Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of single-dose subcutaneous administration of selatogrel, a novel P2Y12 receptor antagonist, in patients with chronic coronary syndromes

Aims  To study the pharmacodynamics and pharmacokinetics of selatogrel, a novel P2Y12 receptor antagonist for subcutaneous administration, in patients with chronic coronary syndromes (CCS). Methods and results  In this double-blind, randomized study of 345 patients with CCS on background oral antiplatelet therapy, subcutaneous selatogrel (8 mg, n = 114; or 16 mg, n = 115) was compared with placebo (n = 116) (ClinicalTrials.gov: NCT03384966). Platelet aggregation was assessed over 24 h (VerifyNow assay) and 8 h (light transmittance aggregometry; LTA). Pharmacodynamic responders were defined as patients having P2Y12 reaction units (PRU) <100 at 30 min post-dose and lasting ≥3 h. At 30 min post-dose, 89% of patients were responders to selatogrel 8 mg, 90% to selatogrel 16 mg, and 16% to placebo (P < 0.0001). PRU values (mean ± standard deviation) were 10 ± 25 (8 mg), 4 ± 10 (16 mg), and 163 ± 73 (placebo) at 15 min and remained <100 up to 8 h for both doses, returning to pre-dose or near pre-dose levels by 24 h post-dose. LTA data showed similarly rapid and potent inhibition of platelet aggregation. Selatogrel plasma concentrations peaked ∼30 min post-dose. Selatogrel was safe and well-tolerated with transient dyspnoea occurring overall in 7% (16/229) of patients (95% confidence interval: 4–11%). Conclusions  Selatogrel was rapidly absorbed following subcutaneous administration in CCS patients, providing prompt, potent, and consistent platelet P2Y12 inhibition sustained for ≥8 h and reversible within 24 h. Further studies of subcutaneous selatogrel are warranted in clinical scenarios where rapid platelet inhibition is desirable

La « nouvelle méthode implicite » pour l’étude du dimensionnement des tunnels

Les problèmes étudiés dans cet article relèvent du cadre général de la modélisation des tunnels profonds revêtus.Le problème tridimensionnel couplé de l'interaction massif-soutènement est étudié ici grâce à une approche méthodologique précise qui permet de quantifier le rôle joué par chacun des paramètres essentiels du problème.Une analyse critique de la méthode simplifiée convergence-confinement permet de mettre en évidence les imprécisions de cette méthode lorsqu'elle est appliquée sous sa forme actuelle. Elle conduit à une sous-estimation de la pression du soutènement à l'équilibre.La raison profonde de cette erreur vient de l'estimation de la convergence à l'instant de la pose du soutènement, qui repose sur une hypothèse de découplage trop forte.La « nouvelle méthode implicite » proposée dans cet article est fondée sur les principes de base de la méthode convergence-confinement mais permet de tenir compte de la raideur du soutènement dans le calcul de la convergence à l'instant de pose. Cette nouvelle méthode, souple d'emploi, fournit des solutions approchées de très bonne qualité

Contribution à la méthode convergence-confinement par le principe de la similitude

La méthode convergence-confinement, très pratique pour le dimensionnement des tunnels soutenus dans les terrains sans effets différés, souffre cependant d'un inconvénient. La convergence acquise par la galerie au moment de la pose du soutènement, en relation avec la distance au front, reste indéterminée.On propose une méthode simple pour obtenir de façon approchée la déformée de la paroi en fonction de la distance au front et ainsi lever une telle indétermination dans le cas d'un comportement élastoplastique parfait. Cette approximation est validée pour les facteurs de chargement courants.A l'aide de cette méthode on examinera ensuite les pressions de soutènement et les convergences finales en fonction de la plastification du massif et de la distance au front à laquelle est posé le soutènement

La « nouvelle méthode implicite » pour le calcul des tunnels dans les milieux élastoplastiques et viscoplastiques

Le problème du creusement d'un tunnel est un problème de nature tridimensionnelle qui traduit un fort couplage entre deux structures très différentes : le massif avec l'excavation d'une part et le revêtement du tunnel d’autre part.En vue d'une application souple, il est intéressant de mettre au point des méthodes simplifiées de dimensionnement des tunnels, qui permettent de réaliser les calculs en condition de déformation plane et de découpler ainsi le problème posé. Dans le cas simple où le problème admet la symétrie cylindrique, on montre que le paramètre clé qui conditionne l’interaction massif-soutènement est la convergence U0 à la pose du soutènement (ou le taux de déconfinement à la pose λ0).L’objectif de cet article est d’étudier ce problème à l’aide de la méthode simplifiée appelée « Nouvelle Méthode Implicite ». fondée sur les mêmes principes généraux que ceux de la méthode classique convergence- confinement. mais conduisant à une estimation plus précise du caractère couplé du problème d'interaction massif-soutènement. En particulier, cette méthode permet de tenir compte de la rigidité du soutènement (présence du soutènement déjà posé) dans le calcul de la convergence à la pose U0.Dans la première partie de l’article, on expose les derniers développements de la méthode concernant les massifs à comportements élastique et élastoplasique.Dans la deuxième partie, on réalise l’extension de cette nouvelle méthode à un matériau viscoplastique de Tresca, en suivant la même démarche établie pour les matériaux élastiques et élastoplastiques. Grâce à une analyse adimensionnelle on met en évidence un paramètre fondamental du problème de creusement du tunnel dans un milieu viscoplasique : la vitesse réduite, qui dépend en particulier de la vitesse d'avancement de l'ouvrage et de la viscosité du massif. On montre, dans ce cas. que la convergence à l'instant de pose U0 dépend aussi de cette vitesse réduite.La validation de la « Nouvelle Méthode Implicite » est réalisée via des comparaisons avec des résultats de calculs numériques axisymétriques sur une très large gamme de valeurs des paramètres indépendants du problème et pour les diverses lois de comportement étudiées.Cette méthode, souple d'emploi, fournit des solutions approchées d'une très bonne précision pour une étude géotechnique

Calcul numérique des tunnels boulonnés par une méthode d'homogénéisation

Adoptant le point de vue macroscopique, on décrit dans cet article une simulation numérique de la convergence d'un tunnel renforcé par boulonnage radial et/ou en front de taille. Les relations de comportement anisotrope du matériau homogénéisé, préalablement écrites, sont introduites dans un code numérique par éléments finis adapté pour la modélisation des phases d'excavation. En particulier, on y implante les formules de projection sur le domaine d'élasticité, nécessaires pour la résolution de l'algorithme itératif en plasticité.Une étude de cas est ensuite entreprise pour simuler les étapes d’excavation/renforcement d'un tunnel et calculer sa convergence au fur et à mesure que le front avance. En sus des deux modes de boulonnage, la prise en compte d'un soutènement en paroi est examinée, mettant en évidence l’interaction entre les différentes composantes de l'ouvrage : massif-boulons-soutènement. Des indications importantes sur les paramètres pertinents du renforcement ont pu être dégagées de cette étude, fournissant des éléments pour le choix d'un schéma de renforcement optimal.De par sa souplesse et son efficacité, cette méthode constitue un outil de calcul adapté au dimensionnement d'ouvrages géotechniques renforcés par des inclusions régulièrement réparties

Elastoplastic behavior of jointed rock masses as homogenized media and finite element analysis

International audienceA comprehensive 3D formulation for the strength properties and elastoplastic constitutive equations of jointed rock masses are derived in this paper. The approach is based on the implementation of the homogenization method of randomly heterogeneous media within the frame works of limit analysis and elastoplasticity. A rigorous closed-form expression of the macroscopic strength criterion is first given as a function of the failure conditions of the rock matrix and of the joints. As an example of implementation of such a homogenized criterion, the stability analysis of an underground gallery in a jointed rockmasses is presented and the scale effects, which prevail if the number of joints is relatively low, are investigated through comparisons with the results derived from direct calculations. Assuming elastoplastic constitutive laws for the rock matrix and the joints, a micromechanical reasoning is used for the formulation of the overall behavior. The macroscopic elastic stiffness as well as the plastic criterion and the plastic flow rule are derived from the knowledge of the mechanical properties of the individual constituents. This anisotropic model is then implemented in a F.E computer code. Due to the multi-potential character of the macroscopic plastic flow rule, the numerical analysis is particularly focused on the iterative algorithm of plastic integration. Examples of numerical simulations dealing with jointed rock structures are finally given