Place du séquençage haut débit dans la prise en charge des méningiomes humains

Introduction : Les méningiomes sont des tumeurs extraparenchymateuses développées aux dépens des cellules arachnoïdiennes (villosités), et constitue chez l’adulte, la tumeur intracrânienne la plus fréquente. Bien que ces tumeurs soient le plus souvent bénignes, certains méningiomes peuvent poser des problèmes aux neurochirurgiens pour plusieurs raisons : absence de chimiothérapie efficaces, localisation cérébrale complexe, récidive, ou encore découverte fortuite. Par conséquent, il est indispensable de rechercher de nouveaux marqueurs pronostiques pour une prise en charge adaptée et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. 80 % des méningiomes sont porteurs de mutations localisées sur un nombre limité de gènes. Les plus fréquentes étant les anomalies moléculaires sur le gène NF2 (anomalies de grande taille et mutations ponctuelles). Objectif, matériel et méthodes : Notre objectif était de caractériser sur le plan moléculaire une série méningiomes par séquençage à haut débit en utilisant une librairie avec codes-barres moléculaires pour rechercher les mutations ponctuelles et par PCR en temps réel pour les grands réarrangements de NF2. Notre deuxième objectif était de rechercher ces anomalies au niveau de l’ADN circulants. Nous avons étudié 38 tumeurs congelées, 17 tumeurs fixées en paraffine (FFPE) ainsi que 8 ADN circulants. Résultats : Pour les tumeurs congelées, nous avons relevé des altérations génétiques dans 79 % des cas. (39 % des tumeurs présentent une altération du nombre de copie du gène NF2 (associé dans 53 % des cas à une mutation du gène NF2) et 60.5 % des tumeurs présentent une mutation pathogène ponctuelle). De plus, nous avons pu établir des premières corrélations génotype-phénotype tel que des mutations de TRAF7 avec un Ki67 bas ou de NF2 avec l’oedème cérébral. Pour les tumeurs fixées en paraffine, nous avons relevé des altérations génétiques dans 67 % des cas, malgré la dégradation des ADN et de la présence d’artéfacts de séquençage. Enfin si nous avons bien isolé de l’ADN circulant du plasma de patients porteurs de méningiomes nous n’avons pu identifier de mutation. Conclusion : Ce travail ouvre des perspectives prometteuses mais doit être poursuivies sur une plus large série de tumeurs pour valider et étendre les premières corrélations génotype-phénotype identifiées. Le système de code barre moléculaire nous a permis d’obtenir de bon résultats y compris de tumeurs fixées pour certaines anciennes (> à 8 ans). La piste de l’ADN circulant même si les premiers résultats sont négatifs n’est pas finie d’être explorée. Elle serait d’un apport majeur pour le patient

Les trois temps de la prise en charge oncogénétique : la consultation, l’analyse en laboratoire et le suivi personnalisé

International audienceIt is paramount to identify patients whose cancer is associated with genetic susceptibility to the disease, since their long-term management depends on it. Anatomical and molecular pathologists play a key role in the process. Indeed, their diagnosis supports or even sometimes warrants germline genetic testing. For example, a colorectal cancer with mismatch repair protein expression loss suggests Lynch syndrome, while a rare type of renal cell carcinoma with fumarate hydratase expression loss is highly evocative of hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome. Similarly, the presence of the T790M EGFR variant before treatment in a non-small cell lung carcinoma warrants further testing as the variant is likely of germline origin. Patients with suspected genetic susceptibility to cancer are referred to the nearest clinical cancer genetics clinic. The cancer geneticist, assisted by a genetic counselor, then collects detailed personal and familial information, sometimes feeds them into bioinformatics tools or clinico-pathological scores, decides whether germline genetic analysis is justified, determines which genes should be analysed, and prescribes testing. Germline testing is carried out on a blood sample by expert laboratories using next generation sequencing on panels of cancer susceptibility genes. The cancer geneticists then returns the result to the patient. When a pathogenic variant is identified, the patient’s management ismodified, with recommendations ranging from intensified surveillance to risk-reducing surgery. Treatment is sometimes adapted to the pathogenic variant. In addition, relatives can undergo genetic testing, should they wish to know whether they carry the familial variant. In the near future, we expect clinical cancer genetics to move towards strengthened partnerships with molecular pathologists and medical oncologists. Somatic genetic analyses are now routine, at least in metastatic cancer, and a proportion of the tumoral variants identified are actually of germline origin. As for the oncologists, the development of mainstreaming programs where they are allowed to prescribe germline testing under the supervision of a cancer genetics team is unavoidable.Les patients dont le cancer est associé à une prédisposition génétique doivent être identifiés, puisque leur prise en charge à long terme en dépend. Les anatomopathologistes jouent un rôle clé dans l’initiation de cette démarche. En effet, un diagnostic précis oriente les investigations oncogénétiques, voire les justifie s’il s’agit par exemple d’un cancer colorectal avec perte d’expression de protéines codées par les gènes de mésappariements de l’ADN ou d’un type rare de cancer du rein perdant l’expression de la fumarate hydratase. Les analyses génétiques tumorales représentent aussi une porte d’entrée pour l’Oncogénétique, par exemple cancer bronchopulmonaire avec variant tumoral EGFR T790M pré-traitement. En cas de suspicion de prédisposition génétique, le patient est adressé en consultation d’Oncogénétique. Le médecin accompagné d’un conseiller en génétique y collecte les informations personnelles et familiales, les intègre à un processus décisionnel impliquant des outils bioinformatiques et des scores clinico- pathologiques, et prescrit les analyses constitutionnelles. Le laboratoire d’Oncogénétique réalise ensuite l’analyse sous forme de panel de gènes avec des machines de séquençage haut débit. Le résultat est rendu quelques semaines plus tard par l’Oncogénéticien. L’observation d’un variant pathogène résulte en des recommandations de prise en charge à long terme, dépistage et chirurgie de réduction de risque. Les avancées de la médecine permettent aussi dorénavant d’adapter parfois les traitements au résultat. En outre, l’identification d’un variant pathogène permet ensuite aux apparentés de bénéficier de tests génétiques. L’évolution à court terme de l’Oncogénétique se caractérisera par un partenariat renforcé avec les anatomopathologistes et pathologistes moléculaires, puisque la généralisation des analyses génétiques tumorales à visée thérapeutique révèlera de manière incidentale des variants pathogènes constitutionnels. Par ailleurs la mise en place de circuits de « mainstreaming » avec les oncologues, dans lesquels ces derniers prescrivent des analyses constitutionnelles dans un cadre précis et sous la supervision d’un Oncogénéticien, est inéluctable

Corrigendum to “A case of false positive cardiac troponin I in CANOMAD syndrome” [Int. J. Cardiol. 222 (2016) 359–360]

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Brief CommunicationCirculating tumor DNA is present in the most aggressive meningiomas

International audienceRecent discoveries of multiple driver mutations open promising perspectives for targeted therapies in meningioma. Nevertheless, iterative recurrences of most aggressive meningiomas as extended skull base meningiomas are not systematically operated and histologically documented. This suggests the interest and the relevance of liquid biopsy in meningiomas. In a proof-of-concept study, we detected the NF2 mutation in 2 of 6 cell-free plasma DNAs and 1 of 1 cerebrospinal fluid (CSF) from high-grade recurrent cases, suggesting that identification of the driver mutation in blood and CSF is today feasible. Liquid biopsy could be an interesting tool to adapt the targeted therapy in meningiomas in the near future

Everolimus and Octreotide for Patients with Recurrent Meningioma: Results from the Phase II CEVOREM Trial

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Lynch syndrome: influence of additional susceptibility variants on cancer risk

International audienceSome patients with Lynch syndrome (LS) have extreme phenotypes, i.e. cancer before the recommended screening age, or cancer for which there are no screening guidelines. We made the hypothesis that additional germline variants in cancer susceptibility genes (CSG) could explain some of these phenotypes. We compared the prevalence of additional CSG variants in LS patients with a cancer diagnosis before age 30 (early-onset, EO group) and after 40 (usual-onset, UO group). While there was no overall difference, we did find an excess of pathogenic variants and variants of unknown significance in EO cases when only gastrointestinal CSG were considered (OR 2.25; 95% CI: 1.01-5.06, p value = 0.04). Four EO cases stood out: two with POLE/POLD1 variants in the key exonuclease domain, one with a BMPR1A duplication and one with an EPCAM deletion. Additional germline variants should be considered in future screening recommendations, as they might influence cancer risk

Classification of 101 BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance by cosegregation study: A powerful approach

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Classification of 101 BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance by cosegregation study: A powerful approach

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