High-Yielding Diastereoselective syn -Dihydroxylation of Protected HBO: An Access to D-(+)-Ribono-1,4-lactone and 5- O -Protected Analogues

International audienceA diastereoselective chemoenzymatic synthetic pathway to D‐(+)‐ribono‐1,4‐lactone, a versatile chiral sugar derivative widely used for the synthesis of various natural products, has been designed from cellulose‐based levoglucosenone (LGO). This route involves a sustainable Baeyer‐Villiger oxidation of LGO to produce enantiopure (S)‐γ‐hydroxymethyl‐α,β‐butenolide (HBO) that is further functionalized with various protecting groups to provide 5‐O‐protected γ‐hydroxymethyl‐α,β‐butenolides. The latter then undergo a diastereoselective and high‐yielding syn‐dihydroxylation of the α,β‐unsaturated lactone moiety followed by a deprotection step to give D‐(+)‐ribono‐1,4‐lactone. Through this 4‐step synthetic route from LGO, D‐(+)‐ribono‐1,4‐lactone is obtained with d.r. varying from 82:18 to 97:3 and in overall yields between 32 and 41 % depending on the protecting group used. Moreover, valuable synthetic intermediates 5‐O‐tert‐butyldimethylsilyl‐, 5‐O‐tert‐butyldiphenylsilyl‐ as well as 5‐O‐benzyl‐ribono‐1,4‐lactones are obtained in 3 steps from LGO in 58, 61 and 40 %, respectively

Evaluation of the dystrophin carboxy-terminal domain for micro-dystrophin gene therapy in cardiac and skeletal muscles in the DMDmdx rat model

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a muscle wasting disorder caused by mutations in the gene encoding dystrophin. Gene therapy using micro-dystrophin (MD) transgenes and recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors hold great promise. To overcome the limited packaging capacity of rAAV vectors, most MD do not include dystrophin carboxy-terminal (CT) domain. Yet, the CT domain is known to recruit α1- and β1-syntrophins and α-dystrobrevin, a part of the dystrophin-associated protein complex (DAPC), which is a signaling and structural mediator of muscle cells. In this study, we explored the impact of inclusion of the dystrophin CT domain on ΔR4-23/ΔCT MD (MD1), in DMDmdx rats, which allows for relevant evaluations at muscular and cardiac levels. We showed by LC-MS/MS that MD1 expression is sufficient to restore the interactions at a physiological level of most DAPC partners in skeletal and cardiac muscles, and that inclusion of the CT domain increases the recruitment of some DAPC partners at supra-physiological levels. In parallel, we demonstrated that inclusion of the CT domain does not improve MD1 therapeutic efficacy on DMD muscle and cardiac pathologies. Our work highlights new evidences of the therapeutic potential of MD1 and strengthens the relevance of this candidate for gene therapy of DMD

Isocyanate-Free Synthesis and Characterization of Renewable Poly(hydroxy)urethanes from Syringaresinol

In the context of replacement of petro-sourced and toxic bisphenol A (<b>BPA</b>), syringaresinol, a naturally occurring bisphenol deriving from sinapic acid, has been proposed as a greener and safer alternative. This work focuses on its applications for nonisocyanate polyurethane (NIPU) synthesis. A five-membered cyclic carbonate <b>SYR-CC</b> has been prepared by carbon dioxide addition to bis-epoxy monomer <b>SYR-EPO</b> derived from syringaresinol. Upon polyaddition of <b>SYR-CC</b> with different biosourced and petrosourced diamines, the resulting polyhydroxyurethanes were fully characterized by structural (Fourier transform infrared, ¹H nuclear magnetic resonance, high performance liquid chromatography size exclusion chromatography) and thermal analyses (thermogravimetric analysis, differential scanning calorimetry). These thermoplastics displayed high molar mass (Mn̅ = 5.4 kg mol^–1), excellent thermal stabilities (<i>T</i>_d5% = 267–281 °C) and glass transition temperatures (<i>T</i>_g) ranging from 63 to 98 °C. The coupling of <b>SYR-CC</b> with a triamine gave a thermoset material with interesting <i>T</i>_g (62 °C) and high thermal stability (<i>T</i>_d5% = 225 °C)

Off-Target Analysis of a rAAV-U7snRNA Vector Used for the Treatment of Duchenne Patients By Exon Skipping

International audienc

Syringaresino l: a renewable and safer alternative to bisphenol A for epoxy-amine resins

A renewable bisepoxide, SYR-EPO, was prepared from syringaresinol, a naturally occurring bisphenol deriving from sinapic acid, by using a chemo-enzymatic synthetic pathway. Estrogenic activity tests revealed no endocrine disruption for syringaresinol. Its glycidylation afforded SYR-EPO with excellent yield and purity. This biobased, safe epoxy precursor was then cured with conventional and renewable diamines for the preparation of epoxy-amine resins. The resulting thermosets were thermally and mechanically characterized. Thermal analyses of these new resins showed excellent thermal stabilities (T-d5%=279-309 degrees C) and T-g ranging from 73 to 126 degrees C, almost reaching the properties of those obtained with the diglycidylether of bisphenol A (DGEBA), extensively used in the polymer industry (T-d5%= 319 degrees C and T-g = 150 degrees C for DGEBA/isophorone diamine resins). Degradation studies in NaOH and HCl aqueous solutions also highlighted the robustness of the syringaresinol-based resins, similar to bisphenol A (BPA). All these results undoubtedly confirmed the potential of syringaresinol as a greener and safer substitute for BP

Contributions de l'offre et de la demande à l'évolution de la qualité nutritionelle de l'alimentation

Cette étude s’intéresse à l’évolution de la qualité nutritionnelle de l’alimentation et vise à quantifier les contributions respectives des reformulations des produits alimentaires réalisées par les industriels, du renouvellement de l’offre de produits sur le marché (et des transferts de volumes de ventes associés) et des substitutions opérées par les consommateurs parmi les produits déjà existants sur le marché. Dans cette étude, la qualité nutritionnelle de l’alimentation est appréciée par secteur. Celle-ci est mesurée par les teneurs moyennes en nutriments d’intérêt des produits commercialisés, pondérées par les parts de marché en volumes de ventes. Quatre secteurs alimentaires ont été analysés : les pizzas fraiches, les pizzas surgelées, les plats cuisinés appertisés et les plats cuisinés surgelés. Selon le secteur, les données servant à établir le bilan initial (t0) ont été collectées entre 2009 et 2012 et les deuxièmes séries de collecte (t1) ont été effectuées entre 2015 et 2016. Cette étude montre que les industriels améliorent les produits existants pour certains couples secteur-nutriment ciblés, et qu’en ce sens, ils contribuent aux efforts à réaliser pour atteindre les objectifs de santé publique en matière de nutrition. Les résultats de l’étude indiquent cependant que les nouveaux produits introduits sur le marché (et les produits retirés du marché) ne participent pas nécessairement à cette dynamique d’amélioration de la qualité nutritionnelle de l’offre. Enfin, on note que du côté des consommateurs, les substitutions, qui s’opèrent au cours de la période observée pour les secteurs considérés, ne vont pas toujours dans le sens d’une amélioration de la qualité nutritionnelle des consommations

Etude du secteur des Confiseries – Oqali – Données 2017

Cette étude a pour objectif de présenter le secteur des Confiseries du point de vue de l’étiquetage et de la qualité de la composition nutritionnelle, en donnant une image représentative de l’offre disponible sur marché français en 2017. Elle porte sur 1255 références, collectées en 2017 (et vendues dans les grandes et moyennes surfaces de France ou distributeurs spécialisés biologiques).Dans cette étude, les références prises en compte sont réparties en 22 familles de produits (celle des Bonbons gélifiés, étant la famille majoritaire en nombre de références) et 5 segments de marché (les marques nationales étant le segment de marché majoritaire en nombre de références). L’échantillon Oqali couvre au moins 78% du marché, en volumes de ventes, et il est représentatif du marché 2017 (en volumes de ventes), en termes de segment de marché.Au niveau de l’information nutritionnelle en 2017, 99% des confiseries collectées présentent un étiquetage nutritionnel, 45% des portions indiquées, 44% des valeurs nutritionnelles par portion. Des allégations nutritionnelles et repères nutritionnels sont également visibles sur moins d’un quart des confiseries collectées (respectivement 21% et 23%).Au sein du secteur des Confiseries suivi par l’Oqali, une variabilité de composition nutritionnelle a été mise en évidence entre les familles de produits, en particulier pour les valeurs énergétiques, les matières grasses, les acides gras saturés, les glucides, les sucres, les protéines, le sel et les fibres. Elles s’expliquent principalement par la diversité de produits et de recettes regroupés au sein de ce secteur. Une variabilité nutritionnelle au sein des familles peut également être observée sur ce secteur. Elle peut notamment s’expliquer par l’existence de recettes de base (par exemple les bonbons gélifiés, les caramels, les guimauves, etc…) qui peuvent être enrichies de tout type d’ingrédients alimentaires simples ou composés (par exemple de chocolat, de crèmes, de café, de caramel, de fruits, de sucre acidulé, etc…). Ces différents composants du produit fini, pouvant être présents dans des proportions variables, ont une incidence sur la composition nutritionnelle des produits

RNA-Seq Analysis of an Antisense Sequence Optimized for Exon Skipping in Duchenne Patients Reveals No Off-Target Effect

Non-coding uridine-rich small nuclear RNAs (UsnRNAs) have emerged in recent years as effective tools for exon skipping for the treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD), a degenerative muscular genetic disorder. We recently showed the high capacity of a recombinant adeno-associated virus (rAAV)-U7snRNA vector to restore the reading frame of the DMD mRNA in the muscles of DMD dogs. We are now moving toward a phase I/II clinical trial with an rAAV-U7snRNA-E53, carrying an antisense sequence designed to hybridize exon 53 of the human DMD messenger. As observed for genome-editing tools, antisense sequences present a risk of off-target effects, reflecting partial hybridization onto unintended transcripts. To characterize the clinical antisense sequence, we studied its expression and explored the occurrence of its off-target effects in human in vitro models of skeletal muscle and liver. We presented a comprehensive methodology combining RNA sequencing and in silico filtering to analyze off-targets. We showed that U7snRNA-E53 induced the effective exon skipping of the DMD transcript without inducing the notable deregulation of transcripts in human cells, neither at gene expression nor at the mRNA splicing level. Altogether, these results suggest that the use of the rAAV-U7snRNA-E53 vector for exon skipping could be safe in eligible DMD patients

Etude d'évolution du secteur des Sauces chaudes - Oqali - Données 2010 et 2017

Cette étude a pour objectif de comparer les paramètres d’étiquetage et la composition nutritionnelle (teneurs en matières grasses, acides gras saturés, sucres, protéines, sel et fibres) des échantillons des Sauces chaudes collectés par l’Oqali en 2010 et 2017. Elle porte sur 295 références recueillies en 2010 et 609 en 2017 (vendues dans les grandes et moyennes surfaces de France et, pour quelques références de 2017, dans les distributeurs spécialisés biologiques). Dans cette étude, les références prises en compte sont classées en 14 familles de produits et 5 segments de marché. Elles couvrent au minimum 75% du marché du secteur en volumes de ventes en 2010 et 78% en 2017. Entre ces deux années, l'offre par famille reste globalement stable en proportion mais un renouvellement de l'offre important est noté (70% de produits nouveaux ou non captés en 2010 et 38% de retirés ou non captés en 2017).Au niveau de l'évolution de l'information nutritionnelle entre 2010 et 2017, on note une augmentation significative de la fréquence de présence d'un étiquetage nutritionnel (+9pp) et une diminution significative de la fréquence de présence de portions indiquées (-10pp), à l'échelle du secteur entier. Sur le secteur des Sauces chaudes, les évolutions significatives des valeurs nutritionnelles moyennes concernent un nombre limité de familles. A l’échelle des familles entières, des évolutions significatives, allant dans le sens des recommandations nutritionnelles, sont observées pour les matières grasses, les acides gras saturés (AGS), le sel et les fibres (dans le sens d’une diminution des teneurs pour les 3 premiers nutriments et d’une augmentation pour le dernier). Ces évolutions significatives sont souvent liées à une modification de l’offre, notamment via l’apparition de produits dans l’échantillon 2017. Néanmoins, des potentiels efforts de reformulations peuvent également être observés pour certaines familles. Concernant les sucres, on observe une augmentation significative de la teneur moyenne, à l'échelle d'une famille entière ; cela pouvant s’expliquer par des reformulations à la hausse et une modification de l’offre dans ce sens. Enfin, en intégrant les parts de marché aux analyses, on constate qu'à l’échelle du secteur, les changements de l’offre, tant en termes de reformulations que de renouvellement de l’offre (apparition/retrait de produits), vont principalement dans le sens des recommandations nutritionnelles, excepté pour les sucres. En revanche, les substitutions réalisées par les consommateurs vont à l’encontre des recommandations nutritionnelles, excepté pour les sucres. Pour les sucres et les protéines, on constate une compensation entre les changements de l’offre (reformulation et renouvellement de produits) et de la demande