Next-generation of targeted AAVP vectors for systemic transgene delivery against cancer

Bacteriophage (phage) have attractive advantages as delivery sys-tems compared to mammalian viruses, but have been consideredpoor vectors because they lack evolved strategies to confrontand overcome mammalian cell barriers to infective agents. Wereasoned that improved efficacy of delivery might be achievedthrough structural modification of the viral capsid to avoid pre-and post-internalization barriers to mammalian cell transduction.We generated multifunctional hybrid AAV/phage (AAVP) particlesto enable simultaneous display of targeting ligands on the phage’sminor pIII proteins and also degradation-resistance motifs on thevery numerous pVIII coat proteins. This genetic strategy of directedevolution, bestows a next-generation of AAVP particles that fea-ture resistance to fibrinogen adsorption or neutralizing antibodies,and ability to escape endolysosomal degradation. This results insuperior gene transfer efficacyin vitroand also in preclinicalmouse models of rodent and human solid tumors. Thus, the uniquefunctions of our next-generation AAVP particles enable improvedtargeted gene delivery to tumor cells

Genetic profile of Western Mediterranean populations: contributtion of Arab and Jewish groups

Este trabajo describe la diversidad genética de las poblaciones actuales del Oeste del Mediterráneo según dos polimorfismos: nueve polimorfismos Alus y doce microsatelites (STR) presente en el cromosoma X. En este trabajo, se presentan resultados originales de poblaciones de Marruecos, España, sur de Italia y de poblaciones judías. Nuestro estudio multidisciplinario se basa sobre datos biológicos, arqueológicos, históricos, geográficos y lingüísticos para reconstruir los origines y la historia genética del oeste del Mediterráneo. Para la totalidad de los marcadores, nuestros resultados muestran una proximidad genética entre las poblaciones del norte de África y del sur de Europa con una diferencia entre los grupos norte africanos y sub-saharianos. También se puede concluir que en el noroeste de África, no hay una fuerte diferenciación genética entre los beréberes y los árabes. El análisis de cinco poblaciones judías muestra que se agrupan en un mismo cluster, indicando su ancestral común origen, que se ha conservado durante el tiempo a pesar de la diáspora, con una clara distinción entre ellos y sus vecinos no-judío

Genetic profile of Western Mediterranean populations: contributtion of Arab and Jewish groups

[spa] Este trabajo describe la diversidad genética de las poblaciones actuales del Oeste del Mediterráneo según dos polimorfismos: nueve polimorfismos Alus y doce microsatelites (STR) presente en el cromosoma X. En este trabajo, se presentan resultados originales de poblaciones de Marruecos, España, sur de Italia y de poblaciones judías. Nuestro estudio multidisciplinario se basa sobre datos biológicos, arqueológicos, históricos, geográficos y lingüísticos para reconstruir los origines y la historia genética del oeste del Mediterráneo. Para la totalidad de los marcadores, nuestros resultados muestran una proximidad genética entre las poblaciones del norte de África y del sur de Europa con una diferencia entre los grupos norte africanos y sub-saharianos. También se puede concluir que en el noroeste de África, no hay una fuerte diferenciación genética entre los beréberes y los árabes. El análisis de cinco poblaciones judías muestra que se agrupan en un mismo cluster, indicando su ancestral común origen, que se ha conservado durante el tiempo a pesar de la diáspora, con una clara distinción entre ellos y sus vecinos no-judío

Genetic profile of Western Mediterranean populations: contributtion of Arab and Jewish groups

Este trabajo describe la diversidad genética de las poblaciones actuales del Oeste del Mediterráneo según dos polimorfismos: nueve polimorfismos Alus y doce microsatelites (STR) presente en el cromosoma X. En este trabajo, se presentan resultados originales de poblaciones de Marruecos, España, sur de Italia y de poblaciones judías. Nuestro estudio multidisciplinario se basa sobre datos biológicos, arqueológicos, históricos, geográficos y lingüísticos para reconstruir los origines y la historia genética del oeste del Mediterráneo. Para la totalidad de los marcadores, nuestros resultados muestran una proximidad genética entre las poblaciones del norte de África y del sur de Europa con una diferencia entre los grupos norte africanos y sub-saharianos. También se puede concluir que en el noroeste de África, no hay una fuerte diferenciación genética entre los beréberes y los árabes. El análisis de cinco poblaciones judías muestra que se agrupan en un mismo cluster, indicando su ancestral común origen, que se ha conservado durante el tiempo a pesar de la diáspora, con una clara distinción entre ellos y sus vecinos no-judío

Preclinical Evaluation of panobinostat and ONC201 for the treatment of diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG)

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) also referred as paediatric high-grade glioma (pHGG) is a fast-growing and aggressive type of childhood brain cancer. Recent studies investigating the molecular pathogenesis of DIPG have identified new therapeutic targets, paving the way for a new line of drugs mainly HDAC inhibitors. However, despite long years of trials, no significant results have been generated yet. Panobinostat is a HDAC inhibitor that has shown promising preclinical cytotoxicity in DIPG but failed so far in clinical trials. This study aims to re-evaluate the efficacy of Panobinostat in DIPG in vitro using patient-derived DIPG cell cultures obtained directly from patients. ONC201 is another potentially effective drug in DIPG. This apoptotic agent has been considered in a few clinical trials in diffuse glioma including DIPG. Our results reveal a dose-dependent response to Panobinostat and ONC201 in DIPG cells. However, Panobinostat caused a significant reduction in the mean percentage cell viability at a lower concentration compared to ONC201. Panobinostat caused significant decreases in DIPG cell viability at concentrations greater than or equal to 0.002 μM (p<0.05), the response reached a plateau after 0.1 μM, which reduced cell viability to 32.81 % ± 0.25 % (p = 6.74E−06) when compared to control cells. ONC201 only significantly induced apoptosis at concentrations equal or higher than 0.01 μM (p<0.05), with its effect plateauing after 0.2 μM. This pre-clinical study supports the effectiveness of Panobinostat as a potential therapeutic agent for DIPG compared to ONC201, with no apparent synergistic effect observed in combination

Next-generation of targeted AAVP vectors for systemic transgene delivery against cancer

Bacteriophage (phage) have attractive advantages as delivery systems compared with mammalian viruses, but have been considered poor vectors because they lack evolved strategies to confront and overcome mammalian cell barriers to infective agents. We reasoned that improved efficacy of delivery might be achieved through structural modification of the viral capsid to avoid pre- and postinternalization barriers to mammalian cell transduction. We generated multifunctional hybrid adeno-associated virus/phage (AAVP) particles to enable simultaneous display of targeting ligands on the phage's minor pIII proteins and also degradation-resistance motifs on the very numerous pVIII coat proteins. This genetic strategy of directed evolution bestows a next-generation of AAVP particles that feature resistance to fibrinogen adsorption or neutralizing antibodies and ability to escape endolysosomal degradation. This results in superior gene transfer efficacy in vitro and also in preclinical mouse models of rodent and human solid tumors. Thus, the unique functions of our next-generation AAVP particles enable improved targeted gene delivery to tumor cells