Identificación de la función y el mecanismo molecular del factor de transcripción SOX9 como regulador de las células madre tumorales. Perspectivas terapéuticas

237 p.La desregulación de genes esenciales en el desarrollo embrionario y mantenimiento de las células madre parece ser crítica en el desarrollo de los tumores y en el mantenimiento de las células madre tumorales (CMT), que son la responsable de la iniciación tumoral, metástasis, recurrencia y resistencia a las terapias. Hemos identificado que la expresión del factor de transcripción SOX9 está enriquecida en las CMT y sus altos niveles en biopsias tumorales están asociados a menor supervivencia de los pacientes de glioblastoma (GBM). Mediante estudios de análisis de transcriptoma en CMT con silenciamiento de SOX9 hemos identificado que STAT3 y PML son dianas transcripcionales de SOX9. En línea con este resultado hemos identificado que la expresión de SOX9 está asociada a la de STAT3 y PML en CMT y en muestras de pacientes afectos con cáncer de mama y GBM. El silenciamiento genético individual de cada uno de ellos reduce significativamente propiedades malignas como la proliferación, capacidad de auto-renovación y la actividad tumorogénica tanto de las células tumorales, como de las CMT, demostrando que son necesarios para el mantenimiento de las CMT. Además, hemos demostrado que existe un bucle regulatorio entre ellos.Asimismo, hemos observado que inhibidores farmacológicos específicos de SOX9, STAT3 y PML silencian la actividad de las CMT y reducen la iniciación y progresión tumoral.Estos resultados demuestran que SOX9-STAT3-PML es un eje crítico en el mantenimiento de las CMT, postulando que su inhibición es una estrategia prometedora para combatir la resistencia a la quimioterapia en el caso de GBM, y la progresión metastásica en el caso de cáncer de mama

Identificación de la función y el mecanismo molecular del factor de transcripción SOX9 como regulador de las células madre tumorales. Perspectivas terapéuticas

237 p.La desregulación de genes esenciales en el desarrollo embrionario y mantenimiento de las células madre parece ser crítica en el desarrollo de los tumores y en el mantenimiento de las células madre tumorales (CMT), que son la responsable de la iniciación tumoral, metástasis, recurrencia y resistencia a las terapias. Hemos identificado que la expresión del factor de transcripción SOX9 está enriquecida en las CMT y sus altos niveles en biopsias tumorales están asociados a menor supervivencia de los pacientes de glioblastoma (GBM). Mediante estudios de análisis de transcriptoma en CMT con silenciamiento de SOX9 hemos identificado que STAT3 y PML son dianas transcripcionales de SOX9. En línea con este resultado hemos identificado que la expresión de SOX9 está asociada a la de STAT3 y PML en CMT y en muestras de pacientes afectos con cáncer de mama y GBM. El silenciamiento genético individual de cada uno de ellos reduce significativamente propiedades malignas como la proliferación, capacidad de auto-renovación y la actividad tumorogénica tanto de las células tumorales, como de las CMT, demostrando que son necesarios para el mantenimiento de las CMT. Además, hemos demostrado que existe un bucle regulatorio entre ellos.Asimismo, hemos observado que inhibidores farmacológicos específicos de SOX9, STAT3 y PML silencian la actividad de las CMT y reducen la iniciación y progresión tumoral.Estos resultados demuestran que SOX9-STAT3-PML es un eje crítico en el mantenimiento de las CMT, postulando que su inhibición es una estrategia prometedora para combatir la resistencia a la quimioterapia en el caso de GBM, y la progresión metastásica en el caso de cáncer de mama

High SOX9 Maintains Glioma Stem Cell Activity through a Regulatory Loop Involving STAT3 and PML

Glioma stem cells (GSCs) are critical targets for glioma therapy. SOX9 is a transcription factor with critical roles during neurodevelopment, particularly within neural stem cells. Previous studies showed that high levels of SOX9 are associated with poor glioma patient survival. SOX9 knockdown impairs GSCs proliferation, confirming its potential as a target for glioma therapy. In this study, we characterized the function of SOX9 directly in patient-derived glioma stem cells. Notably, transcriptome analysis of GSCs with SOX9 knockdown revealed STAT3 and PML as downstream targets. Functional studies demonstrated that SOX9, STAT3, and PML form a regulatory loop that is key for GSC activity and self-renewal. Analysis of glioma clinical biopsies confirmed a positive correlation between SOX9/STAT3/PML and poor patient survival among the cases with the highest SOX9 expression levels. Importantly, direct STAT3 or PML inhibitors reduced the expression of SOX9, STAT3, and PML proteins, which significantly reduced GSCs tumorigenicity. In summary, our study reveals a novel role for SOX9 upstream of STAT3, as a GSC pathway regulator, and presents pharmacological inhibitors of the signaling cascade.P.A. and A.S.-A. were recipients of predoctoral fellowships from the AECC foundation and Carlos III Institute (ISCIII), respectively. M.a.-S. holds a Sara Borrell postdoctoral contract from the ISCIII (CD19/00154). E.C.-G. was a recipient of a Stop Fuga de Cerebros postdoctoral fellowship and holds a Miguel Servet contract from the ISCIII (CP19/00085). We thank the Histology Platform of the Biodonostia Health Research Institute, The Neuro-Oncology Committee of Donostia University Hospital, and Basque Biobank for their help. This research was supported by grants from ISCIII and FEDER Funds (CP16/00039, DTS16/00184, PI16/01580, DTS18/00181, PI18/01612, CP19/00085), and the Industry and Health Departments of the Basque Country

PR-LncRNA Signature Regulates Glioma Cell Activity Through Expression of SOX Factors

Long non-coding RNAs (LncRNAs) have emerged as a relevant class of genome regulators involved in a broad range of biological processes and with important roles in tumor initiation and malignant progression. We have previously identified a p53-regulated tumor suppressor signature of LncRNAs (PR-LncRNAs) in colorectal cancer. Our aim was to identify the expression and function of this signature in gliomas. We found that the expression of the four PR-LncRNAs tested was high in human low-grade glioma samples and diminished with increasing grade of disease, being the lowest in glioblastoma samples. Functional assays demonstrated that PR-LncRNA silencing increased glioma cell proliferation and oncosphere formation. Mechanistically, we found an inverse correlation between PR-LncRNA expression and SOX1, SOX2 and SOX9 stem cell factors in human glioma biopsies and in glioma cells in vitro. Moreover, knock-down of SOX activity abolished the effect of PR-LncRNA silencing in glioma cell activity. In conclusion, our results demonstrate that the expression and function of PR-LncRNAs are significantly altered in gliomagenesis and that their activity is mediated by SOX factors. These results may provide important insights into the mechanisms responsible for glioblastoma pathogenesis.PA, JA-I and AS-A were recipients of a predoctoral fellowship from the Spanish Association Against Cancer (AECC Gipuzkoa), Basque Government and Instituto Salud Carlos III. This work was supported by grants from the Carlos III Institute of Health and the European Regional Development Fund (PI13/02277, CP16/00039, DTS16/084, and PI16/01580) and Industry and Health Departments of the Basque Country

Costes indirectos asociados al glioblastoma. Experiencia en un centroIndirect costs associated with glioblastoma: Experience at one hospital

Introducción El glioblastoma es el tumor cerebral más frecuente. A pesar de los avances en su tratamiento, el pronóstico sigue siendo pobre, con una supervivencia media en torno a los 14 meses. Los costes directos, aquellos asociados al diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, han sido descritos ampliamente. Los costes indirectos, aquellos derivados de la pérdida de productividad debido a la enfermedad, han sido descritos en escasas ocasiones. Material y método Realizamos un estudio retrospectivo, incluyendo a los pacientes diagnosticados entre el 1 de enero del 2010 y el 31 de diciembre del 2013 de glioblastoma en el Hospital Universitario Donostia. Recogimos datos demográficos, relativos al tratamiento ofertado y la supervivencia. Calculamos los costes indirectos a través del método del capital humano, obteniendo datos de sujetos comparables según sexo y edad, y de mortalidad de la población general a través del Instituto Nacional de Estadística. Los salarios pasados fueron actualizados a euros de 2015 según la tasa de inflación interanual y los salarios futuros fueron descontados en un 3,5% anual en forma de interés compuesto. Resultados Revisamos a 99 pacientes, 46 mujeres (edad media 63,53 años) y 53 hombres (edad media 59,94 años). En 29 pacientes se realizó una biopsia y en los 70 restantes se realizó una cirugía resectiva. La supervivencia global media fue de 18,092 meses. Los costes indirectos totales fueron de 11.080.762 € (2015). El coste indirecto medio por paciente fue de 111.926 € (2015). Discusión A pesar de que el glioblastoma es un tipo relativamente poco frecuente de tumor, que supone el 4% de todos los tipos de cáncer, su mal pronóstico y sus posibles secuelas generan una mortalidad y morbilidad desproporcionadamente altas. Esto se traduce en unos costes indirectos muy elevados. El clínico debe ser consciente del impacto del glioblastoma en la sociedad y los costes indirectos deben ser tenidos en cuenta en los estudios de coste-efectividad para conocer las consecuencias globales de esta enfermedad.Introduction Glioblastoma is the most common primary brain tumour. Despite advances in treatment, its prognosis remains dismal, with a mean survival time of about 14 months. Many articles have addressed direct costs, those associated with the diagnosis and treatment of the disease. Indirect costs, those associated with loss of productivity due to the disease, have seldom been described. Material and method We conducted a retrospective study in patients diagnosed with glioblastoma at Hospital Universitario Donostia between January 1, 2010 and December 31, 2013. We collected demographics, data regarding the treatment received, and survival times. We calculated the indirect costs with the human capital approach, adjusting the mean salaries of comparable individuals by sex and age and obtaining mortality data for the general population from the Spanish National Statistics Institute. Past salaries were updated to 2015 euros according to the annual inflation rate and we applied a discount of 3.5% compounded yearly to future salaries. Results We reviewed the records of 99 patients: 46 women (mean age 63.53) and 53 men (mean age 59.94); 29 patients underwent a biopsy and the remaining 70 underwent excisional surgery. Mean survival was 18.092 months for the whole series. The total indirect cost for the series was €11 080 762 (2015). Mean indirect cost per patient was €111 926 (2015). Discussion Although glioblastoma is a relatively uncommon type of tumour, accounting for only 4% of all cancers, its poor prognosis and potential sequelae generate disproportionately large morbidity and mortality rates which translate to high indirect costs. Clinicians should be aware of the societal impact of glioblastoma and indirect costs should be taken into account when cost effectiveness studies are performed to better illustrate the overall consequences of this disease