC: 46,71±3,62; GE: 44,89±3,74; p<0,001), (unipolar: GC: 27,45±1,63; GE: 28,56±1,85; p<0,001). Al analizar la influencia del tipo de captación para cada grupo de forma independiente, también se obtuvieron diferencias significativas (p<0,001) entre todos los tipos. Los valores obtenidos para el caso unipolar son menores que los de los bipolares para ambos grupos. Los valores del GC en el caso bipolar son mayores que en el GE, mientras que para el unipolar se observa lo contrario. Como conclusión, NO permite encontrar diferencias inducidas por la actividad física para todos los tipos de captación analizados. No obstante, los valores obtenidos dependen del tipo considerado, y en el caso bipolar depende también de la orientación respecto de los frentes de activación presentes durante la FV, por lo que los resultados deben interpretarse en cada estudio en función de la captación elegida

Estudio experimental de los efectos de EIPA, losartán y BQ-123 sobre las modificaciones electrofisiológicas inducidas por el estiramiento miocárdico

[ES] Introducción y objetivos Se han implicado diversos mecanismos en la respuesta mecánica al estiramiento miocárdico, que incluyen la activación del intercambiador Na+/H+ por acciones autocrinas y paracrinas. Se estudia la participación de estos mecanismos en las respuestas electrofisiológicas al estiramiento agudo miocárdico mediante el análisis de los cambios inducidos con fármacos. Métodos Se analizan las modificaciones de la fibrilación ventricular inducidas por el estiramiento agudo miocárdico en corazones de conejo aislados y perfundidos utilizando electrodos múltiples epicárdicos y técnicas cartográficas. Se estudian 4 series: control (n = 9); durante la perfusión del antagonista de los receptores de la angiotensina II, losartán (1 ¿M, n = 8); durante la perfusión del bloqueador del receptor de la endotelina A, BQ-123 (0,1 ¿M, n = 9), y durante la perfusión del inhibidor del intercambiador Na+/H+, EIPA (5-[N-ethyl-N-isopropyl]-amiloride) (1 ¿M, n = 9). Resultados EIPA atenuó el aumento de la frecuencia dominante de la fibrilación producido por el estiramiento (control = 40,4%; losartán = 36% [no significativo]; BQ-123 = 46% [no significativo], y EIPA = 22% [p < 0,001]). Durante el estiramiento, la complejidad de los mapas de activación fue menor en la serie con EIPA (p < 0,0001) y también en esta serie fue mayor la concentración espectral de la arritmia (mayor regularidad): control = 18 ± 3%; EIPA = 26 ± 9% (p < 0,02); losartán = 18 ± 5% (no significativo), y BQ-123 = 18 ± 4% (no significativo). Conclusiones El inhibidor del intercambiador Na+/H+ EIPA atenúa los efectos electrofisiológicos responsables de la aceleración y del aumento de la complejidad de la fibrilación ventricular producidos por el estiramiento agudo miocárdico. Por el contrario, el antagonista de los receptores de la angiotensina II, losartán, y el del receptor A de la endotelina, BQ-123, no modifican estos efectos.[EN] Introduction and objectives Mechanical response to myocardial stretch has been explained by various mechanisms, which include Na+/H+ exchanger activation by autocrine-paracrine system activity. Drug-induced changes were analyzed to investigate the role of these mechanisms in the electrophysiological responses to acute myocardial stretch. Methods Multiple epicardial electrodes and mapping techniques were used to analyze changes in ventricular fibrillation induced by acute myocardial stretch in isolated perfused rabbit hearts. Four series were studied: control (n = 9); during perfusion with the angiotensin receptor blocker losartan (1 ¿M, n = 8); during perfusion with the endothelin A receptor blocker BQ-123 (0.1 ¿M, n = 9), and during perfusion with the Na+/H+ exchanger inhibitor EIPA (5-[N-ethyl-N-isopropyl]-amiloride) (1 ¿M, n = 9). Results EIPA attenuated the increase in the dominant frequency of stretch-induced fibrillation (control = 40.4%; losartan = 36% [not significant]; BQ-123 = 46% [not significant]; and EIPA = 22% [P < .001]). During stretch, the activation maps were less complex (P < .0001) and the spectral concentration of the arrhythmia was greater (greater regularity) in the EIPA series: control = 18 (3%); EIPA = 26 (9%) (P < .02); losartan = 18 (5%) (not significant); and BQ-123 = 18 (4%) (not significant). Conclusions The Na+/H+ exchanger inhibitor EIPA attenuated the electrophysiological effects responsible for the acceleration and increased complexity of ventricular fibrillation induced by acute myocardial stretch. The angiotensin II receptor antagonist losartan and the endothelin A receptor blocker BQ-123 did not modify these effects.This study was funded by the Spanish Department of Science (Instituto de Salud Carlos III): projects FIS PS09/02417, FIS PI12/00407, and RETIC "RIC" RD12/0042/0048, and Generalitat Valenciana: project PROMETEO 2010/093Chorro, FJ.; Canto Serrano, ID.; Brines, L.; Such-Miquel, L.; Calvo Saiz, CJ.; Soler, C.; Zarzoso, M.... (2015). Experimental Study of the Effects of EIPA, Losartan, and BQ-123 on Electrophysiological Changes Induced by Myocardial Stretch. Revista Española de Cardiología. 68(12):1101-1110. https://doi.org/10.1016/j.rec.2014.12.023S11011110681

Effects of JTV-519 on stretch-induced manifestations of mechanoelectric feedback

JTV-519 is a 1,4-benzothiazepine derivative with multichannel effects that inhibits Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum and stabilizes the closed state of the ryanodine receptor, preventing myocardial damage and the induction of arrhythmias during Ca2+ overload. Mechanical stretch increases cellular Na+ inflow, activates the reverse mode of the Na+/Ca2+ exchanger, and modifies Ca2+ handling and myocardial electrophysiology, favoring arrhythmogenesis. This study aims to determine whether JTV-519 modifies the stretch-induced manifestations of mechanoelectric feedback. The ventricular fibrillation (VF) modifications induced by acute stretch were studied in Langendorff-perfused rabbit hearts using epicardial multiple electrodes under control conditions (n=9) or during JTV-519 perfusion: 0.1 μmol/L (n=9) and 1 μmol/L (n=9). Spectral and mapping techniques were used to establish the baseline, stretch and post-stretch VF characteristics. JTV-519 slowed baseline VF and decreased activation complexity. These effects were dose-dependent (baseline VF dominant frequency: control=13.9±2.2 Hz; JTV 0.1 μmol/L=11.1±1.1 Hz, P<.01; JTV 1 μmol/L=6.6±1.1 Hz, P<.0001). The stretch-induced acceleration of VF (control=38.8%) was significantly reduced by JTV-519 0.1 μmol/L (19.8%) and abolished by JTV 1 μmol/L (−1.5%). During stretch, the VF activation complexity index was reduced in both JTV-519 series (control=1.60±0.15; JTV 0.1 μmol/L=1.13±0.3, P<.0001; JTV 1 μmol/L=0.57±0.21, P<.0001), and was independently related to VF dominant frequency (R=.82; P<.0001). The fifth percentile of the VF activation intervals, conduction velocity and wavelength entered the multiple linear regression model using dominant frequency as the dependent variable (R=−.84; P<.0001). In conclusion, JTV-519 slowed and simplified the baseline VF activation patterns and abolished the stretch-induced manifestations of mechanoelectric feedback.This work was supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (Carlos III Health Institute)/European FEDER Grants FIS PI12/00407, PI15/01408, PIE15/00013 and RETIC “RIC” RD12/0042/0048, and by Generalitat Valenciana Grant PROMETEO FASEII 2014/037