Increasing stability and interpretability of gene expression signatures

Motivation : Molecular signatures for diagnosis or prognosis estimated from large-scale gene expression data often lack robustness and stability, rendering their biological interpretation challenging. Increasing the signature's interpretability and stability across perturbations of a given dataset and, if possible, across datasets, is urgently needed to ease the discovery of important biological processes and, eventually, new drug targets. Results : We propose a new method to construct signatures with increased stability and easier interpretability. The method uses a gene network as side interpretation and enforces a large connectivity among the genes in the signature, leading to signatures typically made of genes clustered in a few subnetworks. It combines the recently proposed graph Lasso procedure with a stability selection procedure. We evaluate its relevance for the estimation of a prognostic signature in breast cancer, and highlight in particular the increase in interpretability and stability of the signature

The influence of feature selection methods on accuracy, stability and interpretability of molecular signatures

Motivation: Biomarker discovery from high-dimensional data is a crucial problem with enormous applications in biology and medicine. It is also extremely challenging from a statistical viewpoint, but surprisingly few studies have investigated the relative strengths and weaknesses of the plethora of existing feature selection methods. Methods: We compare 32 feature selection methods on 4 public gene expression datasets for breast cancer prognosis, in terms of predictive performance, stability and functional interpretability of the signatures they produce. Results: We observe that the feature selection method has a significant influence on the accuracy, stability and interpretability of signatures. Simple filter methods generally outperform more complex embedded or wrapper methods, and ensemble feature selection has generally no positive effect. Overall a simple Student's t-test seems to provide the best results. Availability: Code and data are publicly available at http://cbio.ensmp.fr/~ahaury/

Sélection de variables à partir de données d'expression : signatures moléculaires pour le pronostic du cancer du sein et inférence de réseaux de régulation génique

Important developments in biotechnologies have moved the paradigm of gene expression analysis from a hypothesis-driven to a data-driven approach. In particular, DNA microarrays make it possible to measure gene expression on a genome-wide scale, leaving its analysis to statisticians.From these high-dimensional data, we contribute, in this thesis, to two biological problems. Both questions are considered from the supervised learning point of view. In particular, we see them as feature selection problems. Feature selection consists in extracting variables - here, genes - that contain relevant and sufficient information to predict the answer to a given question.First, we are concerned with selecting lists of genes, otherwise known as molecular signatures and assumed to contain the necessary amount of information to predict the outcome of breast cancer. It is indeed crucial to be able to estimate the chances for future metastatic events from the primary tumor, in order to evaluate the relevance of having the patient undergo an aggressive adjuvant chemotherapy. In this thesis, we present three contributions to this problem. First, we propose a systematic comparison of feature selection methods in terms of predictive performance, stability and biological interpretability of the solution they output. The second and third contributions focus on applying so-called structured sparsity methods (here graph Lasso and k-overlap norm) to the signature selection problem. In all three studies, we discuss the impact of using so-called Ensemble methods (bootstrap, resampling).Second, we are interested in the gene regulatory network inference problem that consists in determining patterns of interaction between transcription factors and target genes. The formers are proteins that regulate the transcription of target genes in that they can either activate or repress it. These regulations can be represented as a directed graph, where nodes symbolize genes and edges depict their interactions. We introduce a new algorithm named TIGRESS, that granted us the third place at the DREAM5 network inference challenge in 2010. Based on the LARS algorithm and a resampling procedure, TIGRESS considers each target gene independently by inferring its regulators and finally assembles individual predictions to provide an estimate of the entire network.Finally, in the last chapter, we provide a discussion that attempts to place the contributions of this thesis in a broader bibliographical and epistemological context.De considérables développements dans le domaine des biotechnologies ont modifié notre approche de l'analyse de l'expression génique. En particulier, les puces à ADN permettent de mesurer l'expression des gènes à l'échelle du génome, dont l'analyse est confiée au statisticien.A partir de ces données dites en grande dimension, nous contribuons, dans cette thèse, à l'étude de deux problèmes biologiques. Nous traitons ces questions comme des problèmes d'apprentissage statistique supervisé et, en particulier, de sélection de variables, où il s'agit d'extraire, parmi toutes les variables - gènes - à disposition, celles qui sont nécessaires et suffisantes pour prédire la réponse à une question donnée.D'une part, nous travaillons à repérer des listes de gènes, connues sous le nom de signatures moléculaires et supposées contenir l'information nécessaire à la prédiction de l'issue du cancer du sein. La prédiction des événements métastatiques est en effet cruciale afin d'évaluer, dès l'apparition de la tumeur primaire, la nécessité d'un traitement par chimio-thérapie adjuvante, connue pour son agressivité. Nous présentons dans cette thèse trois contributions à ce problème. Dans la première, nous proposons une comparaison systématique des méthodes de sélection de variables, en termes de performance prédictive, de stabilité et d'interprétabilité biologique de la solution. Les deux autres contributions portent sur l'application de méthodes dites de parcimonie structurée (graph Lasso et k-support norm) au problème de sélection de signatures. Ces trois travaux discutent également l'impact de l'utilisation de méthodes d'ensemble (bootstrap et ré-échantillonnage).D'autre part, nous nous intéressons au problème d'inférence de réseau génique, consistant à déterminer la structure des interactions entre facteurs de transcription et gènes cibles. Les premiers sont des protéines ayant la faculté de réguler la transcription des gènes cibles, c'est-à-dire de l'activer ou de la réprimer. Ces régulations peuvent être représentées sous la forme d'un graphe dirigé, où les noeuds symbolisent les gènes et les arêtes leurs interactions. Nous proposons un nouvel algorithme, TIGRESS, classé troisième lors du challenge d'inférence de réseaux DREAM5 en 2010. Basé sur l'algorithme LARS couplé à une stratégie de ré-échantillonnage, TIGRESS traite chaque gène cible séparément, en sélectionnant ses régulateurs, puis assemble ces sous-problèmes pour prédire l'ensemble du réseau.Enfin, nous consacrons le dernier chapitre à une discussion ayant pour objectif de replacer les travaux de cette thèse dans un contexte bibliographique et épistémologique plus large

Feature selection from gene expression data : molecular signatures for breast cancer prognosis and gene regulation network inference

De considérables développements dans le domaine des biotechnologies ont modifié notre approche de l'analyse de l'expression génique. En particulier, les puces à ADN permettent de mesurer l'expression des gènes à l'échelle du génome, dont l'analyse est confiée au statisticien.A partir de ces données dites en grande dimension, nous contribuons, dans cette thèse, à l'étude de deux problèmes biologiques. Nous traitons ces questions comme des problèmes d'apprentissage statistique supervisé et, en particulier, de sélection de variables, où il s'agit d'extraire, parmi toutes les variables - gènes - à disposition, celles qui sont nécessaires et suffisantes pour prédire la réponse à une question donnée.D'une part, nous travaillons à repérer des listes de gènes, connues sous le nom de signatures moléculaires et supposées contenir l'information nécessaire à la prédiction de l'issue du cancer du sein. La prédiction des événements métastatiques est en effet cruciale afin d'évaluer, dès l'apparition de la tumeur primaire, la nécessité d'un traitement par chimio-thérapie adjuvante, connue pour son agressivité. Nous présentons dans cette thèse trois contributions à ce problème. Dans la première, nous proposons une comparaison systématique des méthodes de sélection de variables, en termes de performance prédictive, de stabilité et d'interprétabilité biologique de la solution. Les deux autres contributions portent sur l'application de méthodes dites de parcimonie structurée (graph Lasso et k-support norm) au problème de sélection de signatures. Ces trois travaux discutent également l'impact de l'utilisation de méthodes d'ensemble (bootstrap et ré-échantillonnage).D'autre part, nous nous intéressons au problème d'inférence de réseau génique, consistant à déterminer la structure des interactions entre facteurs de transcription et gènes cibles. Les premiers sont des protéines ayant la faculté de réguler la transcription des gènes cibles, c'est-à-dire de l'activer ou de la réprimer. Ces régulations peuvent être représentées sous la forme d'un graphe dirigé, où les noeuds symbolisent les gènes et les arêtes leurs interactions. Nous proposons un nouvel algorithme, TIGRESS, classé troisième lors du challenge d'inférence de réseaux DREAM5 en 2010. Basé sur l'algorithme LARS couplé à une stratégie de ré-échantillonnage, TIGRESS traite chaque gène cible séparément, en sélectionnant ses régulateurs, puis assemble ces sous-problèmes pour prédire l'ensemble du réseau.Enfin, nous consacrons le dernier chapitre à une discussion ayant pour objectif de replacer les travaux de cette thèse dans un contexte bibliographique et épistémologique plus large.Important developments in biotechnologies have moved the paradigm of gene expression analysis from a hypothesis-driven to a data-driven approach. In particular, DNA microarrays make it possible to measure gene expression on a genome-wide scale, leaving its analysis to statisticians.From these high-dimensional data, we contribute, in this thesis, to two biological problems. Both questions are considered from the supervised learning point of view. In particular, we see them as feature selection problems. Feature selection consists in extracting variables - here, genes - that contain relevant and sufficient information to predict the answer to a given question.First, we are concerned with selecting lists of genes, otherwise known as molecular signatures and assumed to contain the necessary amount of information to predict the outcome of breast cancer. It is indeed crucial to be able to estimate the chances for future metastatic events from the primary tumor, in order to evaluate the relevance of having the patient undergo an aggressive adjuvant chemotherapy. In this thesis, we present three contributions to this problem. First, we propose a systematic comparison of feature selection methods in terms of predictive performance, stability and biological interpretability of the solution they output. The second and third contributions focus on applying so-called structured sparsity methods (here graph Lasso and k-overlap norm) to the signature selection problem. In all three studies, we discuss the impact of using so-called Ensemble methods (bootstrap, resampling).Second, we are interested in the gene regulatory network inference problem that consists in determining patterns of interaction between transcription factors and target genes. The formers are proteins that regulate the transcription of target genes in that they can either activate or repress it. These regulations can be represented as a directed graph, where nodes symbolize genes and edges depict their interactions. We introduce a new algorithm named TIGRESS, that granted us the third place at the DREAM5 network inference challenge in 2010. Based on the LARS algorithm and a resampling procedure, TIGRESS considers each target gene independently by inferring its regulators and finally assembles individual predictions to provide an estimate of the entire network.Finally, in the last chapter, we provide a discussion that attempts to place the contributions of this thesis in a broader bibliographical and epistemological context

Area under the ROC Curve.

<p>NC classifier trained as a function of the number of samples in a -fold CV setting for each of the four datasets. We show here the accuracy for 100-gene signatures.</p

TIGRESS: Trustful Inference of Gene REgulation using Stability Selection.

International audienceABSTRACT: BACKGROUND: Inferring the structure of gene regulatory networks (GRN) from a collection of gene expression datahas many potential applications, from the elucidation of complex biological processes to theidentification of potential drug targets. It is however a notoriously difficult problem, for which themany existing methods reach limited accuracy. RESULTS: In this paper, we formulate GRN inference as a sparse regression problem and investigate theperformance of a popular feature selection method, least angle regression (LARS) combined withstability selection, for that purpose. We introduce a novel, robust and accurate scoring technique forstability selection, which improves the performance of feature selection with LARS. The resultingmethod, which we call TIGRESS (for Trustful Inference of Gene REgulation with StabilitySelection), was ranked among the top GRN inference methods in the DREAM5 gene networkinference challenge. In particular, TIGRESS was evaluated to be the best linear regression-basedmethod in the challenge. We investigate in depth the influence of the various parameters of themethod, and show that a fine parameter tuning can lead to significant improvements andstate-of-the-art performance for GRN inference, in both directed and undirected settings. CONCLUSIONS: TIGRESS reaches state-of-the-art performance on benchmark data, including both in silico and invivo (E. coli and S. cerevisiae) networks. This study confirms the potential of feature selectiontechniques for GRN inference. Code and data are available on http://cbio.ensmp.fr/tigress.Moreover, TIGRESS can be run online through the GenePattern platform (GP-DREAM,http://dream.broadinstitute.org)

Bias in the selection through entropy and Bhattacharyya distance.

<p>Estimated cumulative distribution functions (ECDF) of the first ten genes selected by four methods on GSE1456. They are compared to the ECDF of randomly chosen background genes.</p