Aspectos não-motores como desfechos clinicamente relevantes na Doença de Machado-Joseph : qualidade de vida, cognição e manifestações neuropsiquiátricas

Introdução: A Ataxia Espinocerebelar tipo 3 ou Doença de Machado- Joseph (SCA3/MJD), é uma doença de herança autossômica dominante, causada pela expansão de uma sequência repetitiva CAG (CAGexp) no gene ATXN3. Esta doença tem uma constelação de manifestações motoras e não-motoras. Os sinais e sintomas motores são bastante proeminentes e podem ser cerebelares, piramidais, extrapiramidais, oculomotores e de neuropatia periférica. Os sintomas não-motores são menos explorados nesta doença e por isso foram o enfoque deste trabalho. A qualidade de vida, por sua crescente importância na prática clínica e enquanto desfecho de ensaios clínicos; e as manifestações cognitivo-afetivas, por seu potencial de causar grandes prejuízos à qualidade de vida dos portadores da SCA3/MJD, foram os desfechos não-motores escolhidos para serem investigados e comporem o corpo da presente tese. Objetivos: Fazer uma revisão da literatura acerca dos biomarcadores na SCA3/MJD, descrever a qualidade de vida e os aspectos cognitivo-afetivos em diferentes fases da doença, contribuir para a construção de uma assinatura cognitiva para a SCA3/MJD, estabelecer o potencial de instrumentos de qualidade de vida e de avaliação cognitivo-afetiva como biomarcadores desta doença. Métodos: O presente estudo teve três braços. Em um primeiro momento, fizemos uma revisão sistematizada da literatura acerca do potencial de compostos bioquímicos e parâmetros neurofisiológicos como biomarcadores na SCA3/MJD. A seguir, para investigar o potencial de manifestações não-motoras como biomarcadores da doença, realizamos dois estudos observacionais transversais independentes. No primeiro, estudamos a qualidade de vida em atáxicos e em pré- atáxicos, comparados com controles, utilizando as escalas EQ-5D-3L e SF-36. No segundo, estudamos as manifestações cognitivo-afetivas também de atáxicos, pré- atáxicos e controles, utilizando as escalas Cerebellar Cognitive-Affective Syndrome Scale, Stroop Color-Word Test (SCWT), Trail-Making Test (TMT), e Reading the Mind in the Eyes Test (RMET). No estudo sobre a qualidade de vida, a determinação do status atáxico foi realizada por um escore maior do que 2,5 na Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA); a gravidade neurológica foi determinada pelas escalas SARA, Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia (NESSCA), International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-Ataxia Symptoms (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS). No estudo sobre cognição, a determinação do status clínico ou pré-clínico foi realizada ora pela SARA, ora por um escore maior do que 4 no domínio de atividades da vida diária da escala Friedreich Ataxia Rating Scale (FARS-ADL) - a partir da observação de que este ponto de corte tem sensibilidade e especificidade de definir o estado atáxico de 0,94 e de 0,92 respectivamente. Todos os sujeitos atáxicos ou em risco para SCA3/MJD foram genotipados, os últimos de forma duplo-cega. Com estes dados, os sujeitos foram agrupados como atáxicos, pré-atáxicos e controles; eventualmente os pré-atáxicos foram subdivididos entre pré-atáxicos perto (PAN) ou longe do início dos sintomas (PAFF), o ponto de corte sendo de 4 anos antes da idade prevista para o início da ataxia (PAO). Os resultados foram comparados para definir se as variáveis distinguiam os três (ou quatro) grupos. Depois, os resultados das variáveis de interesse (qualidade de vida e depois cognição) foram correlacionados com o tempo biológico da doença e com as escalas motoras disponíveis. O tempo biológico foi determinado pelo tempo desde o início dos sintomas (TimeAfter), para os atáxicos. O tempo que faltava para o início da ataxia (TimeTo) nos pré-atáxicos foi determinado pela diferença entre a idade do sujeito e sua PAO, estimada pelo tamanho da sua CAGexp. Modelos mistos foram utilizados na análise, que usou um p<0,05 após correções para múltiplas testagens. Resultados: A revisão sistematizada levantou que existem na literatura diversos candidatos com potencial para serem bons biomarcadores na SCA3/MJD, mas a maioria deles foi investigada com tamanhos amostrais reduzidos, em estudos sem um desenho adequado à sua validação como biomarcadores, e sem a inclusão de indivíduos portadores pré-atáxicos. Além disso, a maioria dos candidatos investigados toma como base de comparação os desfechos motores, e os desfechos não-motores têm sido bastante negligenciados. O estudo observacional sobre qualidade de vida recrutou 23 atáxicos, 33 pré-atáxicos e 21 controles. Diferenças significativas foram observadas entre atáxicos e controles com o EQ-VAS, o EQ-5D Index e em alguns domínios da EQ-5D-3L e da SF-36. A EQ-5D Index teve o melhor tamanho de efeito para distinguir estes dois grupos (Cohen's d = 2.423). Os valores observados nos três grupos sugeriram uma piora gradual entre controles, pré-atáxicos e atáxicos, embora as diferenças não tenham sido significativas. O TimeToAfterOnset se correlacionou com EQ-5D Index, EQ- VAS e SF-36 Physical functioning, Role Physical, Pain e General Health. A EQ-5D Index e a EQ-VAS se correlacionaram com as escalas clínicas no grupo atáxico. O estudo observacional sobre cognição investigou 23 atáxicos, 35 pré-atáxicos e 58 controles selecionados de forma randomizada para que em cada grupo, 25% e 100- 25% deles tivessem sido examinados presencial e remotamente. A CCAS-S, as fluências semântica e fonêmica, o category switching, o afeto, o SCWT e o RMET revelaram-se significativamente diferentes na comparação entre atáxicos e controles. Pré-atáxicos tiveram novamente resultados intermediários tal que foram estatisticamente semelhantes tanto aos dos controles como aos dos atáxicos. Essas variáveis novamente se correlacionaram com o TimeToAfterOnset e com a SARA, entre todos os portadores de SCA3/MJD. A CCAS-S foi a variável cognitiva com as mais fortes correlações tanto com o tempo biológico como com a SARA Conclusão: A busca por biomarcadores na SCA3/MJD necessita de estudos transversais e longitudinais planejados para este fim. Manifestações não- motoras na SCA3/MJD, como alterações na qualidade de vida e manifestações cognitivo-afetivas, já parecem estar presentes em estágios pré-atáxicos da doença e possuem bons potenciais como biomarcadores para serem utilizados em conjunto com outros desfechos clínicos. Os dados cognitivo-afetivos sugerem, ainda, um caminho específico de progressão do processo neurodegenerativo. Embora todos os candidatos não-motores aqui examinados possam ser úteis no seguimento da SCA3/MJD e deveriam ser avaliados em estudos longitudinais, os mais promissores foram EQ-5D Index para qualidade de vida e CCAS-S para manifestações cognitivo-afetivas. Nossa sugestão é a de que eles sejam aproveitados como desfechos secundários pelo valor que terão em sustentar a importância clínica, biológica e social de se modificar desfechos primários mais duros e responsivos em futuros ECR nesta condição.Background: Spinocerebellar Ataxia type 3, or Machado-Joseph Disease (SCA3/MJD), is an autosomal dominant disease, caused by the expansion of a repetitive CAG tract in the ATXN3 gene. This disease plays with a constellation of motor and non-motor manifestations. Motor signs and symptoms are very prominent and can be cerebellar, pyramidal, extrapyramidal, oculomotor and peripheral neuropathy. Non-motor symptoms are less explored in this disease and will thus be the focus of the present work. Health-Related Quality of Life (HRQoL), for its growing value in clinical practice and as an outcome in clinical trials; and cognitive- affective manifestations, for their potential to generate important losses in quality of life in SCA3/MJD carriers, were the non-motor outcomes chosen to be investigated and compose the body of the present thesis. Objectives: We aimed here to review the literature about biomarkers in SCA3/MJD; to describe the quality of life and cognitive-affective aspects through different disease stages; to contribute for the delineation of a cognitive signature for SCA3/MJD; and to define the potential of HRQoL and cognitive-affective instruments as biomarkers of this disease. Methods: The present study had three arms. First, we performed a systematized literature review about the potential of biochemical compounds and neurophysiological parameters as biomarkers of SCA3/MJD. Next, in order to explore the potential of non-motor manifestations as biomarkers of the disease, we performed two independent transversal studies. In the first one, we investigated HRQoL in ataxic and pre-ataxic subjects, compared with controls, using EQ-5D-3L and SF-36 scales. In the second one, we studied the cognitive-affective manifestations also in ataxic, pre-ataxic and controls, using the following scales: Cerebellar Cognitive-Affective Syndrome Scale, Stroop Color-Word Test (SCWT), Trail-making Test (TMT), and Reading the Mind in the Eyes Test (RMET). In the study on HRQoL, the determination of the ataxic status was performed by means of a score greater than 2.5 in the Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA); severity of neurologic symptoms was determined by SARA, Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia (NESSCA), International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-Ataxia Symptoms (INAS), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS). In the study on cognition, the determination of clinical status in ataxic and pre-ataxic was performed by SARA or by a score greater than 4 in the Activities of Daily Living domain of the Friedreich Ataxia Rating Scale (FARS-ADL) – based on the observation that this cutoff has sensitivity and specificity respectively of 0.94 and 0.92 to define the ataxic status. All ataxic or subjects at risk for SCA3/MJD were genotyped, the latter in a double-blind manner. With these data, subjects were grouped into ataxic, pre-ataxic and controls; eventually, pre-ataxic subjects were divided into pre-ataxic near (PAN) and pre-ataxic far from (PAFF) disease onset, using as cutoff 4 years before predicted age of onset (PAO). Results were compared to define if these variables distinguished the three (or four) groups. Afterwards, the interest variables (HRQoL and afterwards cognition) were correlated with biologic time of the disease and the available motor scales. Biologic time was determined by time elapsed since the onset of the disease (TimeAfter) for the ataxic group. Time left until the onset of ataxia (TimeTo) was determined in the pre-ataxic group by the difference between current age of the subject and their PAO, estimated by the size of their CAGexp. Mixed models were employed in the analyses, and p<0.05 was considered significant after correction for multiple comparisons. Results: The systematized literature review provided several candidates with potential to be good biomarkers for SCA3/MJD, but the majority of them was investigated with small sample sizes, in studies whose design was not appropriate for their validation as biomarkers, and absence of pre-ataxic individuals. Moreover, the majority of these candidates is compared against motor outcomes, and the non- motor outcomes have been largely neglected. The observational study on HRQoL recruited 23 ataxic, 33 pre-ataxic and 21 controls. Significant differences were observed between ataxic and controls with EQ-VAS, EQ-5D Index, and some domains of EQ-5D-3L and SF-36. EQ-5D Index displayed the greatest effect size between ataxic and controls (Cohen’s d = 2.423). The values observed in the three groups suggested a gradual worsening among controls, pre-ataxic and ataxic, although differences were not significant. TimeToAfterOnset correlated with EQ-5D Index, EQ-VAS and SF-36 Physical functioning, Role Physical, Pain and General Health. EQ-5D Index and EQ-VAS correlated with clinical scales in the ataxic group. The observational study on cognition investigated 23 ataxic, 35 pre-ataxic, and 58 controls, selected in a randomized manner, so that in each group 25% and 100-25% of them would have been examined in-person and in the virtual setting, respectively. CCAS-S, semantic and phonemic fluencies, category switching, affect, SCWT and RMET displayed significant differences between ataxic and controls. Pre-ataxic had, again, intermediate results that were statistically similar to both ataxic and controls. These variables again correlated with TimeToAfterOnset and SARA, among all SCA3/MJD carriers. CCAS-S stood out for the strength of its correlations with biological time and SARA. Conclusion: The search for biomarkers in SCA3/MJD needs to happen under transversal and longitudinal studies designed specifically with that aim. Non- motor manifestations of SCA3/MJD, such as HRQoL alterations and cognitive- affective manifestations, seem to be present ever since pre-ataxic stages of the disease, and have a good potential as biomarkers to be used together with other clinical outcomes. Cognitive-affective data suggest, additionally, specific topographies for the neurodegenerative progress. Although all non-motor candidates that were investigated here could be useful in the SCA3/MJD follow-up, and should be further investigated in longitudinal studies, the most auspicious ones were EQ-5D Index for HRQoL, and CCAS-S for cognitive-affective manifestations. We suggest that they should be used as secondary outcomes because of their potential value in supporting clinical, biological and social importance of modifying harder primary and responsive outcomes in future RCTs in this condition

Avaliação ambiental do córrego Luiz Raul (Brasil) utilizando Allium cepa TEST

The aim of this study was to monitor the water quality of Luiz Rau stream, through physicochemical parameters, environmental characteristics of the site, and genotoxicity test in Allium cepa. Four water samples from Luiz Rau stream were collected once a week for one month and some physicochemical parameters were verified. The environmental characteristics were performed by the Quick Assessment Protocol (QAP) and evaluated at the sampling site. For the genotoxicity assay, the Allium cepa test was utilized. In relation to the water physicochemical parameters, low levels of dissolved oxygen (DO) and high levels of ammonia, and phosphorus were obtained, which demonstrates the poor quality of the stream. The QAP results identified the stream as impacted. The mitotic index parameter was altered in the seed exposed to raw water samples in the third and fourth sample collection, demonstrating cell cycle reduction and proliferation respectively; witch can be associated with the presence of contaminated effluents in the water. In relation to the genotoxicity, the micronuclei were increased in seeds exposed to four raw samples in comparison to the control group. Therefore, the results obtained can characterize the Luiz Rau stream as impacted, mostly by anthropic actions, corroborating with other publications.O objetivo deste estudo foi monitorar a qualidade da água do arroio Luiz Rau através de parâmetrosfísico-químicos, características ambientais do local e teste de genotoxicidade em Allium cepa. Quatroamostras de água do arroio Luiz Rau foram coletadas semanalmente durante um mês e algunsparâmetros físico-químicos foram verificados. As características ambientais foram realizadas peloProtocolo de Avaliação Rápida (PAR) e avaliadas no local de amostragem. Para o ensaio degenotoxicidade, foi utilizado o ensaio com Allium cepa. Em relação aos parâmetros físico-químicos daágua, foram obtidos baixos níveis de oxigênio dissolvido (OD) e altos níveis de amônia e fósforo, o quedemonstra a má qualidade do córrego. Os resultados do PAR identificaram o arroio como impactado.O parâmetro do índice mitótico esteve alterado nas sementes expostas às amostras de água bruta naterceira e quarta semanas de coleta, demonstrando redução e proliferação do ciclo celular,respectivamente; o que pode estar associado à presença de efluentes contaminados na água. Emrelação à genotoxicidade, os micronúcleos estiveram aumentados em sementes expostas às quatro amostras brutas em comparação ao grupo controle. Portanto, os resultados obtidos permitemcaracterizar o córrego Luiz Rau como impactado, principalmente por ações antrópicas, corroborandocom outras publicações

Progression of clinical and eye movement markers in preataxic carriers of Machado-Joseph Disease

Background: Little is known about preclinical stages of Machado-Joseph disease, a polyglutamine disorder characterized by progressive adult-onset ataxia. Objective: We aimed to describe the longitudinal progression of clinical and oculomotor variables in the preataxic phase of disease. Methods: Carriers and noncarriers were assessed at three visits. Preataxic carriers (Scale for Assessment and Rating of Ataxia score < 3) expected to start ataxia in ≤4 years were considered near onset (PAN). Progressions of ataxic and preataxic carriers, considering status at the end of the study, were described according to the start (or its prediction) of gait ataxia (TimeToAfterOnset) and according to the study time. Results: A total of 35 ataxics, 38 preataxics, and 22 noncarriers were included. The “TimeToAfterOnset” timeline showed that Neurological Examination Scale for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA; effect size, 0.09), Inventory of Non-Ataxia Symptoms (INAS0.07), and the vestibulo-ocular reflex gain (0.12) progressed in preataxic carriers, and that most slopes accelerate in PAN, turning similar to those of ataxics. In the study time, NESSCA (1.36) and vertical pursuit gain (1.17) significantly worsened in PAN, and 6 of 11 PANs converted to ataxia. For a clinical trial with 80% power and 2-year duration, 57 PANs are needed in each study arm to detect a 50% reduction in the conversion rate. Conclusions: NESSCA, INAS, vestibulo-ocular reflex, and vertical pursuit gains significantly worsened in the preataxic phase. The “TimeToAfterOnset” timeline unveiled that slopes of most variables are small in preataxics but increase and reach the ataxic slopes from 4 years before the onset of ataxia. For future trials in preataxic carriers, we recommend recruiting PANs and using the conversion rate as the primary outcome. © 2022 International Parkinson and Movement Disorder Society

State biomarkers for Machado Joseph disease : validation, feasibility and responsiveness to change

Machado-Joseph disease (SCA3/MJD) is the most common spinocerebellar ataxia worldwide, and particularly so in Southern Brazil. Due to an expanded polyglutamine at ataxin-3, SCA3/MJD presents a relentless course with no current disease modifying treatment. Clinical scales used to measure SCA3/MJD progression present moderate effect sizes, a major drawback for their use as main outcomes in clinical trials, given the rarity and slow progression of the disease. This limitation might be overcome by finding good surrogate markers. We present here a review of studies on peripheral and neurophysiological markers in SCA3/MJD that can be candidates for state biomarkers. Data on markers already studied were summarized, giving emphasis on validation against clinical scale, and responsiveness to change. While some biological fluid compounds and neurophysiological parameters showed poor responsiveness, others seemed to be good candidates. Some potential candidates that are waiting for responsiveness studies were serum levels of neuron specific enolase, vestibulo-ocular reflex and video-oculography. Candidates evaluated by RNA and microRNA expression levels need further studies to improve their measurements. Data on peripheral levels of Beclin-1 and DNAJB1 are promising but still incipient. We conclude that several potential candidates should follow onto validating studies for surrogate state biomarkers of SCA3/MJD

CLASSIFICAÇÃO CLIMÁTICA DE KÖPPEN E DE THORNTHWAITE PARA MINAS GERAIS: CENÁRIO ATUAL E PROJEÇÕES FUTURAS

Minas Gerais (MG) tem grande representatividade em termos de extensão territorial, contingente populacional e contribuição na economia do país. Para o final deste século, projeta-se um clima mais quente que pode afetar diretamente as atividades da população e a economia local. Portanto, o objetivo do presente estudo foi determinar os Sistemas de Classificação Climática (SCC) de Köppen e de Thornthwaite para MG no clima presente (1981 a 2010) e futuro (2011 a 2100). Para tanto, foram utilizados dados de temperatura do ar e precipitação observados e projetados por modelos climáticos globais. Pelo SCC de Köppen, há cinco tipos climáticos em MG: dois temperados quentes (Cwb, Cwa), um tropical (Aw) e dois áridos (BSh e BWh); já pelo SCC de Thornthwaite há vinte e cinco tipos climáticos com predominância do tipo megatérmico e mesotérmico superúmido e úmido concentrados nas regiões Central, da Mata, Sul, Paranaíba e Centro-Oeste, e megatérmico e mesotérmico subúmido ou semiárido nas demais regiões de MG. Independente do SCC, MG apresenta duas características climáticas bem definidas nas projeções futuras: nas regiões centrais do estado os tipos climáticos atuais se mantêm enquanto que nos extremos norte e sul do estado, devido à tendência de aumento da temperatura e redução da umidade, há alteração para tipos climáticos mais quentes e seco

A organização do trabalho pedagógico no ciclo de alfabetização: as vozes dos professores

This article is an excerpt of the Specialization Course monograph in Educational Management of the Federal University of Santa Maria. The aim of the study was developed to understand how the organization of the pedagogical work involves the development of actions to encourage reading and writing literacy in the cycle. The research adopted is qualitative socio-cultural narrative nature, with the study based on the narratives of the pedagogical coordinator and literacy cycle teachers of a school of the municipal educational system of Santa Maria. We understand how teachers organize their teaching work and how the management team has been working to support and guide the teaching.Key-words: pedagogical work, literacy cycle, reading and writing.Este artigo é um recorte da monografia do Curso de Especialização em Gestão Educacional da Universidade Federal de Santa Maria. O objetivo do estudo foi compreender como a organização do trabalho pedagógico implica no desenvolvimento das ações de incentivo à leitura e à escrita no ciclo de alfabetização. A pesquisa adotada é qualitativa de cunho narrativo sociocultural, tendo como base de estudo as narrativas do coordenador pedagógico e professores do ciclo de alfabetização de uma escola da rede municipal de Santa Maria. Compreendemos como as professoras organizam seu trabalho pedagógico e como a equipe diretiva tem atuado no sentido de apoiar e orientar o trabalho docente.Palavras-chave: trabalho pedagógico, ciclo de alfabetização, leitura e escrita