The contribution of the Drug Allergy and Hypersensitivity Database to the comprehension of drug hypersensitivities

La confirmation d’une hypersensibilité médicamenteuse est importante car la plupart des cas allégués ne sont pas confirmés. Le diagnostic repose sur l’interrogatoire et le bilan allergologique, ce dernier comprenant surtout des tests in vivo. Ces tests ne sont pas dénués de risque. Ce travail se propose de répondre avec une méthodologie originale (pour le domaine de l’hypersensibilité médicamenteuse), à des questions en suspens visant la nécessité, les modalités et l’utilité du bilan allergologique, en prenant principalement mais pas exclusivement le modèle des hypersensibilités aux ß-lactamines. J’ai utilisé plusieurs approches méthodologiques, appliquées à une large base de données d’hypersensibilités médicamenteuses. Dans un premier temps, j’ai exploité les données cliniques rétrospectives afin de construire 2 modèles de diagnostic d’hypersensibilité aux ß-lactamines et j’ai ensuite testé leurs performances diagnostiques sur un échantillon prospectif de patients. Les modèles atteignent globalement une sensibilité de 50%, ce qui est difficilement acceptable, dans un contexte iatrogénique. Secondairement, j’ai réalisé le passage des protocoles de tests de provocation aux ß-lactamines, d’une étape avec paliers purement empiriques, à un protocole basé sur des données issues d’une analyse de survie. Autres 3 articles ont suivi une méthodologie similaire : les patients ayant eu un bilan allergologique négatif pour un médicament donné ont été re-contactés et interrogés au moyen d’un questionnaire. Le service rendu au patient a été calculé par le taux de patients ayant repris (sans réaction) le médicament autorisé (plus de 90% pour 3 classes médicamenteuses analysées).Most alleged cases of hypersensitivity reactions following drug administration are actually ruled out by drug allergy work up. The diagnosis is based on clinical history and allergy tests, mainly in vivo tests. These tests carry a considerable risk of iatrogeny. The purpose of this thesis was to address some unmet needs regarding the need, technical aspects and utility of the drug allergy work up, using an original methodology applied to the drug hypersensitivity field. It focuses mainly (but not only) on drug hypersensitivity reactions to ß-lactams. I used different statistical methods, applied to a large database, the Drug Allergy and Hypersensitivity Database. First (Article 1), I used retrospective clinical data to build 2 models for ß-lactam hypersensitivity diagnosis. I then tested these models on a prospective sample, in order to analyze their diagnostic performances. The overall sensitivity of the 2 models is around 50%, which is unacceptable in an iatrogenic context. Second (Article 2), I worked on empirical protocols of drug provocation tests and I identified steps for data-driven, evidence-based protocols by means of survival analysis. The Articles 3, 4 and 5 were conceived following a similar methodology: patients with a negative drug allergy work-up for a certain drug were called and questioned on whether they had been exposed to this same drug, following allergy tests. High negative predictive values of these tests, with more than 90% of patients tolerating subsequent administration without any hypersensitivity reaction, were obtained for 3 different drug classes

Skin necrosis following local anesthetic: Same presentation for two different diagnoses

International audienc

Hypersensibilité médicamenteuse au Paracétamol (A partir d'une étude rétrospective réalisée dans le service d'allergologie au CHU d'Arnaud de Villeneuve à Montpellier et Réflexions autour de la Pharmacovigilance hospitalière et en médecine générale)

Les événements indésirables médicamenteux (EIM) sont un véritable problème de santé publique et sont à l'origine d'un surcoût en milieu hospitalier comme en médecine générale que les données épidémiologiques ont des difficultés à quantifier faute de déclaration suffisante à la pharmacovigilance (PV). Un type d'EIM particulier, que les experts de la European Academy of Allergy and Clinical Immunology appellent les hypersensibilités médicamenteuses (HSM) relève de deux mécanismes distincts: les HSM allergiques, de mécanisme immuno-allergologique prouvé et les HSM non allergiques, de mécanisme pharmacologique le plus souvent. La grande famille des inhibiteurs des cyclo oxygénases est pourvoyeuse d'HSM, avec en tête de file les AINS et le paracétamol. C'est à ce dernier que nous nous sommes intéressés, parce qu'il s'agit d'un médicament accessible sans prescription, utilisé largement dans la population générale, et dont les effets indésirables sont peu évoqués en pratique, en rapport avec son innocuité, au trave s d'une étude épidémiologique rétrospective menée au Centre Hospitalier Universitaire d'Arnaud de Villeneuve à Montpellier, dans le service d'allergologie du Pr Demoly, sur plus de trois cents patients explorés pour une réaction secondaire imputable au paracétamol par le seul moyen diagnostique validé actuel : le test de provocation oral en milieu hospitalier. L 'HSM au paracétamol est rare, soit liée spécifiquement au paracétamol soit liée à des réactions non spécifiques de mécanisme pharmacologique chez les patients HS aux AINS ou à l'aspirine. Elle nécessite une déclaration auprès d'un centre régional de pharmacovigilance. Cette étude nous a conduit à pousser certaines réflexions autour d'un sujet d'actualité: la pharmacovigilance, le médicament, sa surveillance en phase IV, et la maîtrise de sa prescription par les différents acteurs de santé. Malgré l'évolution des objectifs de la PV au fil du temps, les moyens de notifications semblent toujours insuffisants et la formation médicale encore dépendante des laboratoires pharmaceutiques. Et si la maîtrise des effets indésirables passait par une maîtrise de la culture de sécurité du médicament?MONTPELLIER-BU Médecine UPM (341722108) / SudocMONTPELLIER-BU Médecine (341722104) / SudocSudocFranceF

Drug provocation tests: up-date and novel approaches.

International audienceDrug provocation tests (DPTs) are often needed when evaluating patients with suspected drug hypersensitivity reactions. General considerations on DPTs, with regard to indications, contraindications, methods, limitations and interpretations have been thoroughly addressed and various protocols are published. However, the field of drug allergy is changing and DPTs make no exception. Novel (or sometimes, simply renewed) approaches arise, awaiting to be either validated or refuted in larger studies in the future. Instead of covering the whole topic of DPTs, this paper will address these recent and challenging aspects

Are drugs more dangerous? Drug-induced anaphylaxis across the world

International audienceDrug-induced anaphylaxis (DIA) is a well-recognized risk factor for virtually all classes of medications. The incidence and specific risk factors vary widely depending on the class of drug and reported populations. This perspective addresses recent data reported on DIA and its impact on the understanding of the epidemiology, pathophysiology, and management of anaphylaxis

Allergie et curares

International audienceAllergy to neuromuscular blocking agents (NMBAs) has been the first cause of perioperative anaphylaxis for decades, in most countries. The most frequently involved agents are suxamethonium and rocuronium. The allergy work-up is compulsory to demonstrate or rule out allergy to NMBAs, if there is a compatible clinical history. Doing otherwise exposes the patient to death if the same or related NMBA is re-injected. In cases of true allergy, assessing cross-reactivity to other NMBAs is mandatory. The cross-sensitization hypothesis is presently being investigated and if confirmed, it could allow primary prevention measures to be implemented

Pathogenesis and diagnosis of delayed-type drug hypersensitivity reactions, from bedside to bench and back

Drug hypersensitivity reactions (DHR) have been present since the advent of drugs. In particular T-cell mediated delayed-type hypersensitivity reactions represent a heterogeneous clinical entity with a diverse pathogenesis and result in a considerable burden of morbidity and mortality not only driven by the reactions themselves but also by the use of alternatives which are sometimes less effective or even more dangerous. Diagnostic procedures rely on clinical history, skin testing and potential provocation testing, whereas validated in vitro diagnostic procedures are still lacking for most of them. Recent work in the field of pharmacogenomics combined with basic scientific research has provided insights in the pathogenesis of abacavir and carbamazepine hypersensitivities linked with certain human leucocyte antigen risk alleles. Nevertheless, important scientific questions on how other DHR arise and how host-drug interactions occur, remain unanswered. Recent work indicates an intricate relation between host, drug and pathogens in severe cutaneous and systemic reactions and provides more insights in the role of regulatory T-cells and viral reactivation in these reactions. In this review we focus on type IV delayed-type DHR, and address recent advances in the pathogenesis, pharmacogenomics, and diagnosis of these reactions with an emphasis on the understandings arising from basic research.status: publishe