Genetic susceptibility to myeloproliferative neoplasms and therapeutic efficacy

RESUMO: As neoplasias mieloproliferativas são classicamente divididas em neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL1 (cromossoma Philadelphia) positivas, como é o caso da leucemia mieloide crónica, e BCR-ABL1 negativas, incluindo a policitémia vera, a trombocitémia essencial e a mielofibrose primária. Estas entidades nosológicas têm origem na transformação maligna das stem-cells hematopoiéticas, levando a amplificação anormal e à proliferação das células das linhagens mielóides. A diversidade fenotípica das neoplasias mieloproliferativas Philadelphia negativas resulta da combinação de mutações somáticas já identificadas e caracterizadas, variabilidade genética hereditária, regulação pós-genética e condicionantes individuais. De acordo com a literatura, vários polimorfismos genéticos foram identificados, podendo influenciar os mecanismos de apoptose e de capacidade de reparação do DNA, comprometendo a transcrição genética e/ou a atividade celular, conferindo predisposição genética para a doença, incluindo o caso das neoplasias mieloproliferativas, e condicionando a resposta terapêutica, a evolução clínica e o prognóstico. O presente trabalho teve como objetivo caraterizar a população portuguesa de acordo com o tipo de neoplasia mieloproliferativa Philadelphia negativa, a sua prevalência e a presença da mutação JAK2, dando especial ênfase a alguns doentes em particular; investigar o papel dos polimorfismos nos genes envolvidos nas vias de apoptose e de reparação por excisão de bases na susceptibilidade para estas doenças e, juntamente com outros fatores de risco, na sobrevivência, evolução clínica e prognóstico. Foram realizados estudos caso-controlo numa amostragem de 133 doentes Portugueses caucasianos e 281 indivíduos saudáveis correspondentes e foram selecionados nove e oito polimorfismos de genes envolvidos nas vias de apoptose e de reparação por excisão de bases, respectivamente, que foram genotipados utilizando a técnica de Polymerase Chain Reaction em tempo real. A análise estatística foi realizada com recurso ao software SPSS versão 22.0. Os resultados deste estudo revelaram uma distribuição dos doentes por patologia de 60,2% com trombocitémia essencial, 29,3% com policitémia vera e 10,5% com mielofibrose primária, um discreto predomínio nas mulheres e 75,0% dos doentes positivos para a presença da mutação JAK2 V617F, evidenciando uma incidência mais elevada na trombocitémia essencial e mais reduzida na policitémia vera, relativamente ao esperado. Entre os doentes, alguns casos em particular foram destacados e apresentados nesta tese: o caso de um doente com policitémia vera JAK2 exão 12 positivo, apresentando uma nova mutação - c.1605G> T (p.Met535Ile) - associada a outra mutação já anteriormente descrita, evidenciando um fenótipo clínico atípico; dois doentes com trombocitémia essencial, com suspeita da coexistência rara da mutação JAK2 V617F e da translocação BCR-ABL1; e um doente com leucemia mieloide crónica,apresentando uma nova mutação no domínio kinase BCR-ABL1 - c.839T> G (p.Val280Gly) - que poderá estar associada a resistência ao imatinib. Quanto aos polimorfismos investigados, os nossos resultados revelaram potenciais associações entre alguns dos polimorfismos e a susceptibilidade individual para estas doenças, sugerindo o potencial envolvimento de polimorfismos do gene CASP9 (Phe136Phe) e dos genes XRCC1_399 (Gln399Arg) e MUTYH (Gln335His), após estratificação por patologia para os doentes com trombocitémia essencial e quando se tratam de mulheres. Nos doentes JAK2 positivos verificou-se uma associação com os polimorfismos do gene CASP9 (Phe136Phe) e do gene XRCC1_399 (Gln399Arg). Nos genes de reparação por excisão de bases, a combinação de alelos também demonstrou associação com doença para um haplogrupo específico. Em relação à evolução clínica dos doentes sob tratamento, na maioria dos casos com hidroxiureia, de acordo com nossos resultados: 17 doentes apresentaram progressão para mielofibrose secundária/leucemia mieloide aguda, influenciando a sobrevivência e estando associada à exposição a agentes citoredutores. Nestes doentes, houve também evidência global de associação com polimorfismos do gene CASP8 (3'UTR) e do gene XRCC1_194 (Arg194Trp), e após estratificação para trombocitémia essencial com polimorfismos do gene CASP9 (Arg173His) e dos genes APEX1 (Asp148Glu) e XRCC1_194 (Arg194Trp); 11 doentes desenvolveram uma neoplasia não mieloide primária de novo, evidenciando uma associação global com polimorfismos do gene CASP8 (Asp270His) e do gene XRCC1_399 (Gln399Arg); 22 doentes apresentaram eventos trombóticos e uma associação global com polimorfismos do gene XRCC1_399 (Gln399Arg). Os resultados apresentados na presente dissertação ajudaram a caracterizar uma população de doentes com neoplasias mieloproliferativas Philadelphia negativas, podendo refletir a realidade portuguesa, e revelaram o papel potencial de determinados polimorfismos e outros fatores na susceptibilidade para a doença e na evolução clínica dos doentes sob terapêutica, com impacto prognóstico. Embora sejam necessários estudos mais alargados para confirmar estes resultados, estes novos dados podem contribuir para um melhor conhecimento da fisiopatologia e, no futuro, para uma escolha mais racional e eficiente das estratégias terapêuticas a adotar nestas patologias.ABSTRACT: Myeloproliferative neoplasms are classically divided into BCR-ABL1 (Philadelphia chromosome) positive chronic myeloid leukemia and BCR-ABL1 negative myeloproliferative neoplasms, including polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. These disorders have origin from the malignant transformation of a hematopoietic stem-cell, leading to abnormal amplification and proliferation of myeloid lineages. The phenotypic diversity of Philadelphia chromosome negative myeloproliferative neoplasms results from the combination of somatic mutations already identified and characterized, inherited genetic variability, postgenetic regulation, and individual conditioners. According to the literature, several genetic polymorphisms have been identified, which may influence the apoptosis mechanisms and the DNA repair capacity, compromising genetic transcription and/or cell function, conferring genetic predisposition to disease, including myeloproliferative disorders, and conditioning the therapeutic response, the clinical outcome and prognosis. The present work had the purpose of characterize the Portuguese population according to the type of Philadelphia chromosome negative myeloproliferative neoplasm, its prevalence and the presence of JAK2 mutation, with special emphasis on some particular patients; investigate the role of polymorphisms in genes involved in apoptosis and base excision repair pathways in these disorders susceptibility and, along with other risk factors, in survival, clinical outcome and prognosis. Case-control studies were carried out in a Caucasian Portuguese sample of 133 patients and 281 matched control subjects, nine and eight polymorphisms of genes involved in apoptosis and base excision repair pathways, respectively, were selected and genotyped using real time polymerase chain reaction technique and statistical analysis was performed with SPSS version 22.0. The results from this study revealed a pathology distribution of 60.2% of patients with essential thrombocythemia, 29.3% with polycythemia vera and 10.5% with primary myelofibrosis, with a discrete predominance in females, and a total of 75.0% of patients positive for the presence of the JAK2 V617F mutation, with an increased incidence in essential thrombocythemia and a decreased incidence in polycythemia vera patients than expected. Among the patients, some particular cases were highlighted and presented in this thesis, namely the case of a polycythemia vera patient JAK2 exon 12 positive, presenting a novel mutation – c.1605G>T (p.Met535Ile) - associated with another mutation previously described, evidencing an atypical clinical phenotype; two patients with essential thrombocythemia, with suspicion of the rare coexistence of JAK2 V617F mutation and BCR-ABL1 translocation; and a patient with chronic myeloid leukemia, presenting a new BCR-ABL1 mutation kinase domain mutation – c.839T>G (p.Val280Gly) – which might be associated with resistance to imatinib. Concerning the polymorphisms investigated, our results revealed potential associations between some polymorphisms and individual susceptibility to these disorders, suggesting the potential involvement of CASP9 (Phe136Phe) gene and XRCC1_399 (Gln399Arg) and MUTYH (Gln335His) genes polymorphisms after stratification by pathology diagnosis for essential thrombocythemia patients and when they are women. When patients are JAK2 positive an association with CASP9 (Phe136Phe) gene and XRCC1_399 (Gln399Arg) gene polymorphisms was found. In base excision repair genes, combination of alleles also demonstrated an association with the disease for one specific haplogroup. Regarding the clinical outcome in patients under treatment, the majority of them with hydroxyurea, according to our results: 17 patients showed progression to secondary myelofibrosis/acute myeloid leukemia, influencing survival and being associated with exposure to cytoreductive agents. In these patients, there was also global evidence of association with CASP8 (3’UTR) gene and XRCC1_194 (Arg194Trp) gene polymorphisms, and after stratification for essential thrombocythemia with CASP9 (Arg173His) gene, and APEX1 (Asp148Glu) and XRCC1_194 (Arg194Trp) genes polymorphisms; 11 patients developed a new primary nonmyeloid neoplasm, evidencing a global association with CASP8 (Asp270His) gene and XRCC1_399 (Gln399Arg) gene polymorphisms; 22 patients presented thrombotic events and a global association with XRCC1_399 (Gln399Arg) gene polymorphisms. The results shown in the present dissertation helped to characterize a population of Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms patients that could reflect Portuguese reality, and have revealed the potential role of polymorphisms and other factors in disease susceptibility and clinical outcome of patients under treatment, with prognostic impact. Although larger studies are required to confirm these results, these new data may contribute to a best knowledge of the pathophysiology and, in the future, to a more rational and efficient choice of therapeutic strategies to be adopted in these disorders

Polymorphisms in base excision repair genes and thyroid cancer risk

We wish to thank Luisa Manso Oliveira, Lylliane Luz, Silvia Morgado Amaro and Maria Catarina Soveral for technical support. This study was supported by the Center for Research in Human Molecular Genetics (CIGMH), Projects PTDC/SAU-OSM/105572/2008, PTDC/SAU-ESA/102367/2008 and PTDC/QUI/67522/2006 from Fundacao para a Ciencia e Tecnologia (FCT) and Fundacao Calouste Gulbenkian (Grant 76438/2006). The grants to M. Pingarilho (SFRH/BD/22612/2005) from FCT are also acknowledgedThyroid cancer (TC) is the most frequent endocrine malignancy, accounting however for only 1-2\% of all human cancers, and tilt: best-established risk factor for TC is radiation exposure, particularly during childhood. Since the BER pathway seems to play an important role in the repair of DNA damage induced by IR and other genotoxicants, we carried out a hospital-based case-control study in order to evaluate the potential modifying role of 6 BER polymorphisms on the individual susceptibility to non-familial TC in 109 TC patients receiving iodine-131, and 217 controls matched for age ( 2 years), gender and ethnicity. Our results do not reveal a significant involvement of XRCCI Arg194Trp and Arg399Gln, OGGI Ser326Cys, APEXI Asp148Glu, MUTYH Gln335His and,PARPI Val762Ala polymorphisms on the individual susceptibility towards TC, mostly in aggreement with the limited available evidence. By histological stratification analyis, we observed that the association between the presence of heterozygozity in the MUTYH Gln335His polymorphism and TC risk almost reached significance for the papillary subtype of TC. This was the first time that the putative association between this polymorphism and TC susceptibility was evaluated. However, since the sample size was modest, the possibility of a type I error should not be excluded and this result should, therefore, be interpreted with caution. More in depth studies involving larger populations should be pursued in order to further clarify the potential usefulness of the MUTYH Gln335His genotype as a predictive biomarker of susceptibility to TC and the role of the remaining BER polymorphisms on TC susceptibility.publishersversionpublishe

Development of skills in children with ASD using a robotic platform

The interaction and communication skills are essential to live in society. However, individuals with autism spectrum disorders (ASD) have a gap in these abilities which affects their daily life. Previous studies suggest that children with ASD demonstrate some positive behaviors in presence of a robotic platform. This study intends to evaluate the effect of a robotic platform on children with ASD, checking if the platform can be a stimulating agent for children's interaction, as well as a skill learning promoter. So, it is used the robot Lego Mindstorms NXT as a mediator/reward to encourage children with ASD to interact with others and also to learn some cognitive skills.The authors are grateful to teachers and students of the primary and secondary schools of Aver-o-Mar and their parents for their participation in the project. The authors are also grateful to the Portuguese Foundation for funding through the R&D project RIPD/ADA/109407/2009

Relato de experiência: projeto estratégias para educação e saúde da criança em atendimento durante a pandemia: Experience report: education and health strategies for childrens extension project in care during the pandemic

Este texto que ora se apresenta trata-se de um relato da experiência vivenciada pelo “Projeto de Extensão Estratégias para Educação e Saúde da Criança”, da Universidade Católica Dom Bosco, de Campo Grande/MS. Este projeto desenvolve atividades em parceria com seis locais de atendimento e/ou assistência a crianças. A pandemia causada pelo coronavírus SARS-CoV-2 trouxe interferências para toda a população, devido à suspensão das atividades presenciais. Docentes e discentes se aperfeiçoaram e adaptaram metodologias de comunicação, utilizando as redes sociais e plataformas digitais como  instrumento de continuidade das atividades desenvolvidas pelo projeto. O maior desafio desta nova estratégia tecnológica foi atingir, sensibilizar e manter o público-alvo ativo

“PRESS START”: POSSIBILIDADES EDUCATIVAS DOS JOGOS ELETRÔNICOS

Este texto tem como perguntas de partida: como o fenômeno dos jogos eletrônicos é compreendido pelos pesquisadores das áreas da Educação e da Educação Física brasileira? Quais são as possibilidades educativas dos jogos eletrônicos percebidas nestas áreas? Como resultado, podemos dizer que os textos analisados têm enfoque amplo, porém pouco aprofundando as diversas questões por eles levantadas. Os autores apontam que os jogos eletrônicos podem ser utilizados nas escolas. No entanto, diversas barreiras, como a formação dos professores, e os recursos tecnológicos existentes nas escolas, deverão ser vencidas

Adesão do paciente com nefropatia diabética em tratamento hemodialítico / Compliance of patients with diabetic nephropathy on hemodialysis treatment

Introdução: Trata-se de um estudo analítico descritivo, com abordagem qualiquanti, a partir da descrição e análise dos dados sobre os comportamentos de adesão aos tratamentos da diabetes e hemodiálise, realizado na Unidade de Nefrologia (UNEFRO), no setor de hemodiálise do Hospital Regional de Taguatinga - HRT/DF.  Objetivo: O objetivo deste artigo é analisar e descrever os comportamentos de adesão ao tratamento das pessoas com Nefropatia Diabética em tratamento hemodialítico. Método: A amostra foi constituída por 10 participantes diagnosticados com nefropatia diabética em tratamento hemodialítico. Para obtenção dos resultados foi utilizado um questionário sociodemográfico. Também foi realizada a aplicação do questionário estruturado para avaliação sobre adesão, que consiste em mensurar os comportamentos de adesão da pessoa com nefropatia diabética em tratamento hemodialítico: “Questionário de Avaliação de Adesão da Pessoa com Nefropatia Diabética em Hemodiálise”. Para análise dos dados foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman (medida não paramétrica da dependência dos postos das variáveis). Foi utilizado SPSS 20.0 e Excel para tabulação de dados. Após a análise quantitativa, os dados foram analisados qualitativamente, a fim de observar possíveis correlações entre variáveis. Conclusão: A partir da análise dos dados desde estudo foi possível observar que os comportamentos dos participantes, em grande parte das variáveis observadas, não sugerem adesão ao tratamento

A REALIDADE DO MUNDO CONTEMPORÂNEO EM – “A METAMORFOSE” DE FRANZ KAFKA

Este trabalho tem como objetivo analisar a obra A metamorfose, do escritor tcheco Frank Kafka, as características presentes no mundo contemporâneo e como sua escrita se intercala com a realidade da sociedade através de uma análise sociológica. Sua obra é considerada por muitos dos seus leitores como um desabafo aos seus sentimentos de ódio pelo seu pai assim como também uma crítica à sociedade e seu descaso com o real sentir do homem. Levando em conta os escritores Theodor Adorno, Walter Benjamin e alguns comentários dos seus amigos como Max Brod, Jorge Luis Borges e Gustav Janouch. Estabelecerei assim um diálogo a partir das considerações dos teóricos a respeito do Kafka apresentando possíveis pontos de convergência e divergência nas reflexões dos escritores. ABSTRACT: This article has objective to analyze the work The Metamorphosis, by the Czech writer Frank Kafka, the characteristics present in the contemporary world and how his writing intercalates with the reality of society through a sociological analysis. His work is considered by many of his readers as an outflow because of thats feelings of hatred for his father as well as a critique of society and, his disregard for the real sense of man. Considering the writers Theodor Adorno, Walter Benjamin and some comments from his friends like Max Brod, Jorge Luis Borges and Gustav Janouch. I will establish a dialogue based on the theoretical considerations of Kafka presenting possible points of convergence and divergence in the writers' reflections.KEYWORDS: Metamorphosis; Sociological analysis; Contemporary world

PROCESSO DE PREÇOS DINÂMICOS

No processo de preços dinâmicos o preço deve expressar o interesse da empresa em efetivar a negociação. Para tanto, deve ser personalizado e flexível para atender de forma diferenciada aos clientes e suas necessidades. O processo de preços dinâmicos orienta a efetivação do negócio de forma a alcançar os parâmetros estabelecidos para os objetivos de lucro, de alcance de mercado, de volumes de estoque e de custos. Por ter base nos indicadores contábeis a serem atingidos, permite identificar oportunidades que poderão culminar com a superação das metas pré-determinadas, contribuindo para que a empresa amplie sua participação no mercado. É, portanto, mais uma ferramenta de planejamento e de gestão, agregando eficiência e ação estratégica às operações das empresas

Serious games assisted by playware as a way to improve socio-emotional skills in children with autism spectrum disorder

This paper presents a project developed with the aim of promoting emotional skills in children with Autism Spectrum Disorders (ASD). The project involves a serious game and a playware object, which is a physical component that allows the user to interactively play the serious game. The playware object has six buttons, each one showing an emoji with a specific facial expression and communicates via Bluetooth with the serious game app installed in an Android device. The facial expressions used are: happiness, sadness, fear, anger, surprise and neutral/normal. They were applied to the three game activities (imitation, recognition and storytelling). The chain of tests started with an online questionnaire to validate the avatars created to represent the previously mentioned facial expressions in the game, which was followed by a usability test of the application (serious game and playware object) with six typically developing children. Finally, the three game activities were tested with six children with ASD in three/four sessions. Due to the small test group and reduced number of sessions, the primary objective was to assess if the target group accepted the application. In fact, it had a high level of approval regarding both the serious game and the playware object. had a high level of approval regarding both the serious game and the playware object.COMPETE: POCI-01-0145-FEDER-007043 and FCT –Fundação para a Ciência e Tecnologia within the Project Scope: UID/CEC/00319/2013. Vinicius Silva also thanks FCT for the PhD scholarship SFRH/BD/SFRH/BD/133314/2017. The authors thank the teachers and students of the Elementary School of Gualtar (EB1/JI Gualtar) in Braga for the participation in the testsinfo:eu-repo/semantics/publishedVersio