Extensive ethnic variation and linkage disequilibrium at the FCGR2/3 locus: Different genetic associations revealed in Kawasaki Disease

The human Fc-gamma receptors (FcγRs) link adaptive and innate immunity by binding immunoglobulin G (IgG). All human low-affinity FcγRs are encoded by the FCGR2/3 locus containing functional single nucleotide polymorphisms (SNPs) and gene copy number variants. This locus is notoriously difficult to genotype and high-throughput methods commonly used focus on only a few SNPs. We performed multiplex ligation-dependent probe amplification for all relevant genetic variations at the FCGR2/3 locus in >4,000 individuals to define linkage disequilibrium (LD) and allele frequencies in different populations. Strong LD and extensive ethnic variation in allele frequencies was found across the locus. LD was strongest for the FCGR2C-ORF haplotype (rs759550223+rs76277413), which leads to expression of FcγRIIc. In Europeans, the FCGR2C-ORF haplotype showed strong LD with, among others, rs201218628 (FCGR2A-Q27W, r2 = 0.63). LD between these two variants was weaker (r2 = 0.17) in Africans, whereas the FCGR2C-ORF haplotype was nearly absent in Asians (minor allele frequency <0.005%). The FCGR2C-ORF haplotype and rs1801274 (FCGR2A-H131R) were in weak LD (r2 = 0.08) in Europeans. We evaluated the importance of ethnic variation and LD in Kawasaki Disease (KD), an acute vasculitis in children with increased incidence in Asians. An association of rs1801274 with KD was previously shown in ethnically diverse genome-wide association studies. Now, we show in 1,028 European KD patients that the FCGR2C-ORF haplotype, although nearly absent in Asians, was more strongly associated with susceptibility to KD than rs1801274 in Europeans. Our data illustrate the importance of interpreting findings of association studies concerning the FCGR2/3 locus with knowledge of LD and ethnic variation

The influence of pertussis toxin on the receptorsensitivity in the central nervous system of the rat

De invloed van kinkhoestvaccinatie op het centrale zenuwstelsel (CZS) wordt bestudeerd vanwege het voorkomen van neurologische effecten bij kinderen na vaccinatie. De aandacht wordt vooral gericht op het pertussis toxine. Pertussis toxine (PT) zou vooral reageren met het receptor adenylaatcyclase systeem met name wanneer de adenylaatcyclase activiteit inhibitoir beinvloed wordt. In het eerste experiment werden de dieren met vaccin systematisch behandeld, later werd een gedeeltelijk of geheel gezuiverd PT-preparaat gebruikt dat direct in de hersenen in de laterale ventrikel werd toegediend. In geen van de experimenten werd een effect waargenomen dat kon worden geinterpreteerd als beinvloeding van de inhibitie van adenylaatcyclase. Een verlaging van de plasma-prolactine concentratie en een verhoging van de beta-adrenoceptor gestimuleerde adenylaatcyclase activiteit zijn waarnemingen die eerst bevestigd dienen te worden maar die in dat geval op een andere wijze verklaard dienen te worden. Het uitblijven van effecten van PT op inhibitoire responsen met betrekking tot adenylaatcyclase activiteit is bediscussieerd in het licht van recente waarnemingen van andere groepen. In de literatuur worden over het algemeen ook slechts geringe effecten van relatief hoge doseringen PT gezien.GH

Effect van pertussis-toxine op de gevoeligheid van receptoren in het centrale zenuwstelsel van de rat

De invloed van kinkhoestvaccinatie op het centrale zenuwstelsel (CZS) wordt bestudeerd vanwege het voorkomen van neurologische effecten bij kinderen na vaccinatie. De aandacht wordt vooral gericht op het pertussis toxine. Pertussis toxine (PT) zou vooral reageren met het receptor adenylaatcyclase systeem met name wanneer de adenylaatcyclase activiteit inhibitoir beinvloed wordt. In het eerste experiment werden de dieren met vaccin systematisch behandeld, later werd een gedeeltelijk of geheel gezuiverd PT-preparaat gebruikt dat direct in de hersenen in de laterale ventrikel werd toegediend. In geen van de experimenten werd een effect waargenomen dat kon worden geinterpreteerd als beinvloeding van de inhibitie van adenylaatcyclase. Een verlaging van de plasma-prolactine concentratie en een verhoging van de beta-adrenoceptor gestimuleerde adenylaatcyclase activiteit zijn waarnemingen die eerst bevestigd dienen te worden maar die in dat geval op een andere wijze verklaard dienen te worden. Het uitblijven van effecten van PT op inhibitoire responsen met betrekking tot adenylaatcyclase activiteit is bediscussieerd in het licht van recente waarnemingen van andere groepen. In de literatuur worden over het algemeen ook slechts geringe effecten van relatief hoge doseringen PT gezien.<br