Biomodélisation / Biological modelling Modéliser les interactions moléculaires par la théorie des réseaux de jeux

Abstract Modelling molecular interactions with game networks' theory. We present a method to model biological systems, the theory of games networks. It extends game theory by multiplying the number of games, and by allowing agents to play several games simultaneously. Some important notions of biological systems, such as locality of interactions and modularity, can then be modelled. Abridged English version Introduction The study of molecular networks by 'high-throughput' techniques is based on coupling in-silico modelling and experimental validation. This interdisciplinary ap-* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Delaplace). proach leads us to revisit the model-experimentation cycle by integrating computing for the formulation of assumptions. The interaction, resulting from the need to treat automatically a large amount of biological data, gives rise to new problems focused on the conception of computational frameworks for biological modelling. Hence, the question is to correctly interpret data by these formal models, in accordance with methods, biological observations, and possible therapeutic applications. The interpretation may lead to a better under-1631-0691/$ -see front matte

When a collective outcome triggers a rare individual event: a mode of metastatic process in a cell population

A model of early metastatic process is based on the role of the protein PAI-1, which at high enough extracellular concentration promotes the transition of cancer cells to a state prone to migration. This transition is described at the single cell level as a bi-stable switch associated with a subcritical bifurcation. In a multilevel reaction-diffusion scenario, the microenvironment of the tumor is modified by the proliferating cell population so as to push the concentration of PAI-1 above the bifurcation threshold. The formulation in terms of partial differential equations fails to capture spatio-temporal heterogeneity. Cellular-automata and agent-based simulations of cell populations support the hypothesis that a randomly localized accumulation of PAI-1 can arise and trigger the escape of a few isolated cells. Far away from the primary tumor, these cells experience a reverse transition back to a proliferative state and could generate a secondary tumor. The proposed role of PAI-1 in controlling this metastatic cycle is candidate to explain its role in the progression of cancer

Modelling of complex biological systems in the context of genomics: an account of a multidisciplinary thematic seminar held in Montpellier (France) in April 2005

International audienceno abstrac

Matrix-Bound PAI-1 Supports Cell Blebbing via RhoA/ROCK1 Signaling

The microenvironment of a tumor can influence both the morphology and the behavior of cancer cells which, in turn, can rapidly adapt to environmental changes. Increasing evidence points to the involvement of amoeboid cell migration and thus of cell blebbing in the metastatic process; however, the cues that promote amoeboid cell behavior in physiological and pathological conditions have not yet been clearly identified. Plasminogen Activator Inhibitor type-1 (PAI-1) is found in high amount in the microenvironment of aggressive tumors and is considered as an independent marker of bad prognosis. Here we show by immunoblotting, activity assay and immunofluorescence that, in SW620 human colorectal cancer cells, matrix-associated PAI-1 plays a role in the cell behavior needed for amoeboid migration by maintaining cell blebbing, localizing PDK1 and ROCK1 at the cell membrane and maintaining the RhoA/ROCK1/MLC-P pathway activation. The results obtained by modeling PAI-1 deposition around tumors indicate that matrix-bound PAI-1 is heterogeneously distributed at the tumor periphery and that, at certain spots, the elevated concentrations of matrix-bound PAI-1 needed for cancer cells to undergo the mesenchymal-amoeboid transition can be observed. Matrix-bound PAI-1, as a matricellular protein, could thus represent one of the physiopathological requirements to support metastatic formation

PAI-1 and functional blockade of SNAI1 in breast cancer cell migration

12 pages, 5 figures.-- PMID: 19055748 [PubMed].-- et al.[Introduction]: Snail, a family of transcriptional repressors implicated in cell movement, has been correlated with tumour invasion. The Plasminogen Activation (PA) system, including urokinase plasminogen activator (uPA), its receptor and its inhibitor, plasminogen activator inhibitor type 1(PAI-1), also plays a key role in cancer invasion and metastasis, either through proteolytic degradation or by non-proteolytic modulation of cell adhesion and migration. Thus, Snail and the PA system are both over-expressed in cancer and influence this process. In this study we aimed to determine if the activity of SNAI1 (a member of the Snail family) is correlated with expression of the PA system components and how this correlation can influence tumoural cell migration.[Methods]: We compared the invasive breast cancer cell-line MDA-MB-231 expressing SNAI1 (MDA-mock) with its derived clone expressing a dominant-negative form of SNAI1 (SNAI1-DN). Expression of PA system mRNAs was analysed by cDNA microarrays and real-time quantitative RT-PCR. Wound healing assays were used to determine cell migration. PAI-1 distribution was assessed by immunostaining.[Results]: We demonstrated by both cDNA microarrays and realtime quantitative RT-PCR that the functional blockade of SNAI1 induces a significant decrease of PAI-1 and uPA transcripts. After performing an in vitro wound-healing assay, we observed that SNAI1-DN cells migrate more slowly than MDA-mock cells and in a more collective manner. The blockade of SNAI1 activity resulted in the redistribution of PAI-1 in SNAI1-DN cells decorating large lamellipodia, which are commonly found structures in these cells.[Conclusions]: In the absence of functional SNAI1, the expression of PAI-1 transcripts is decreased, although the protein is redistributed at the leading edge of migrating cells in a manner comparable with that seen in normal epithelial cells.This work was supported by the CNRS ACI Program "Complexité du vivant" (grant # 050009DR11) and by the Evry Genopole grant "Aide à l'acquisition d'équipement semi-lourd" 2007 and 2008.Peer reviewe

Morphologie cellulaire, migration et métastases : trois niveaux du "PAI-1 swing"

L'échappement métastatique est un processus complexe résultant de disfonctionnements à différents niveaux (modifications génétiques, adhésion cellulaire, modifications du micro -environnement, et effets coopératifs des interactions et communication des cellules tumorales avec les cellules saines ... ) En 1889, Stephen Paget observait, suite à l'analyse de plus de 900 rapports d'autopsie, que les métastases ne se produisaient pas de manière aléatoire. Il a alors postulé l'hypothèse, maintenant célèbre, du "seed and soil". Cette hypothèse veut que certaines cellules tumorales (la semence - seed ) aient une affinité particulière pour l'environnement de certains organes (le sol - soil ). La croissance d'une métastase dépend donc de la compatibilité de la semence avec le sol. ; qu'en est-il de la migration ? En effet, le processus métastatique implique à la fois la migration de la cellule qui s'échappe et la capacité de proliférer ensuite. Ces deux comportements, exclusifs l'un de l'autre pour une même cellule, peuvent-ils être induits par l'environnement ? Nous avons mis en évidence une protéine environnementale, PAI-1, qui pourrait contrôler les changements de comportements de cellules cancéreuses. PAI-1 promeut des modifications morphologiques (blebbing) associées à la migration amaebode, considérée aujourd'hui comme caractéristique des métastases. La boucle d'interactions activée par des cellules tumorales mises en présence de cette protéine environnementale s'ajoute aux boucles multiples et complexes décrites au niveau intracellulaire. L'identification des points critiques dans ces comportements pourraient nous permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques

Morphologie cellulaire, migration et métastases : trois niveaux du "PAI-1 swing"

L'échappement métastatique est un processus complexe résultant de disfonctionnements à différents niveaux (modifications génétiques, adhésion cellulaire, modifications du micro -environnement, et effets coopératifs des interactions et communication des cellules tumorales avec les cellules saines ... ) En 1889, Stephen Paget observait, suite à l'analyse de plus de 900 rapports d'autopsie, que les métastases ne se produisaient pas de manière aléatoire. Il a alors postulé l'hypothèse, maintenant célèbre, du "seed and soil". Cette hypothèse veut que certaines cellules tumorales (la semence - seed ) aient une affinité particulière pour l'environnement de certains organes (le sol - soil ). La croissance d'une métastase dépend donc de la compatibilité de la semence avec le sol. ; qu'en est-il de la migration ? En effet, le processus métastatique implique à la fois la migration de la cellule qui s'échappe et la capacité de proliférer ensuite. Ces deux comportements, exclusifs l'un de l'autre pour une même cellule, peuvent-ils être induits par l'environnement ? Nous avons mis en évidence une protéine environnementale, PAI-1, qui pourrait contrôler les changements de comportements de cellules cancéreuses. PAI-1 promeut des modifications morphologiques (blebbing) associées à la migration amaebode, considérée aujourd'hui comme caractéristique des métastases. La boucle d'interactions activée par des cellules tumorales mises en présence de cette protéine environnementale s'ajoute aux boucles multiples et complexes décrites au niveau intracellulaire. L'identification des points critiques dans ces comportements pourraient nous permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques

Culture de cellules animales

3e éditionNational audienceLa 3e édition de ce livre de référence a bénéficié d’une refonte complète et d’une augmentation substantielle pour tenir compte des avancées accumulées pendant les onze années écoulées depuis la précédente édition.Après un premier chapitre retraçant l’historique de la culture cellulaire de 1907 à nos jours, l’ouvrage se divise en cinq grandes parties : la biologie et l’environnement des cellules en culture, rappel des données essentielles de biologie cellulaire les techniques et méthodes, indispensables à connaître et maîtriser la pharmacotoxicologie in vitro, ou comment la survie ou la fonction d’une cellule peut être préservée ou mise en danger les systèmes intégrés et cultures spécialisées : partie centrale de l’ouvrage consacrée aux modèles cellulaires provenant des différents systèmes ou organes et à leurs progrès impressionnants, leurs applications majeures et les indispensables protocoles qui s’y rattachent les autres modèles issus de bivalves marins, de poissons ou d’arthropodes.Enfin, le dernier chapitre se penche sur les questions éthiques, sociales et juridiques qui encadrent et délimitent l’utilisation des cellules et tissus d’origine humaine et les techniques et progrès scientifiques associés

Culture de cellules animales (3° Éd.)

National audienceRésumé de Culture de cellules animales (3° Éd.)La 3e édition de ce livre de référence a bénéficié d’une refonte complète et d’une augmentation substantielle pour tenir compte des avancées accumulées pendant les onze années écoulées depuis la précédente édition.Après un premier chapitre retraçant l’historique de la culture cellulaire de 1907 à nos jours, l’ouvrage se divise en cinq grandes parties :● la biologie et l’environnement des cellules en culture, rappel des données essentielles de biologie cellulaire● les techniques et méthodes, indispensables à connaître et maîtriser● la pharmacotoxicologie in vitro, ou comment la survie ou la fonction d’une cellule peut être préservée ou mise en danger● les systèmes intégrés et cultures spécialisées : partie centrale de l’ouvrage consacrée aux modèles cellulaires provenant des différents systèmes ou organes et à leurs progrès impressionnants, leurs applications majeures et les indispensables protocoles qui s’y rattachent● les autres modèles issus de bivalves marins, de poissons ou d’arthropodes.Enfin, le dernier chapitre se penche sur les questions éthiques, sociales et juridiques qui encadrent et délimitent l’utilisation des cellules et tissus d’origine humaine et les techniques et progrès scientifiques associés