Mesures morphologiques du cartilage par IRM HR in vivo (validation et développements méthodologiques sur le petit animal)

Nous avons mis en place un protocole IRM de mesure de l épaisseur du cartilage à champ magnétique élevé (7T) adapté au petit animal. Cette méthode a été validée /in vivo/ chez le cobaye méniscectomisé en comparant les résultats IRM avec les données histomorphométriques. Une bonne reproductibilité a été trouvée avec une corrélation significative entre les deux méthodes. Le suivi longitudinal, réalisé sur 4 mois et demi et utilisant le même protocole de mesure, a montré une différence significative entre les deux groupes (SHAM et MNX) à partir de J90, différence confirmée par l histomorphométrie. Des développements instrumentaux importants, comme le capteur réseau développé, ont été validés pour l étude IRM morphologique et volumique d un modèle d arthrose expérimentale chez le rat, ce qui devrait permettre de définir les conditions expérimentales les plus propices à l évaluation préclinique /in vivo/ des médicaments de l arthrose dans un modèle validé chez le petit animalLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Selective serotonin 5-HT1A receptor biased agonists elicit distinct brain activation patterns: a pharmacoMRI study

International audienceSerotonin 1A (5-HT 1A) receptors are involved in several physiological and pathological processes and constitute therefore an important therapeutic target. The recent pharmacological concept of biased agonism asserts that highly selective agonists can preferentially direct receptor signaling to specific intracellular responses, opening the possibility of drugs targeting a receptor subtype in specific brain regions. The present study brings additional support to this concept thanks to functional magnetic resonance imaging (7 Tesla-fMRI) in anaesthetized rats. Three 5-HT 1A receptor agonists (8-OH-DPAT, F13714 and F15599) and one 5-HT 1A receptor antagonist (MPPF) were compared in terms of influence on the brain blood oxygen level-dependent (BOLD) signal. Our study revealed for the first time contrasting BOLD signal patterns of biased agonists in comparison to a classical agonist and a silent antagonist. By providing functional information on the influence of pharmacological activation of 5-HT 1A receptors in specific brain regions, this neuroimaging approach, translatable to the clinic, promises to be useful in exploring the new concept of biased agonism in neuropsychopharmacology. 5-HT 1A receptors belong to the family of serotonin receptors, composed of 13 receptor subtypes. 5-HT 1A receptors are known to play a key role in serotonin neurotransmission due to their localization both as pre-synaptic receptors located on serotonin cell bodies in the raphe nuclei (somatodendritic receptors) and as post-synaptic heteroreceptors in forebrain areas that receive serotonergic projections. In such areas, 5-HT 1A receptors are located on pyramidal and GABAergic neurons of the neocortex and limbic system 1,2. Because of their distribution pattern and of their central role in the modulation of the serotoninergic neurotransmission, 5-HT 1A receptors are involved in several physiological and pathological processes and constitute therefore an important therapeutic target for psychiatric 3 and, more recently, for neurological disorders 4. Indeed, it is now well establish that 5-HT 1A receptors are one of the main targets for the treatment of mood disorders 5 , with different actions that depend strongly on their localization. For example, activation of soma-todendritic receptors by serotonin or 5-HT 1A receptor agonists decreases the firing of serotonin neurons in the raphe, and, consequently decreases its terminal release 6. This decrease is thought to be partially responsible for the delay in onset of the therapeutic action of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) antidepressants 5. A recent study renewed this concept, showing that expression levels of 5-HT 1A somatodendritic receptors, are critically important for SSRI treatment response by controlling serotoninergic tone 7. On the other hand, the activation of postsynaptic 5-HT 1A receptors seems to be equally important for response to antidepressants 5,8. In a different therapeutic area, 5-HT 1A receptor agonism is also known as an important feature of some atypical antipsychotics including clozapine, aripiprazole, ziprasidone and quetiapine 9–12. Recently, 5-HT 1A receptors have attracted renewed interest as possible targets in neuropharmacology. For example, it was described that blockade of post-synaptic 5-HT 1A receptors, located on pyramidal cells, can improve cognition by enhancing glutamatergic transmission 13. This led to clinical trials using the 5-HT 1A antagonist lecozotan as a procognitive drug in Alzheimer's disease 14,15. Other 5-HT 1A receptor ligands such as sarizotan, buspirone and tandospirone were shown to alleviate dyskinesia in Parkinson's disease patients 16,17. More recently

3D-printed dual holder system for simultaneous rat PET scanning: design and influence on quantification

Abstract Background The low throughout of small animal positron emission tomography (PET) images acquisitions represents a substantial limitation. The aims of this study were (i) to design a low-cost support for simultaneous dynamic PET scanning of two lying rats and (ii) to study its impact on brain image quantification. Results Accuracy of concentration measurement was 5.5% for one phantom in the field of view, and 5.7% for two phantoms measured simultaneously. Ratio concentration between phantoms showed an error of 6.7% ± 5.1% for Solo upper position, 6.7% ± 3.7% for Solo lower position, 5.9% ± 4.3% for Duo upper position, and 7.4% ± 6% for Duo lower position 6.7% for separated measures, and 6.6% for simultaneous measures. In vivo distribution profiles showed no difference between solo and duo uptakes. Region of Interest quantification in the whole brain showed 4.4% variability solo and 3.5% duo. The quantified test–retest bias was 8% in solo and 5% in duo, and the Intraclass Correlation Coefficient was comparable in solo and duo (0.969 vs. 0.966). Conclusions Our results showed that simultaneous scans of two rats in INVEON do not affect quantification. The dual support system will allow us to reduce protocol costs and duration

Plate-forme d’imagerie préclinique AnimAge du CERMEP

National audienceLe CERMEP (Centre d'Etude et de Recherche Multimodal Et Pluridisciplinaire) est un centre d'imagerie in vivomultimodale dédié à la recherche biomédicale fondamentale et clinique. A ce titre, le CERMEP fait partie du Noeud Lyonnais de l’infrastructure nationale France Life Imaging (FLI).La plate-forme d’imagerie préclinique ANIMAGE est un département du CERMEP qui a pour objectif de proposer aux chercheurs académiques ou industriels des méthodes d’imagerie in vivo pour l’exploration anatomique, moléculaire et fonctionnelle du petit animal de laboratoire.En termes d’équipement d’imagerie, ANIMAGE dispose d’une IRM BRUKER BioSpec 7T, d’une caméra TEP/TDM SIEMENS Inveon, d’un scanner SKYSCAN-1076 aux rayons X et d’un échographe VISUALSONICS Vevo 770. Une vingtaine de radiotraceurs TEP sont accessibles grâce à la proximité du département de radiochimie et radiopharmacie du CERMEP. Des explorations autoradiographiques in vitro de ces radiotraceurs sont également possibles sur le site. Tous les imageurs sont équipés d’anesthésie gazeuse, d’un poste de contrôle et de suivi physiologique qui servent d’outils de monitoring des animaux tout au long des expérimentations, ponctuelles ou longitudinales. Une salle de salle de chirurgie est mise à la disposition des expérimentateurs, à proximité immédiate des imageurs. Equipée de deux paillasses, disposant de postes d'anesthésie gazeuse, microscopes, etc., elle permet la préparation des modèles animaux ou des journées de formations. Une animalerie conventionnelle (type A1 avec un niveau de confinement L2) permet d'héberger les animaux pendant la durée du protocole d'imagerie. Ces locaux sont agréés par les services vétérinaires pour cinq espèces animales (porcs, lapins, chats, rats, souris). La structure « Bien-Etre Animal » interne au CERMEP accompagne les investigateurs dans leur demande d’autorisation de projet utilisant des animaux à des fins scientifiques (APAFIS – Comité d’éthique). L’essentiel des applications visées aujourd’hui se situe dans le domaine des neurosciences mais la plateforme est ouverte à d’autres thématiques (oncologie, cardiologie, métabolisme, etc.).Les membres d’ANIMAGE accompagnent les équipes de recherche tout au long du protocole de recherche, selon leurs besoins :- définition de la question biologique/physiopathologique/pharmacologique à laquelle pourra répondre l’imagerie,- adéquation de la modalité d’imagerie et du modèle expérimental,- organisation du protocole expérimental,- préparation du modèle animal,- acquisition des images in vivo,- analyse des images et aide à la valorisation scientifique (rapport, article...)

Transient microstructural brain anomalies and epileptiform discharges in mice defective for epilepsy and language-related NMDA receptor subunit gene Grin2a

International audienceObjective: The epilepsy-aphasia spectrum (EAS) is a heterogeneous group of age-dependent childhood disorders characterized by sleep-activated discharges associated with infrequent seizures and language, cognitive, and behavioral deficits. Defects in the GRIN2A gene, encoding a subunit of glutamate-gated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, represent the most important cause of EAS identified so far. Neocortical or thalamic lesions were detected in a subset of severe EAS disorders, and more subtle anomalies were reported in patients with so-called "benign" phenotypes. However, whether brain structural alterations exist in the context of GRIN2A defects is unknown. Methods: Magnetic resonance diffusion tensor imaging (MR-DTI) was used to perform longitudinal analysis of the brain at 3 developmental timepoints in living mice genetically knocked out (KO) for Grin2a. In addition, electroencephalogra-phy (EEG) was recorded using multisite extracellular electrodes to characterize the neocortical activity in vivo. Results: Microstructural alterations were detected in the neocortex, the corpus callosum, the hippocampus, and the thalamus of Grin2a KO mice. Most MR-DTI alterations were detected at a specific developmental stage when mice were aged 30 days, but not at earlier (15 days) or later (2 months) ages. EEG analysis detected epileptiform discharges in Grin2a KO mice in the third postnatal week. Significance: Grin2a KO mice replicated several anomalies found in patients with EAS disorders. Transient structural alterations detected by MR-DTI recalled the age-dependent course of EAS disorders, which in humans start during childhood and show variable outcome at the onset of adolescence. Together with the epileptiform discharges detected in young Grin2a KO mice, our data suggested the existence of early anomalies in the maturation of the neocortical and thalamocortical systems. Whereas the possible relationship of those anomalies with sleep warrants further investigations, our data suggest that Grin2a KO mice may serve as an animal model to study the neu-ronal mechanisms of EAS disorders and to design new therapeutic strategies. K E Y W O R D S brain structure, EEG, epilepsy-aphasia, mouse model, MR-DTI Salmi and Bolbos contributed equally to the study

Plate-forme d’imagerie préclinique AnimAge du CERMEP

National audienceLe CERMEP (Centre d'Etude et de Recherche Multimodal Et Pluridisciplinaire) est un centre d'imagerie in vivomultimodale dédié à la recherche biomédicale fondamentale et clinique. A ce titre, le CERMEP fait partie du Noeud Lyonnais de l’infrastructure nationale France Life Imaging (FLI).La plate-forme d’imagerie préclinique ANIMAGE est un département du CERMEP qui a pour objectif de proposer aux chercheurs académiques ou industriels des méthodes d’imagerie in vivo pour l’exploration anatomique, moléculaire et fonctionnelle du petit animal de laboratoire.En termes d’équipement d’imagerie, ANIMAGE dispose d’une IRM BRUKER BioSpec 7T, d’une caméra TEP/TDM SIEMENS Inveon, d’un scanner SKYSCAN-1076 aux rayons X et d’un échographe VISUALSONICS Vevo 770. Une vingtaine de radiotraceurs TEP sont accessibles grâce à la proximité du département de radiochimie et radiopharmacie du CERMEP. Des explorations autoradiographiques in vitro de ces radiotraceurs sont également possibles sur le site. Tous les imageurs sont équipés d’anesthésie gazeuse, d’un poste de contrôle et de suivi physiologique qui servent d’outils de monitoring des animaux tout au long des expérimentations, ponctuelles ou longitudinales. Une salle de salle de chirurgie est mise à la disposition des expérimentateurs, à proximité immédiate des imageurs. Equipée de deux paillasses, disposant de postes d'anesthésie gazeuse, microscopes, etc., elle permet la préparation des modèles animaux ou des journées de formations. Une animalerie conventionnelle (type A1 avec un niveau de confinement L2) permet d'héberger les animaux pendant la durée du protocole d'imagerie. Ces locaux sont agréés par les services vétérinaires pour cinq espèces animales (porcs, lapins, chats, rats, souris). La structure « Bien-Etre Animal » interne au CERMEP accompagne les investigateurs dans leur demande d’autorisation de projet utilisant des animaux à des fins scientifiques (APAFIS – Comité d’éthique). L’essentiel des applications visées aujourd’hui se situe dans le domaine des neurosciences mais la plateforme est ouverte à d’autres thématiques (oncologie, cardiologie, métabolisme, etc.).Les membres d’ANIMAGE accompagnent les équipes de recherche tout au long du protocole de recherche, selon leurs besoins :- définition de la question biologique/physiopathologique/pharmacologique à laquelle pourra répondre l’imagerie,- adéquation de la modalité d’imagerie et du modèle expérimental,- organisation du protocole expérimental,- préparation du modèle animal,- acquisition des images in vivo,- analyse des images et aide à la valorisation scientifique (rapport, article...)

Mechanism of disease in early osteoarthritis: application of modern MR imaging techniques — a technical report

The application of biomolecular magnetic resonance imaging becomes increasingly important in the context of early cartilage changes in degenerative and inflammatory joint disease before gross morphological changes become apparent. In this limited technical report, we investigate the correlation of MRI T1, T2 and T1ρ relaxation times with quantitative biochemical measurements of proteoglycan and collagen contents of cartilage in close synopsis with histologic morphology. A recently developed MRI sequence, T1ρ, was able to detect early intracartilaginous degeneration quantitatively and also qualitatively by color mapping demonstrating a higher sensitivity than standard T2-weighted sequences. The results correlated highly with reduced proteoglycan content and disrupted collagen architecture as measured by biochemistry and histology. The findings lend support to a clinical implementation that allows rapid visual capturing of pathology on a local, millimeter level. Further information about articular cartilage quality otherwise not detectable in vivo, via normal inspection, is needed for orthopedic treatment decisions in the present and future

Unprecedented Relaxivity Gap in pH‐Responsive Fe III ‐Based MRI Probes

International audienceTwo mononuclear ferric complexes are reported that respond to a pH change with a 27‐ and 71‐fold jump, respectively, in their capacity to accelerate the longitudinal relaxation rate of water‐hydrogen nuclei, and this starting from a negligible base value of only 0.06. This unprecedented performance bodes well for tackling the sensitivity issues hampering the development of Molecular MRI. The two chelates also excel in the fully reversible and fatigue‐less nature of this phenomenon. The structural reasons for this performance reside in the macrocyclic nature of the hexa‐dentate ligand, as well as the presence of a single pendant arm displaying a five‐membered lactam or carbamate which show (perturbed) p K a values of 3.5 in the context of this N6 N5O1 coordination motif