Engineering a Photo-Control Mechanism for RNA Interference

RNA interference (RNAi) is a phenomenon in which RNA molecules elicit potent and sequence-specific post-transcriptional gene silencing. Nucleic acid chemical modifications have been incorporated to improve their pharmacological properties. Despite numerous developments in chemical modifications for increased stability, safety, and efficiency of these therapeutic agents, they still face challenges of spatial and temporal targeting. One potential targeting strategy uses photocaging techniques, which involves the covalent attachment of photolabile compounds to the effector NA species that blocks bioactivity until exposed to near UV-light. This work demonstrates that fully-2’-fluorinated nucleic acids (FNAs) can elicit RNAi and that these effectors are resistant to sugar-specific enzymatic digestion. 1-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)diazoethane (DMNPE) was used to cage NA oligonucleotides, including FNAs for controlling RNAi. Photo-control over RNAi was demonstrated in cell culture and developing zebrafish embryos. Caging also afforded additional protection against nuclease digestion. High doses of siFNAs were toxic to fish embryos, as characterized by a developmental delay and increased mortality rate. Caging siFNAs rendered the effectors inert and eliminated the observed toxicity in the developing embryos. Building on the success of caging chemically-modified siFNAs through random phosphate alkylation, a strategy for the site-specific incorporation of an amine-based cage post-synthetically was developed. To demonstrate the feasibility of directed post-synthetic base caging, a base-caged ATP was generated and tested for photo-activation capacity. A novel cage group, 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylamine, was synthesized and used for the conversion of chloropurine riboside triphosphate and the corresponding free nucleoside. Base-caged ATPs were inactive until photoexposure to 365nm light. Additionally, these compounds did not demonstrate competitive inhibition of protein-ATP interactions, as previously described for γ-phosphate caged ATP. For the site-specific incorporation of caged nucleobase derivatives, a strategy relying on amine-reactive convertible nucleotides was developed for positional substitution using 2-nitrobenzyl amine cage compounds. These convertible nucleotides can be incorporated during custom solid-phase synthesis, and may provide a reactive target for the presented amine-based cage compounds. Caging RNAi effectors will allow for spatial and temporal targeting of a controlled dose release of gene silencing agents, which has potential applications for wet-bench assays, probing developing biological systems, and potentially targeted therapeutics

Genes desreguladoras y celulas rebeldes: el escape de los tumores. Regulación de la expresión de genes durante el escape tumoral: implicancias en inmunoterapia

La transformación maligna de un grupo de células que lleva a la generación de tumores es sin duda uno de los procesos más complejos y desafiantes de la biología. Los eventos celulares que subyacen a este proceso emergen de alteraciones genéticas que en conjunción con señales provenientes del microambiente de esas células, dictaminan el crecimiento y progresión de un tumor. Un desajuste, un error que no puede ser reparado, conlleva a la amplificación y desinhibición de señales de crecimiento de células que aspiran a dominar tierrasFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Departamento de Química. Cátedra de Química Biológica; ArgentinaFil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Regulation of eosinophilia and allergic airway inflammation by the glycan-binding protein galectin-1

Galectin-1 (Gal-1), a glycan-binding protein with broad antiinflammatory activities, functions as a proresolving mediator in autoimmune and chronic inflammatory disorders. However, its role in allergic airway inflammation has not yet been elucidated. We evaluated the effects of Gal-1 on eosinophil function and its role in a mouse model of allergic asthma. Allergen exposure resulted in airway recruitment of Gal-1-expressing inflammatory cells, including eosinophils, as well as increased Gal-1 in extracellular spaces in the lungs. In vitro, extracellular Gal-1 exerted divergent effects on eosinophils that were N-glycan- And dose-dependent. At concentrations ≤0.25 μM, Gal-1 increased eosinophil adhesion to vascular cell adhesion molecule-1, caused redistribution of integrin CD49d to the periphery and cell clustering, but inhibited ERK(1/2) activation and eotaxin-1-induced migration. Exposure to concentrations ≥1 μM resulted in ERK(1/2)- dependent apoptosis and disruption of the F- Actin cytoskeleton. At lower concentrations, Gal-1 did not alter expression of adhesion molecules (CD49d, CD18, CD11a, CD11b, L-selectin) or of the chemokine receptor CCR3, but decreased CD49d and CCR3 was observed in eosinophils treated with higher concentrations of this lectin. In vivo, allergen-challenged Gal-1-deficient mice exhibited increased recruitment of eosinophils and CD3+ T lymphocytes in the airways as well as elevated peripheral blood and bone marrow eosinophils relative to corresponding WT mice. Further, these mice had an increased propensity to develop airway hyperresponsiveness and displayed significantly elevated levels of TNF-α in lung tissue. This study suggests that Gal-1 can limit eosinophil recruitment to allergic airways and suppresses airway inflammation by inhibiting cell migration and promoting eosinophil apoptosis.Fil: Ge, Xiao Na. University of Minnesota; Estados UnidosFil: Ha, Sung Gil. University of Minnesota; Estados UnidosFil: Greenberg, Yana G.. University of Minnesota; Estados UnidosFil: Rao, Amrita. University of Minnesota; Estados UnidosFil: Bastan, Idil. University of Minnesota; Estados UnidosFil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rao, Savita P.. University of Minnesota; Estados UnidosFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Universidad de Buenos Aires; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sriramarao, P.. University of Minnesota; Estados Unido

Hypoxia supports differentiation of terminally exhausted CD8 T cells

Hypoxia, angiogenesis, and immunosuppression have been proposed to be interrelated events that fuel tumor progression and impair the clinical effectiveness of anti-tumor therapies. Here we present new mechanistic data highlighting the role of hypoxia in fine tuningCD8 T cell exhaustion in vitro, in an attempt to reconcile seemingly opposite evidence regarding the impact of hypoxia on functional features of exhausted CD8 T cells.Focusing on the recently characterized terminally-differentiated and progenitor exhausted CD8 T cells, we found that both hypoxia and its regulated mediator, vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, promote the differentiation of PD-1+ TIM-3+ CXCR5+ terminally exhausted-like CD8 T cells at the expense of PD-1+ TIM-3- progenitor-like subsets without affecting tumor necrosis factor (TNF)-a and interferon (IFN)-g production or granzyme B(GZMB) expression by these subpopulations. Interestingly, hypoxia accentuated the proangiogenic secretory profile in exhausted CD8 T cells. VEGF-A was the main factor differentially secreted by exhausted CD8 T cells under hypoxic conditions. In this sense,we found that VEGF-A contributes to generation of terminally exhausted CD8 T cellsduring in vitro differentiation. Altogether, our findings highlight the reciprocal regulation between hypoxia, angiogenesis, and immunosuppression, providing a rational basis to optimize synergistic combinations of antiangiogenic and immunotherapeutic strategies,with the overarching goal of improving the efficacy of these treatments.Fil: Bannoud, Nadia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: D'alotto Moreno, Tomas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Kindgard, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: García, Pablo A.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Croci Russo, Diego Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentin

Tumor necrosis Factor Receptor-1 (p55) deficiency attenuates tumor growth and intratumoral angiogenesis and stimulates CD8+ T cell function in melanoma

The role of tumor necrosis factor-α (TNF-α) in shaping the tumor microenvironment is ambiguous. Consistent with its uncertain role in melanoma, TNF-α plays a dual role, either acting as a cytotoxic cytokine or favoring a tumorigenic inflammatory microenvironment. TNF-α signals via two cognate receptors, namely TNFR1 (p55) and TNFR2 (p75), which mediate divergent biological activities. Here, we analyzed the impact of TNFR1 deficiency in tumor progression in the B16.F1 melanoma model. Tumors developed in mice lacking TNFR1 (TNFR1 knock-out; KO) were smaller and displayed lower proliferation compared to their wild type (WT) counterpart. Moreover, TNFR1 KO mice showed reduced tumor angiogenesis. Although no evidence of spontaneous metastases was observed, conditioned media obtained from TNFR1 KO tumors increased tumor cell migration. Whereas the analysis of tumor-associated immune cell infiltrates showed similar frequency of total and M2-polarized tumor-associated macrophages (TAMs), the percentage of CD8+ T cells was augmented in TNFR1 KO tumors. Indeed, functional ex vivo assays demonstrated that CD8+ T cells obtained from TNFR1KO mice displayed an increased cytotoxic function. Thus, lack of TNFR1 attenuates melanoma growth by modulating tumor cell proliferation, migration, angiogenesis and CD8+ T cell accumulation and activation, suggesting that interruption of TNF-TNFR1 signaling may contribute to control tumor burden.Fil: Rodriguez, Yamila Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Campos, Ludmila Estefanía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Castro, Melina Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Bannoud, Nadia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Filippa, Verónica P.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Croci Russo, Diego Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Alvarez, Sergio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentin

Immunotherapy in cancer. Current prospects, challenges and new horizons

Recent understanding of the mechanisms that control immune system homeostasis and orchestrate antitumor responses has prompted the development of novel immunotherapeutic modalities. These include antibodies that target immune checkpoints such as PD-1/PD-L1 and CTLA-4, agonistic antibodies of costimulatory molecules such as CD137 and OX-40 and the adoptive transfer of genetically-modified antitumor T cells. However, a large number of patients do not respond to these therapies and develop resistance as a result of activation of compensatory circuits. Rational combination of immunotherapeutic modalities will help overcome resistance and will increase the number of patients who will benefit from these treatments. Moreover, identification of predictive biomarkers will allow selection of patients responding to these treatments. Emerging clinical trials and pre-clinical studies have shown exciting results anticipating new horizons in the design and implementation of cancer immunotherapeutic modalities

Galectin-1 fosters an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer by reprogramming CD8+ regulatory T cells

Colorectal cancer (CRC) represents the third most common malignancy and the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. Although immunotherapy has taken center stage in mainstream oncology, it has shown limited clinical efficacy in CRC, generating an urgent need for discovery of new biomarkers and potential therapeutic targets. Galectin-1 (Gal-1), an endogenous glycan-binding protein, induces tolerogenic programs and contributes to tumor cell evasion of immune responses. Here, we investigated the relevance of Gal-1 in CRC and explored its modulatory activity within the CD8+ regulatory T cell (Treg) compartment. Mice lacking Gal-1 (Lgals1−/−) developed a lower number of tumors and showed a decreased frequency of a particular population of CD8+CD122+PD-1+ Tregs in the azoxymethane-dextran sodium sulfate model of colitis-associated CRC. Moreover, silencing of tumor-derived Gal-1 in the syngeneic CT26 CRC model resulted in reduced number and attenuated immunosuppressive capacity of CD8+CD122+PD-1+ Tregs, leading to slower tumor growth. Moreover, stromal Gal-1 also influenced the fitness of CD8+ Tregs, highlighting the contribution of both tumor and stromal-derived Gal-1 to this immunoregulatory effect. Finally, bioinformatic analysis of a colorectal adenocarcinoma from The Cancer Genome Atlas dataset revealed a particular signature characterized by high CD8+ Treg score and elevated Gal-1 expression, which delineates poor prognosis in human CRC. Our findings identify CD8+CD122+PD-1+ Tregs as a target of the immunoregulatory activity of Gal-1, suggesting a potential immunotherapeutic strategy for the treatment of CRC.Fil: Cagnoni, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Giribaldi, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cutine, Anabela María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gatto, Sabrina Gisela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Morales, Rosa María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Salatino, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; ArgentinaFil: Croci Russo, Diego Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Antitumor responses stimulated by dendritic cells are improved by triiodothyronine binding to the thyroid hormone receptor β

Bidirectional cross-talk between the neuroendocrine and immune systems orchestrates immune responses in both physiologic and pathologic settings. In this study, we provide in vivo evidence of a critical role for the thyroid hormone triiodothyronine (T3) in controlling the maturation and antitumor functions of dendritic cells (DC). We used a thyroid hormone receptor (TR) β mutant mouse (TRβPV) to establish the relevance of the T3-TRβ system in vivo. In this model, TRβ signaling endowed DCs with the ability to stimulate antigen-specific cytotoxic T-cell responses during tumor development. T3 binding to TRβ increased DC viability and augmented DC migration to lymph nodes. Moreover, T3 stimulated the ability of DCs to cross-present antigens and to stimulate cytotoxic T-cell responses. In a B16-OVA mouse model of melanoma, vaccination with T3-stimulated DCs inhibited tumor growth and prolonged host survival, in part by promoting the generation of IFNγ-producing CD8(+) T cells. Overall, our results establish an adjuvant effect of T3-TRβ signaling in DCs, suggesting an immediately translatable method to empower DC vaccination approaches for cancer immunotherapy.Fil: Alamino, Vanina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; ArgentinaFil: Mascanfroni, Ivan Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; ArgentinaFil: Montesinos, Maria del Mar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; ArgentinaFil: Gigena, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; ArgentinaFil: Donadio, Ana Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; ArgentinaFil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Milotich, Sonia I.. Hospital Materno-Neonatal Ramon Carrillo; ArgentinaFil: Cheng, Sheue Yann. National Institutes Of Health. National Cancer Institute; Estados UnidosFil: Masini Repiso, Ana M.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Pellizas, Claudia Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones En Bioquímica Clínica E Inmunología; Argentin

Pulmonary toxicities associated with the use of immune checkpoint inhibitors: an update from the Immuno-Oncology Subgroup of the Neutropenia, Infection & Myelosuppression Study Group of the Multinational Association for Supportive Care in Cancer

The development of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has revolutionized cancer treatment, with agents such as nivolumab, pembrolizumab, and cemiplimab targeting programmed cell death protein-1 (PD-1) and durvalumab, avelumab, and atezolizumab targeting PD-ligand 1 (PD-L1). Ipilimumab targets cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4). These inhibitors have shown remarkable efficacy in melanoma, lung cancer, urothelial cancer, and a variety of solid tumors, either as single agents or in combination with other anticancer modalities. Additional indications are continuing to evolve. Checkpoint inhibitors are associated with less toxicity when compared to chemotherapy. These agents enhance the antitumor immune response and produce side- effects known as immune-related adverse events (irAEs). Although the incidence of immune checkpoint inhibitor pneumonitis (ICI-Pneumonitis) is relatively low, this complication is likely to cause the delay or cessation of immunotherapy and, in severe cases, may be associated with treatment-related mortality. The primary mechanism of ICIPneumonitis remains unclear, but it is believed to be associated with the immune dysregulation caused by ICIs. The development of irAEs may be related to increased T cell activity against cross-antigens expressed in tumor and normal tissues. Treatment with ICIs is associated with an increased number of activated alveolar T cells and reduced activity of the anti-inflammatory Treg phenotype, leading to dysregulation of T cell activity. This review discusses the pathogenesis of alveolar pneumonitis and the incidence, diagnosis, and clinical management of pulmonary toxicity, as well as the pulmonary complications of ICIs, either as monotherapy or in combination with other anticancer modalities, such as thoracic radiotherapy.http://www.frontiersin.org/Pharmacologyam2022ImmunologyInternal Medicin

Glycosylation-dependent circuits synchronize the pro-angiogenic and immunoregulatory functions of myeloid-derived suppressor cells in cancer

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) favor tumorprogression and therapy resistance by reprogramming antitumor immunity and promoting angiogenesis. To elucidatethe mechanisms that synchronize these functions, we investigated the role of glycosylation-dependent, galectin-1(Gal1)-driven circuits in coupling immunoregulatory andpro-angiogenic activities of MDSCs. Flow cytometry andHPLC-HILIC/WAX revealed an activation-dependent glycanprofile in monocytic and polymorphonuclear MDSCs (p=0.03)that controlled Gal1 binding and was more prominent in tumor microenvironments. Exposure to Gal1 led to concomitant activation of immunosuppression and angiogenesisprograms in bone marrow derived MDSCs. Flow cytometryof Gal1-conditioned MDSCs showed higher expression ofimmune checkpoint molecules, including programmed deathligand-1 (PD-L1) (p=0.005) and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) (p=0.037) and greater production of reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) (p=0.02). In vitro,Gal1-conditioned MDSCs showed greater T-cell suppressive capacity (p=0.03) and higher IL-10 (p=0.04) and IL-27(p=0.003) secretion. These effects were accompanied by enhanced endothelial cell migration, tube formation, 3D-sprouting and vascularization (p<0.05). In vivo, Gal1-conditionedMDSCs accelerated tumor growth (p=0.001) and fosteredimmune evasion and vascularization programs in Gal1-deficient colorectal tumors. Mechanistically, mass spectrometry,immunoblot and blocking assays identified the CD18/CD11b/CD177 complex as a bona fide Gal1 receptor and STAT3 asa key signaling pathway coupling these functions. Accordingly, a combined algorithm that integrates Gal1 expressionand MDSC phenotype, showed critical prognostic value bydelineating the immune landscape and clinical outcome ofhuman cancers. Thus, glycosylation-dependent Gal1-drivencircuits favor tumor progression by coupling immunoregulatory and pro-angiogenic programs of MDSCs via CD18- andSTAT3-dependent pathways.Fil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bach, Camila Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: García, Pablo Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Cagnoni, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Manselle Cocco, Montana Nicolle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pinto, Nicolás Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Torres, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Gatto, Sabrina Gisela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sarrias, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas "Prof. Alejandro C. Paladini". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas; ArgentinaFil: Giribaldi, María Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Merlo, Joaquín Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pérez Sáez, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Salatino, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Troncoso, María Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas "Prof. Alejandro C. Paladini". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Físico-Química Biológicas; ArgentinaFil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Croci, Diego O.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaLXVI Annual Meeting of Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LXIX Annual Meeting of Sociedad Argentina de Inmunología; LIII Annual Meeting of Asociación Argentina de Farmacología Experimental and XI Annual Meeting of Asociación Argentina de NanomedicinasArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de InmunologíaAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalAsociación Argentina de Nanomedicin