Cefiderocol- Compared to Colistin-Based Regimens for the Treatment of Severe Infections Caused by Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii

Cefiderocol may represent a therapeutic option for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) infections, but clinical data are limited. This is an observational retrospective study conducted in the University Hospital of Pisa including consecutive patients with CRAB infections (January 2020 to August 2021). Patients were divided in two study groups according to the antibiotic treatment received: cefiderocol- and colistin-containing regimens. The primary outcome was the 30-day mortality. A Cox regression analysis was performed to identify factors independently associated with 30-day mortality. A propensity score analysis using inverse probability of treatment weighting (IFTW) was also performed. A total of 124 patients were included: 47 (37.9%) received cefiderocol, while 77 (62.1%) colistin-containing regimens. Overall, 79 (63.7%) patients had a bloodstream infection (BSI), 35 (285%) a ventilator-associated pneumonia NAP) and 10 (8.1%) other infections. Thirty-day mortality was higher in patients receiving colistin- compared to those who received cefiderocol-containing regimens (55.8% versus 34%, P = 0.018). This difference was confirmed in patients with BSI, but not in those with VAR On multivariable analysis, septic shock, SOFA score, and age were independently associated with 30-day mortality, while cefiderocol therapy was protective in an IPTW analysis (Hazard ratio 0.44, 95% confidence interval 0.22-0.66, P < 0.001). Nephrotoxicity was more common in the colistin group. Microbiological failure occurred in 17.4% of patients receiving cefiderocol versus 6.8% of those receiving colistin (P = 0.079). Among 8 cases in the cefiderocol group who experienced microbiological failure, 4 (50%) developed resistance to cefiderocol. Cefiderocol represents a promising therapeutic option in patients with severe CRAB infections. Randomized clinical trial in this specific patient population should confirm our findings

Reticulocyte Hemoglobin Content Helps Avoid Iron Overload in Hemodialysis Patients: A Retrospective Observational Study

Anemia in patients suffering from end-stage renal failure is currently treated with Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESA). This treatment needs sufficient iron supplementation to avoid an inadequate dosage of ESA. Nowadays modern analytical instruments allow to accurately calculate the content of Hemoglobin (Hb) in reticulocytes (CHr), that can be used as a guide for prescribing patients with the appropriate amount of iron

Delivery Mode Shapes the Composition of the Lower Airways Microbiota in Newborns

Radical alterations in the human microbiota composition are well-known to be associated with many pathological conditions. If these aberrations are established at the time of birth, the risk of developing correlated pathologies throughout life is significantly increased. For this reason, all newborns should begin their lives with a proper microbiota in each body district. The present study aimed at demonstrating a correlation between the mode of delivery and the development of a well-balanced microbiota in the lower airways of newborns. 44 pregnant women were enrolled in this study. Microbiological comparative analysis was carried out on tracheobronchial secretions of babies born through vaginal delivery (VD) or caesarean section (CS). All samples showed the presence of bacterial DNA, regardless of the mode of delivery. No viable cultivable bacteria were isolated from the CS samples. On the contrary, VD allowed colonization of the lower airways by alive cultivable bacteria. The identification of bacterial species revealed that Lactobacillus spp. and Bacteroides vulgatus were the most common microorganisms in the lower airways of vaginally-delivered newborns. Data obtained from quantitative PCRs showed a significantly higher total bacterial load, as well as Firmicutes and Lactobacillus spp. amount, in VD samples than CS ones, while no statistically significant difference was found in Torque Teno Virus (TTV) load between samples. Taken together, our findings confirm the hypothesis that passage through the maternal vaginal canal determines more beneficial colonization of the lower airways in newborns

Loss of CDKN1B induces an age‐related clonal hematopoietic disorder via Notch2 activity dysregulation

No abstract availabl

Protection from angiotensin II–mediated vasculotoxic and hypertensive response in mice lacking PI3Kγ

Hypertension affects nearly 20% of the population in Western countries and strongly increases the risk for cardiovascular diseases. In the pathogenesis of hypertension, the vasoactive peptide of the renin-angiotensin system, angiotensin II and its G protein–coupled receptors (GPCRs), play a crucial role by eliciting reactive oxygen species (ROS) and mediating vessel contractility. Here we show that mice lacking the GPCR-activated phosphoinositide 3-kinase (PI3K)γ are protected from hypertension that is induced by administration of angiotensin II in vivo. PI3Kγ was found to play a role in angiotensin II–evoked smooth muscle contraction in two crucial, distinct signaling pathways. In response to angiotensin II, PI3Kγ was required for the activation of Rac and the subsequent triggering of ROS production. Conversely, PI3Kγ was necessary to activate protein kinase B/Akt, which, in turn, enhanced L-type Ca2+ channel–mediated extracellular Ca2+ entry. These data indicate that PI3Kγ is a key transducer of the intracellular signals that are evoked by angiotensin II and suggest that blocking PI3Kγ function might be exploited to improve therapeutic intervention on hypertension

Predictors of sacubitril/valsartan high dose tolerability in a real world population with HFrEF

Abstract Aims The angiotensin receptor‐neprilysin inhibitor (ARNI) sacubitril/valsartan (Sac/Val) demonstrated to be superior to enalapril in reducing hospitalizations, cardiovascular and all‐cause mortality in patients with ambulatory heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF), in particular when it is maximally up‐titrated. Unfortunately, the target dose is achieved in less than 50% of HFrEF patients, thus undermining the beneficial effects on the outcomes. In this study, we aimed to evaluate the role of Sac/Val and its titration dose on reverse cardiac remodelling and determine which echocardiographic index best predicts the up‐titration success. Methods and results From January 2020 to June 2021, we retrospectively identified 95 patients (65.6 [59.1–72.8] years; 15.8% females) with chronic HFrEF who were prescribed Sac/Val from the HF Clinics of 5 Italian University Hospitals and evaluated the tolerability of Sac/Val high dose (the ability of the patient to achieve and stably tolerate the maximum dose) as the primary endpoint in the cohort. We used a multivariable logistic regression analysis, with a stepwise backward selection method, to determine the independent predictors of Sac/Val maximum dose tolerability, using, as candidate predictors, only variables with a P‐value < 0.1 in the univariate analyses. Candidate predictors identified for the multivariable backward logistic regression analysis were age, sex, body mass index (BMI), chronic kidney disease (CKD), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), dyslipidaemia, atrial fibrillation, systolic blood pressure (SBP), baseline tolerability of ACEi/ARBs maximum dose, left ventricle global longitudinal strain (LVgLS), LV ejection fraction (EF), tricuspid annulus plane systolic excursion (TAPSE), right ventricle (RV) fractional area change (FAC), RV global and free wall longitudinal strain (RVgLS and RV‐FW‐LS). After the multivariable analysis, only one categorical (ACEi/ARBs maximum dose at baseline) and three continuous (younger age, higher SBP, and higher TAPSE), resulted significantly associated with the study outcome variable with a strong discriminatory capacity (area under the curve 0.874, 95% confidence interval (CI) (0.794–0.954) to predict maximum Sac/Val dose tolerability. Conclusions Our study is the first to analyse the potential role of echocardiography and, in particular, of RV dysfunction, measured by TAPSE, in predicting Sac/Val maximum dose tolerability. Therefore, patients with RV dysfunction (baseline TAPSE <16 mm, in our cohort) might benefit from a different strategy to titrate Sac/Val, such as starting from the lowest dose and/or waiting for a more extended period of observation before attempting with the higher doses

Identificazione ed antimicogramma rapido di lieviti da emocolture positive.

A general increase in the global trend of deep fungal infections has been reported during the last years. Epidemiological studies indicate that Candida spp. are the fourth most commonly isolated microorganisms from blood cultures (BC). Herein, we performed a retrospective analysis of blood culture samples processed at the Microbiology laboratory of the Pisa University Hospital (AOUP) from January 2015 to June 2017. Our data indicate that yeast were isolated in about 6.6% of positive samples. Almost all the isolates belonged to the Candida genus, being Candida albicans and Candida parapsilosis the most represented species. The majority of the cases was registered in medical departments. Clinical data report that any delay in yeast identification can increase the mortality of patients affected by fungemia, in particular if an inadequate therapy is administered. For this reason, new diagnostic approaches have been developed in order to shorten the lag time occurring from sampling and yeast identification, as well as to reduce the time required for obtaining the antimicrobial susceptibility profile. The traditional diagnosis of fungemia requires 48-96 h for the identification and antifungal susceptibility testing (AFST) of isolated yeast. Different rapid methods have been recently described for being able to directly identify yeast from positive BC, showing 56 to 95.9% concordance with conventional methods. Despite the identification results can provide an indication about empirical antifungal treatment, there is a pressing need for rapid AFST methods. Aim of the present thesis was to assess a rapid and reliable method for the identification and AFST of yeast from positive BC bottles. One hundred and twenty four positive BC collected at the SD Universitaria di Microbiologia of Pisa University Hospital were analysed. For each patient, only the first positive BC that resulted monomicrobial for yeast after Gram staining was included in this study. An aliquot of the pellet of properly treated blood samples was laid on a MALDI-TOF mass spectrometer (MS) target plate and subjected to identification. Next, the pellet was used for assessing the AFST. Identification and AFST results by the rapid method were compared with those obtained by MALDI-TOF and AFST on isolated colonies. The identification results obtained with the rapid method were concordant with those obtained with the conventional method for 107 of 124 (86,3%) BC. Yeast were identified with scores ranging from 1.300 ≤ 1.699 for 41 (33,1%), 1.700 ≤ 1.899 for 43 (33,9%) and ≥ 1.900 for 25 (20,2%) by the rapid method. Rapid AFST gave 100% concordant results with those obtained from yeast isolated on solid media. For only 25,8% of the isolates, a non-significant one two-fold dilution difference was observed. In summary, the rapid method herein described provides accurate and reliable results for the identification and evaluation of the antifungal susceptibility profiles of yeast from positive BC, thus potentially improving the management of patients with invasive yeast infections and rationalizing antifungal drug use

Rischio idrico microbiologico: valutazione di efficacia del trattamento con monoclorammina delle acque calde sanitarie

L’acqua erogata nelle strutture sanitarie rappresenta una sorgente nota di infezioni correlate alle pratiche assistenziali e gli ospedali in genere possono essere considerati strutture a medio ed elevato rischio per la trasmissione di microrganismi di origine idrica. I documenti di indirizzo per la realizzazione di un piano di gestione del rischio idrico sono le “Guidelines for Drinking Water Quality" (WHO 2004) e il "Water Safety Plan Manual" (WHO 2009), dove viene richiesto di agire attraverso un approccio proattivo, che preveda la valutazione sistematica e dettagliata della struttura esistente e dei pericoli possibili, o di condizioni che abbiano la potenzialità di causare danni alla salute umana e l’impostazione di misure di controllo efficaci. Una esemplificazione paradigmatica dei problemi da affrontare nella gestione del rischio all’interno delle reti sanitarie di distribuzione dell’acqua, è rappresentata da Legionella spp. Legionella spp. è un microrganismo ubiquitario negli ambienti acquatici, resistente a procedure di bonifica e potenziale patogeno dell’uomo. La resistenza ai sistemi di disinfezione è data dalla capacità di sopravvivere e replicarsi come parassita dei protozoi acquatici (in particolare le amebe), alcuni dei quali sottoposti a stress ambientali, sviluppano forme di resistenza, le cisti, non suscettibili all’attività biocida dei disinfettanti utilizzati per la potabilizzazione delle acque. È così che questi protozoi diventano dei veri e propri réservois di Legionella spp., garantendone la sopravvivenza e la persistenza nella rete idrica, specialmente nella complessa matrice di polimeri extracellulari del biofilm. Il biofilm è costituito da una comunità microbica adesa irreversibilmente alla superficie, dove è possibile ritrovare altri batteri importanti nel determinismo delle infezioni ospedaliere, tra i quali P. aeruginosa, Aeromonas hydrophila, Mycobacteria spp., Acinetobacter spp., Aspergillus spp. Dati di letteratura dimostrano che non esiste un metodo di disinfezione che sia al contempo efficace e sicuro nei confronti di Legionella spp., da ciò deriva la necessità di sperimentare continuamente nuovi metodi di disinfezione, che consentano di perfezionare le pratiche da applicare al controllo del rischio idrico. A tal fine è stato intrapreso un studio che ha interessato la rete idrica di un ospedale di alta specializzazione, dove è attivo dal 2002 di un piano per la gestione del rischio idrico di tipo proattivo, che prevede l’adozione di un sistema integrato di clorazione in continuo con biossido di cloro e filtrazione ai punti d’uso, in funzione di una stratificazione del rischio per livello di contaminazione microbica e tipologia di paziente, e il monitorato dei risultati ottenuti mediante una continua sorveglianza ambientale. Dopo otto anni di sorveglianza Legionella spp. risulta ancora presente nella rete idrica, ma con una riduzione di positività pari al 22% dei siti analizzati, con solo il 18% di campioni con una carica maggiore di 103 UFC/L. Il 99% degli isolati sono stati identificati come Legionella pneumophila sierogruppo 1, appartenenti a tre gruppi clonali, due dei quali predominati e capaci di acquisire resistenza al cloro. Questi risultati dimostrano l’impossibilità di eradicare tale microrganismo dalla rete idrica e la necessità di valutare nuovi sistemi di disinfezione che abbiano la capacità di agire efficacemente in maniera prolungata e con il minor rischio per la salute umana. Per tali motivi in un edificio di neocostruzione è stato introdotto un nuovo sistema di disinfezione dell’acqua calda sanitaria, basato sull’utilizzo delle monoclorammine. Scopo di questo studio è la valutazione dell’efficacia di tale sistema, per la prima volta utilizzato su acqua calda sanitaria, ma che, da dati di letteratura ha dimostrato avere ottime capacità di restare attivo più a lungo rispetto al biossido di cloro e di penetrare a livello del biofilm sull’acqua fredda, mostrando inoltre una bassa attività corrosiva sulle tubature e scarsa produzione di sottoprodotti tossici di disinfezione. Da Novembre 2010 è stato attivato un piano di monitoraggio ambientale che prevede il prelievo, a cadenza mensile, di campioni di acqua calda sanitaria dislocati in siti prossimali o distali dal punto di immissione del disinfettante. I campioni sono stati analizzati per la ricerca di Legionella spp. secondo la normativa ISO 11731-2:2004 e per la ricerca quantitativa di Mycobacterium spp. tramite l’utilizzo in parallelo di metodi colturali e molecolari. Inoltre è stata eseguita l’analisi chimico-fisica delle acque al fine di individuare fattori favorenti la colonizzazione microbica, oltre alla determinazione dei parametri microbiologici di potabilità dell’acqua. Prima dell’introduzione delle monoclorammine tutti i campioni in esame sono risultati positivi per Legionella pneumophila sierogruppo 1 con una carica media di 7183 UFC/L; dopo cinque mesi dalla messa in funzione Legionella sembra essere eradicata. Prima dell’introduzione delle monoclorammine tre siti sono risultati positivi per Mycobacterium spp. con una carica media di 39 UFC/L; successivamente si è verificato un incremento della carica batterica fino a valori di 524 UFC/L in quattro siti su sei. Tale incremento è stato confermato dall’analisi in PCR quantitativa (Q-PCR). I campioni risultati positivi sono stati identificati mediante sequenziamento del gene altamente conservato hsp65 (441 bp), dalla cui analisi si è evidenziato che la specie predominante è M. gordonae, isolato nel 60% dei sequenziati. Inoltre dalle analisi chimico-fisiche è stata riscontrata un’elevata concentrazione di ione Zinco nei siti colonizzati da micobatteri non tubercolari, che dati di letteratura dimostrano ampiamente essere un fattore favorente la replicazione di questi microrganismi. Questi risultati preliminari indicano che le monoclorammine possono essere un efficiente metodo per il controllo della colonizzazione della rete idrica da parte di Legionella spp.; il trattamento può però favorire la selezione di altri generi microbici dotati di parassitismo intracellulare in protozoi idrici, favoriti probabilmente dalla ridotta concorrenza vitale e dalla disponibilità di elementi chimici importanti. Risulta comunque necessario valutare a lungo termine l’effetto del sistema di disinfezione sull’ecosistema microbico ai fini di una corretta valutazione del rischio

Relazione tra staminalità, deregolazione della compattazione cromatinica nucleare e potenzialità di aggressività biologica del melanoma cutaneo

Nonostante il progressivo incremento dei casi di melanoma maligno cutaneo diagnosticati precocemente, registrato negli ultimi vent’anni in seguito alla introduzione della demoscopia, gli indici di mortalità per questa neoplasia mostrano un andamento sostanzialmente invariato, a causa della sua frequente estrema aggressività, spesso indipendente dai tradizionali fattori prognostici, ed a causa della persistente assenza di cure realmente efficaci per il trattamento della malattia metastatica. Il tentativo di una accurata valutazione prognostica si scontra con la frequente imprevedibilità del comportamento biologico del melanoma, soprattutto in quelle lesioni (“area grigia”) con spessore intermedio (>1 mm, <2mm). La “stem cell theory” suggerisce che la derivazione dal compartimento staminale possa costituire un fattore determinante nell’induzione del fenotipo aggressivo di almeno un sottogruppo di melanomi cutanei. Il nostro studio si propone di indagare l’eventuale rapporto tra l’espressione di un marcatore di staminalità (nestina) ed i principali parametri clinico-patologici di valutazione prognostica di una serie di 129 pazienti, selezionata in base alla disponibilità dei dati completi di follow-up. I risultati dello studio verranno inoltre rapportati a quelli relativi all’espressione della proteina CAF-1/p60, direttamente coinvolta nella regolazione epigenetica della compattazione cromatinica, che in un nostro recente studio è risultata direttamente correlata con un comportamento aggressivo dei melanomi maligni cutanei. Lo scopo della ricerca è stato quello di valutare l’eventuale ruolo di queste molecole come markers predittivi di prognosi e possibili targets per terapia molecolare