NG2-expressing glial precursor cells are a new potential oligodendroglioma cell initiating population in N-ethyl-N-nitrosourea-induced gliomagenesis.: Brain precursor cells and gliomas

International audienceGliomas are the most common primary brain tumor affecting human adults and remain a therapeutic challenge because cells of origin are still unknown. Here, we investigated the cellular origin of low-grade gliomas in a rat model based on transplacental exposure to N-ethyl-N-nitrosourea (ENU). Longitudinal magnetic resonance imaging coupled to immunohistological and immunocytochemical analyses were used to further characterize low-grade rat gliomas at different stages of evolution. We showed that early low-grade gliomas have characteristics of oligodendroglioma-like tumors and exclusively contain NG2-expressing slow dividing precursor cells, which express early markers of oligodendroglial lineage. These tumor-derived precursors failed to fully differentiate into oligodendrocytes and exhibited multipotential abilities in vitro. Moreover, a few glioma NG2+ cells are resistant to radiotherapy and may be responsible for tumor recurrence, frequently observed in humans. Overall, these findings suggest that transformed multipotent NG2 glial precursor cell may be a potential cell of origin in the genesis of rat ENU-induced oligodendroglioma-like tumors. This work may open up new perspectives for understanding biology of human gliomas

Etude de la protéine IQGAP1 dans un contexte physiologique de la neurogenèse adulte et dans un contexte pathologique de tumeurs cérébrales.

Stem/progenitor cells possess a high cellular plasticity which allows them to develop, maintain and regenerate the organ or tissue inside which they reside. These processes require the integration of molecular and environmental signals which impact on their behaviour and their fate. Alteration in one of these regulatory mechanisms leads to a loss of stem/progenitor control and could give rise to the development of cancers. Therefore, a deeper understanding of molecular and cellular elements regulating stem/progenitor cell biology is necessary to use them in regenerative medicine and to progress in cancer treatments. Our studies reveal that, in the brain, in physiological and pathological contexts the protein IQGAP1 is a new relevant marker of normal and tumour stem/progenitor cells. Through a comparative study between wild-type and iqgap1-/- mice, we analysed the in vivo as in vitro neural stem/progenitor cells properties and behaviour. We concluded that IQGAP1 plays a role in adult neurogenesis by regulating VEGF-dependent neural progenitor chemokinesis. On the other hand, in human and in rat-induced malignant glioma IQGAP1 identifies a tumour cell subpopulation with stem-like cell features that are able to reform a tumour. We suggest a putative role for IQGAP1 in tumour expansion through dissemination of these cancer cells. Identification and characterisation of environmental processes which regulate motility and migration of neural precursors could help to improve our understanding of tumour invasion and to develop more effective anti-cancerous therapies.Les cellules souches/progénitrices sont douées d'une forte plasticité cellulaire qui leur permet de développer, de maintenir et de régénérer organes ou tissus dans lesquels elles résident. Ces processus requièrent l'intégration de signaux moléculaires et environnementaux qui influencent leur comportement et leur devenir. La perturbation de l'un de ces mécanismes régulateurs aboutit à une perte de contrôle des cellules souches/progénitrices pouvant entraîner le développement de pathologies cancéreuses. De ce fait, la connaissance des éléments cellulaires et moléculaires régulant la biologie des cellules souches/progénitrices est nécessaire pour l'emploi éventuel de ces cellules en médecine régénérative et pour une avancée dans les traitements anti-cancéreux.La protéine IQGAP1, que nous avons étudiée dans le cerveau dans un contexte physiologique et pathologique, s'est révélée être un nouveau marqueur de cellules souches/progénitrices normales et tumorales. A travers une étude comparative de souris sauvages et iqgap1-/-, nous avons analysé les propriétés et le comportement in vivo comme in vitro des cellules souches/progénitrices neurales. Nous avons démontré qu'IQGAP1 joue un rôle dans la neurogenèse adulte en régulant la migration des cellules progénitrices neurales en réponse au VEGF, facteur pléïotropique intervenant notamment dans la neurogenèse et l'angiogenèse tumorale. D'autre part, dans un contexte tumoral de gliomes humains et chimio-induits chez le rat, la caractérisation de cette protéine dans des cellules souches/progénitrices tumorales au sein de tumeurs malignes a permis d'attribuer un rôle putatif à la protéine IQGAP1 dans l'expansion tumorale par la dissémination de ces cellules cancéreuses. L'identification et la caractérisation de tous les mécanismes environnementaux régulant la motilité et la migration des précurseurs neuraux normaux pourraient s'avérer utile pour la compréhension des mécanismes d'invasion tumorale et pour le développement de thérapies anti-cancéreuses plus efficaces

Etude de la protéine IQGAP1 dans un contexte physiologique de la neurogenèse adulte et dans un contexte pathologique de tumeurs cérébrales

Les cellules souches/progénitrices sont douées d'une forte plasticité cellulaire qui leur permet de développer, de maintenir et de régénérer organes ou tissus dans lesquels elles résident. Ces processus requièrent l'intégration de signaux moléculaires et environnementaux qui influencent leur comportement et leur devenir. La perturbation de l'un de ces mécanismes régulateurs aboutit à une perte de contrôle des cellules souches/progénitrices pouvant entraîner le développement de pathologies cancéreuses. De ce fait, la connaissance des éléments cellulaires et moléculaires régulant la biologie des cellules souches/progénitrices est nécessaire pour l'emploi éventuel de ces cellules en médecine régénérative et pour une avancée dans les traitements anti-cancéreux. La protéine IQGAP1, que nous avons étudiée dans le cerveau dans un contexte physiologique et pathologique, s'est révélée être un nouveau marqueur de cellules souches/progénitrices normales et tumorales. A travers une étude comparative de souris sauvages et iqgap1-/-, nous avons analysé les propriétés et le comportement in vivo comme in vitro des cellules souches/progénitrices neurales. Nous avons démontré qu'IQGAP1 joue un rôle dans la neurogenèse adulte en régulant la migration des cellules progénitrices neurales en réponse au VEGF, facteur pléïotropique intervenant notamment dans la neurogenèse et l'angiogenèse tumorale. D'autre part, dans un contexte tumoral de gliomes humains et chimio-induits chez le rat, la caractérisation de cette protéine dans des cellules souches/progénitrices tumorales au sein de tumeurs malignes a permis d'attribuer un rôle putatif à la protéine IQGAP1 dans l'expansion tumorale par la dissémination de ces cellules cancéreuses. L'identification et la caractérisation de tous les mécanismes environnementaux régulant la motilité et la migration des précurseurs neuraux normaux pourraient s'avérer utile pour la compréhension des mécanismes d'invasion tumorale et pour le développement de thérapies anti-cancéreuses plus efficaces.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

: IQGAP1 regulates neural progenitor migration.

International audienceIn the germinative zone of the adult rodent brain, neural progenitors migrate into niches delimited by astrocyte processes and differentiate into neuronal precursors. In the present study, we report a modulating role for the scaffolding protein IQGAP1 in neural progenitor migration. We have identified IQGAP1 as a new marker of amplifying neural progenitor and neuronal precursor cells of the subventricular zone (SVZ) and the rostral migratory stream (RMS) in the adult mouse brain. To determine functions for IQGAP1 in neural progenitors, we compared the properties of neural progenitor cells from wild-type and Iqgap1-null mutant mice in vivo and in vitro. The in vivo studies reveal a delay in the transition of de novo neural progenitors into neuronal precursor cells in Iqgap1-null mice. In vitro, we demonstrated that IQGAP1 acts as a downstream effector in the vascular endothelial growth factor (VEGF)-dependent migratory response of neural progenitors that also impacts on their neuronal differentiation. The Rho-family GTPases cdc42/Rac1 and Lis1 are major partners of IQGAP1 in this migratory process. Finally, astrocytes of the neurogenic SVZ and RMS are shown to express VEGF. We propose that VEGF synthesized by astrocytes could be involved in the guidance of neural progenitors to neurogenic niches and that IQGAP1 is an effector of the VEGF-dependent migratory signal

IQGAP1 protein specifies amplifying cancer cells in glioblastoma multiforme.

International audienceThe accurate identification and thorough characterization of tumorigenic cells in glioblastomas are essential to enhance our understanding of their malignant behavior and for the design of strategies that target this important cell population. We report here that, in rat brain, the scaffolding protein IQGAP1 is a marker of brain nestin+ amplifying neural progenitor cells. In a rat model of glioma, IQGAP1 also characterizes a subpopulation of nestin+ amplifying tumor cells in glioblastoma-like tumors but not in tumors with oligodendroglioma features. We next confirmed that IQGAP1 represents a new marker that may help to discriminate human glioblastoma from oligodendrogliomas. In human glioblastoma exclusively, IQGAP1 specifies a subpopulation of amplifying nestin+ cancer cells. Neoplastic IQGAP1+ cells from glioblastoma can be expanded in culture and possess all the characteristics of cancer stem-like progenitors. The similarities between amplifying neural progenitors and glioblastoma amplifying cancer cells may have significant implications for understanding the biology of glioblastoma