Adaptation to acetaminophen exposure elicits major changes in expression and distribution of the hepatic proteome.

Acetaminophen overdose is the leading cause of acute liver failure. One dose of 10-15 g causes severe liver damage in humans, whereas repeated exposure to acetaminophen in humans and animal models results in autoprotection. Insight of this process is limited to select proteins implicated in acetaminophen toxicity and cellular defence. Here we investigate hepatic adaptation to acetaminophen toxicity from a whole proteome perspective, using quantitative mass spectrometry. In a rat model, we show the response to acetaminophen involves the expression of 30% of all proteins detected in the liver. Genetic ablation of a master regulator of cellular defence, NFE2L2, has little effect, suggesting redundancy in the regulation of adaptation. We show that adaptation to acetaminophen has a spatial component, involving a shift in regionalisation of CYP2E1, which may prevent toxicity thresholds being reached. These data reveal unexpected complexity and dynamic behaviour in the biological response to drug-induced liver injury

Effect of Chemical Mutagens and Carcinogens on Gene Expression Profiles in Human TK6 Cells

Characterization of toxicogenomic signatures of carcinogen exposure holds significant promise for mechanistic and predictive toxicology. In vitro transcriptomic studies allow the comparison of the response to chemicals with diverse mode of actions under controlled experimental conditions. We conducted an in vitro study in TK6 cells to characterize gene expression signatures of exposure to 15 genotoxic carcinogens frequently used in European industries. We also examined the dose-responsive changes in gene expression, and perturbation of biochemical pathways in response to these carcinogens. TK6 cells were exposed at 3 dose levels for 24 h with and without S9 human metabolic mix. Since S9 had an impact on gene expression (885 genes), we analyzed the gene expression data from cells cultures incubated with S9 and without S9 independently. The ribosome pathway was affected by all chemical-dose combinations. However in general, no similar gene expression was observed among carcinogens. Further, pathways, i.e. cell cycle, DNA repair mechanisms, RNA degradation, that were common within sets of chemical-dose combination were suggested by clustergram. Linear trends in dose–response of gene expression were observed for Trichloroethylene, Benz[a]anthracene, Epichlorohydrin, Benzene, and Hydroquinone. The significantly altered genes were involved in the regulation of (anti-) apoptosis, maintenance of cell survival, tumor necrosis factor-related pathways and immune response, in agreement with several other studies. Similarly in S9+ cultures, Benz[a]pyrene, Styrene and Trichloroethylene each modified over 1000 genes at high concentrations. Our findings expand our understanding of the transcriptomic response to genotoxic carcinogens, revealing the alteration of diverse sets of genes and pathways involved in cellular homeostasis and cell cycle control

Additieven in Nederlandse tabaksproducten : analyse van de gegevens over 2011

Tabaksfabrikanten voegen additieven aan tabaksproducten toe om het product te verbeteren. Additieven worden meestal toegevoegd als smaakstof, ze kunnen de eigenschappen van een product optimaliseren (zoals de houdbaarheid) en het product een eigen karakter geven. Daarmee maken ze het tabaksproduct aantrekkelijker om te consumeren. Additieven kunnen echter als bijeffect hebben dat ze de gezondheid van de consument schaden. Ze maken het tabaksproduct, dat giftig en verslavend is, namelijk aantrekkelijker om te gebruiken. Bovendien kunnen verbrandingsproducten van additieven zelf giftig zijn of zelfs verslavend. Bij de productie van tabaksproducten voor de Nederlandse markt worden 1077 verschillende additieven gebruikt. Van alle tabaksproducten bevatten sigaretten de meeste additieven; gemiddeld 30% van een sigaret bestaat uit additieven. Daarvan wordt 5 procent aan tabak toegevoegd, 25 procent aan het filter en papier. Aan tabak worden vooral de smaakstoffen suiker, cacao en vanilline toegevoegd. Ook de tabaksbevochtigers glycerol en propyleenglycol worden hiervoor veel gebruikt. Andere toevoegingen aan tabak zijn bindmiddelen en vulstoffen, die zowel in grote hoeveelheden toegevoegd als in veel verschillende merken worden gebruikt. Aan het filter en papier worden vooral filtermaterialen, vulstoffen, lijmen, kleurstoffen en weekmakers toegevoegd. Tabaksfabrikanten (en -importeurs) zijn wettelijk verplicht ieder jaar voor elk tabaksproduct alle additieven op te geven, inclusief de hoeveelheden, functies en gezondheidseffecten. Dit rapport is het resultaat van de analyse van deze gegevens over het jaar 2011, uitgevoerd door het RIVM. Dit is de tweede keer dat het RIVM de additieven in tabaksproducten verkennend geïnventariseerd heeft; eerder gebeurde dat in 2010. Als ook de gegevens over 2012 en 2013 geanalyseerd zijn, zal het RIVM een meerjarenanalyse doen om trends in het gebruik van additieven in diverse producten en productsoorten, zoals sigaretten, sigaren en cigarillos, zichtbaar te maken.Tobacco product manufacturers use tobacco additives for product improvement. Additives are mostly added as a flavorant. Other purposes are to optimize the product's conditions, such as humidity, or to distinguish the product from competitors on the market. Additives modify tobacco products in such a way that it is more attractive for consumption. A concern with additives is that they may also induce adverse health effects. Consumers are more likely to select tobacco products which are more attractive. Moreover, some additives are transformed into toxic combustion products upon burning a cigarette, cigar or other tobacco product. For tobacco products on the Dutch market, in 2011 there were 1077 different additives reported. Of all tobacco products, cigarettes contained the most additives; on average 30% of a cigarette consisted of additives. Of these, 5 percent were added to the tobacco itself and 25 percent were added to the filter and paper. The main flavorants added to tobacco included sugar, cocoa and vanilla. Furthermore, humectants such as glycerol and propylene glycol were also reported. Other tobacco additives include binders and fillers, which were used both in large quantities as well as in many different brands. Additives in the filter and paper of tobacco products (the so-called non-tobacco materials) included filter materials, fillers, glues, dyes, and plasticizers. The Dutch law requires tobacco manufacturers (and importers) to submit for each tobacco product all additives, including the quantities, functions and health effects, on a yearly basis. This report is the result of the analysis of these data for the year 2011 conducted by the RIVM. This is the second year that the RIVM analyses yearly submissions; an exploratory analysis as presented in this report has also been performed and published on the data obtained in 2010. After analysis of data from subsequent years, 2012 and 2013, a multiannual analysis can be performed. This will allow the RIVM to show trends in the use of additives in various products and product types, such as cigarettes, cigars and cigarillos.Ministerie van VW

Risico beoordeling van tabaksadditieven en rook

Tabaksrook is een complex mengsel van ongeveer 4000 stoffen. Het bevat verbrandingsproducten van de tabak, maar ook van additieven zoals smaakstoffen, die worden toegevoegd om de geur en smaak van het product aantrekkelijker te maken. Het RIVM heeft een methode ontwikkeld om te beoordelen bij welke concentratie in de longen deze stoffen risico's voor de gezondheid veroorzaken. Een dergelijke methode bestond nog niet. Inzicht hierin is belangrijk omdat beleidsmakers hiermee in de toekomst kunnen kiezen op welke schadelijke stoffen zij eventueel kunnen sturen. De methode is voortgekomen uit een internationaal project naar de gezondheidseffecten van tabaksadditieven in brede zin. De methode Voor de methode is een inhalatieblootstellingscenario ontwikkeld. Dit werkt als volgt: eerst wordt berekend welke hoeveelheid van de stof tijdens het roken daadwerkelijk de long binnenkomt (A). Daarna wordt berekend in welke hoeveelheid een stof uit de rook (rookcomponent) gezondheidsschade veroorzaakt (irritatie aan de neus, keel en/of long) als hij in de long terechtkomt. Voor de beoordeling is de hoogste dosering die geen neus, keel en longirritatie veroorzaakt van belang (B). Deze uitkomst wordt vervolgens vergeleken met hoeveel van de stof tijdens het roken daadwerkelijk de long binnenkomt. De verhouding tussen deze waarden (B/A) bepaalt de risicobeoordeling: hoe lager de verhouding, hoe groter de kans op een gezondheidsrisico. Voorbeelden Als voorbeelden voor de methode is het risico op neus-, keel- en longirritatie onderzocht van enkele stoffen die veel in sigaretten voorkomen; andere gezondheidseffecten, zoals kanker of vruchtbaarheidsproblemen, zijn hier niet in meegenomen. Als tabaksadditieven zijn dat de ammoniumverbindingen, glycerol en propyleenglycol. Voor de stoffen in de rook zijn acetaldehyde, acroleïne, formaldehyde en 2-furfural geselecteerd, omdat ze onder andere kunnen vrijkomen als tabaksadditieven verbranden. Hieruit blijkt dat neus, keel en/of longirritatie ontstaat als de sigaretten de additieven glycerol en propyleenglycol bevatten. Hetzelfde geldt voor de rookcomponenten aceetaldehyde, acroleïne en formaldehyde. Deze uitkomsten zijn niet representatief voor alle stoffen in rook. Meer onderzoek naar gezondheidseffecten van meer stoffen is nodig.Cigarette smoke is a complex mixture of approximate 4000 chemicals. These compounds are generally generated during the burning of tobacco, but can also be generated by the burning of tobacco additives such as those used to alter the taste and smell to make tobacco smoking more attractive. The RIVM has developed a method to assess whether the levels of these substances in the lung pose a health risk, given that a worldwide-accepted method to assess the risk of chemicals in cigarette smoke is not yet available. Understanding the health risks of each chemical in cigarette smoke is important because it can help policy makers select compounds which pose the highest risk to humans in the future. This method was developed under an international project aimed at assessing the health risks of tobacco additives. The method In this method an inhalation exposure scenario was developed. In this scenario, the amount of a chemical in cigarette smoke that reaches the lung was estimated (A). Independently, the level at which a chemical in smoke (smoke component) causes irritation to the nose, throat and/or lungs was calculated. For the risk assessment, the highest dose that does not cause nose, throat and/or lung irritation was selected (B) and compared to the amount of a chemical in cigarette smoke that reaches the lung (A). The ratio between these values (B/A) determines the risk; the lower the ratio, the greater the chance of a health risk. Example As examples to illustrate the utility of this method, a risk assessment for irritation of the nose, throat and lung was investigated for some chemicals that are present in cigarette smoke; other health effects such as cancer or reproductive toxicity were not assessed. As tobacco additives, glycerol and propylene glycol were selected. For compounds present in cigarette smoke, acetaldehyde, acrolein, formaldehyde and 2-furfural were selected because they may be generated during the burning of tobacco additives. Results showed that a risk for irritation exists for the tobacco additives glycerol and propylene glycol. Similarly, a risk for nose, throat and/or lung irritation was supported by the smoke components acetaldehyde, acrolein and formaldehyde. These results are not representative of all the compounds in cigarette smoke and more research is needed to investigate the health effects of more chemicals in cigarette smoke

Risk assessment of tobacco additives and smoke components : a method proposal

Tabaksrook is een complex mengsel van ongeveer 4000 stoffen. Het bevat verbrandingsproducten van de tabak, maar ook van additieven zoals smaakstoffen, die worden toegevoegd om de geur en smaak van het product aantrekkelijker te maken. Het RIVM heeft een methode ontwikkeld om te beoordelen bij welke concentratie in de longen deze stoffen risico's voor de gezondheid veroorzaken. Een dergelijke methode bestond nog niet. Inzicht hierin is belangrijk omdat beleidsmakers hiermee in de toekomst kunnen kiezen op welke schadelijke stoffen zij eventueel kunnen sturen. De methode is voortgekomen uit een internationaal project naar de gezondheidseffecten van tabaksadditieven in brede zin. De methode Voor de methode is een inhalatieblootstellingscenario ontwikkeld. Dit werkt als volgt: eerst wordt berekend welke hoeveelheid van de stof tijdens het roken daadwerkelijk de long binnenkomt (A). Daarna wordt berekend in welke hoeveelheid een stof uit de rook (rookcomponent) gezondheidsschade veroorzaakt (irritatie aan de neus, keel en/of long) als hij in de long terechtkomt. Voor de beoordeling is de hoogste dosering die geen neus, keel en longirritatie veroorzaakt van belang (B). Deze uitkomst wordt vervolgens vergeleken met hoeveel van de stof tijdens het roken daadwerkelijk de long binnenkomt. De verhouding tussen deze waarden (B/A) bepaalt de risicobeoordeling: hoe lager de verhouding, hoe groter de kans op een gezondheidsrisico. Voorbeelden Als voorbeelden voor de methode is het risico op neus-, keel- en longirritatie onderzocht van enkele stoffen die veel in sigaretten voorkomen; andere gezondheidseffecten, zoals kanker of vruchtbaarheidsproblemen, zijn hier niet in meegenomen. Als tabaksadditieven zijn dat de ammoniumverbindingen, glycerol en propyleenglycol. Voor de stoffen in de rook zijn acetaldehyde, acroleïne, formaldehyde en 2-furfural geselecteerd, omdat ze onder andere kunnen vrijkomen als tabaksadditieven verbranden. Hieruit blijkt dat neus, keel en/of longirritatie ontstaat als de sigaretten de additieven glycerol en propyleenglycol bevatten. Hetzelfde geldt voor de rookcomponenten aceetaldehyde, acroleïne en formaldehyde. Deze uitkomsten zijn niet representatief voor alle stoffen in rook. Meer onderzoek naar gezondheidseffecten van meer stoffen is nodig