Антимикробная терапия при муковисцидозе у детей

.

Inflammatory markers in cystic fibrosis patients with lung Pseudomonas aeruginosa infection.

Chronic endobronchial inflammation and bacterial infection are the main causes of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF), an autosomal recessive genetic disorder associated with improper function of chloride channels. Inflammation in CF lung is greatly amplified after Pseudomonas aeruginosa infection. In this study the relationship between P. aeruginosa status and inflammatory markers has been investigated. Seventeen CF children in acute lung exacerbation were examined. CF patients without P. aeruginosa infection were characterized by elevated activity of sputum elastase, reduced response of peripheral blood lymphocytes to PHA and significant resistance to the antiproliferative action of glucocorticoids. These parameters were normalized after antibiotic treatment. The patients with prolonged P. aeruginosa infection demonstrated extremely high levels of elastase activity and elevated amounts of sputum IL-8 and TNF-alpha. Although antibiotic treatment resulted in clinical improvement, it failed to suppress excessive immune response in the lung. The data indicate that CF patients with prolonged P. aeruginosa need the modified treatment, which should include immunomodulating drugs and protease inhibitors as well as antibacterial therapy

Использование нимесулида в лечении больных муковисцидозом

The purpose of our study was to examine the antiinflammatory effect of nimesulide the novel selective cyclooxygenase-2 inhibitor. Fifteen CF patients (the mean age 11.9 years) were treated with basic therapy and nimesulide in the daily dose of 3 mg per kg of the body weight. Inflammatory markers in the sputum samples (neutrophil elastase activity, TNF-α and IL-8 concentrations) and in peripheral blood (sensitivity of lymphocytes to antiproliferative effect of glucocorticoids and plasma TNF-α level) have been determined. During the six-month period before the start of Nimesulide, most patients had experienced a decline in FEV1 and FVC. Following the nimesulide treatment the lung disease progression became slower. The patients with poor lung function showed an essential elevation of neutrophil elastase activity and decrease of TNF-α in their sputa. Authors postulate that elastase activity elevation is associated with the destruction of neutrophils following the antiinflammatory treatment. Decrease in plasma concentrations of TNF-α as well as in the number of activated lymphocytes in peripheral blood is an evidence of the systemic antiinflammatory effect of nimesulide.Муковисцидоз (MB) – тяжелое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся прогрессивным течением хронического бронхолегочного процесса с частыми рецидивами респираторной инфекции. У многих больных MB с присоединившейся оппортунистической (обычно хронической синегнойной) инфекцией отмечается выраженный, но малоэффективный иммунный ответ, сопровождающийся интенсивной миграцией клеток воспаления в легкие.Целью настоящей работы было исследование у больных MB противовоспалительного действия нимесулида – нового селективного ингибитора циклооксигеназы-2. Исследование было проведено у 15 больных MB (средний возраст 11,9 года). У 9 больных (группа А) отмечены тяжелое течение бронхолегочного процесса на фоне хронической синегнойной инфекции и низкие показатели функции внешнего дыхания (ФВД). У 6 больных (группа Б) заболевание протекало более благоприятно и функция легких была относительно сохранна. Помимо общепринятой базисной терапии, больные ежедневно в 2 приема получали препарат нимесулид в суточной дозе 3 мг на 1 кг массы тела. У больных до и через 3 и 6 мес после начала лечения исследовали маркеры воспаления. Исследования проводили в мокроте (содержание фактора некроза опухолей α (ФНОα), интерлейкина-8 (ИЛ-8), а также активность нейтрофильной эластазы) и периферической крови (чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидов и содержание ФНОα). В течение полугодового периода, предшествовавшего назначению нимесулида, у большинства пациентов наблюдалось устойчивое снижение показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1 и ФЖЕЛ). Регулярный прием нимесулида больными MB сопровождалось замедлением прогрессирования бронхолегочного процесса и стабилизацией показателей ФВД. У больных группы А терапия нимесулидом сопровождалась заметным повышением активности эластазы в мокроте, а также снижением содержания ФНОα. Авторы полагают, что наблюдаемое повышение активности эластазы является следствием деструкции нейтрофилов на фоне противовоспалительной терапии. Снижение концентрации ФНОα в плазме, а также уменьшение количества активированных лимфоцитов в периферической крови свидетельствуют о наличии системного противовоспалительного эффекта нимесулида

Climate-induced changes in grapevine yield and must sugar content in Franconia (Germany) between 1805 and 2010

When attempting to estimate the impacts of future climate change it is important to reflect on information gathered during the past. Understanding historical trends may also aid in the assessment of likely future agricultural and horticultural changes. The timing of agricultural activities, such as grape harvest dates, is known to be influenced by climate and weather. However, fewer studies have been carried out on grapevine yield and quality. In this paper an analysis is undertaken of long-term data from the period 1805-2010 on grapevine yield (hl/ha) and must sugar content (°Oe) and their relation to temperature. Monthly mean temperatures were obtained for the same time period. Multiple regression was used to relate the viticulture variables to temperature, and long-term trends were calculated. Overall, the observed trends over time are compatible with results from other long term studies. The findings confirm a relationship between yield, must sugar content and temperature data; increased temperatures were associated with higher yields and higher must sugar content. However, the potential increase in yield is currently limited by legislation, while must sugar content is likely to further increase with rising temperatures

Comparative assessment of newborns birth weight from extremely preterm birth (24 - 27 weeks) according to different scale of physical development

We compared results of assessing newborns birth weight from extremely pretermbirth with help three scales: Intergrowth-21st (2016), Fenton T.R. (2013) and Voigt. M. (2006). Disharmonious indicators of birth weight were detected more often when we used assessed the Intergrowth-21st (2016) and Fenton T.R. (2013). We found that assessment of newborns birth weight from extremely preterm birth, the Intergrowth-21st (2016) and Fenton T.R. (2013) are equal importance.В статье рассмотрены сравнительные результаты оценки массы тела при рождении у детей от сверхранних родов с использования трех шкал: Intergrowth-21st (2016), Fenton T.R. (2013) и Voigt. M. (2006). Дисгармоничные показатели массы тела при рождении чаще выявлялись при оценке с использованием шкалы Intergrowth-21st (2016) и Fenton T.R. (2013). Установлено, что для оценки массы при рождении у детей от сверхранних родов шкалы Intergrowth-21st (2016) и Fenton T.R. (2013) имеют равноценное значени

Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей

Background – Modulation of the immune response is an attractive alternative approach to therapy in CF. In this regard macrolides with their additional anti-inflammatory properties may be useful in the treatment of CF lung disease. Objective  – to assess action and potential mechanisms of long-term low-dose therapy with 15- and 14-member lactone ring macrolides in children with CF. Methods – Twenty-five CF patients (14 m, 11f; age range 6.5–16 yrs) were treated with azithromycin (SUMAMED®) in the dose 250 mg 2 times a week or clarithromycin in dose 250 mg every other day and basic therapy (ensymes; mucolytics, including rhDNAse; vitamins). The patients were routinely evaluated every three months. This evaluation included anthropometric measurements (Wt/Ht, %), physical examination, pulmonary function test (FEV1, FVC), microbiology of sputum (respiratory cultures), inflammatory markers in the sputum samples (neutrophil elastase activity, TNF-α, IL-4, IL-8, IFNγ concentrations) and in peripheral blood (sensitivity of lymphocytes to antiproliferative effect of glucocorticoids). Results – During the six-month period before the start of macrolides most patients had experienced a decline in FVC and FEV1 (-3.3±2% and -2±1.5% predicted, respectively). Following the treatment the lung disease progression became slower (FVC: 7.0±2.1% and FEV1: 7.1±2.1%, both p=0.02). The effect was more pronounced in the patients with FVC<70 %. Before macrolides treatment this subjects showed a loss of the mean semiannual changes in FVC (-6.0±3.0%) and FEV1 (-3.3±2.4%). After six month treatment with macrolides we noticed a significant improvement in lung function (FVC: 8.6±3.6 %, FEV1: 9.4±3.0%, both p=0.03). The patients with poor lung function showed an essential elevation of neutrophil elastase activity (from 60.0±15.1 to 130.1 ±30.4 U/mg protein; p=0.05) and decrease of TNF-β (from 68.0±34.1 to 9.3±2.3 lU/mg protein; p=0.02) in their sputum. Authors postulate that elastase activity elevation is associated with destruction of neutrophils following the antiinflammatory treatment. Discussion – Our preliminary findings suggest some potential mechanisms, by which long-term low-dose 15- and 14-member lactone ring macrolides therapy may be beneficial in CF.Использование в терапии больных муковисцидозом МВ препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, является привлекательной альтернативой. Как потенциальные иммуномодуляторы в современных исследованиях рассматриваются макролиды. В нашем исследовании 25 детям больным МВ к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (Сумамед®) в дозе 250 мг через 2 дня или кларитромицин (Клацид®) в дозе 250 мг через день в течение 6 мес и более. Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, по показателям функции внешнего дыхания (ФВД) – ФЖЕЛ и ОФВ1], маркерам воспаления в мокроте – активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-γ (ИФγ), фактор некроза опухоли а (ФНОα) и в крови – чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты Pseu d om o n a s aeroginosa с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма). В течение 6 мес до начала исследования большинство пациентов имели снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ -3,3 ±2% в целом по группе, а ОФВ1 – 2,0±1,5%. За 6 мес исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшилось (соответственно 7,0±2,1 и 7,1 ±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженным у пациентов с ФВД<70%. Через 3 и 6 мес получено достоверное снижение уровня ФНОα в мокроте. В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНОα в мокроте произошло значимое повышение активности нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Произошло значимое повышение чувствительности лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов, что указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких

Особенности пролиферации и миграции клеток головного мозга при когнитивном тренинге животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

Aims. Alzheimer’s disease is a multifactorial neurodegenerative disease characterized by the presence of amyloid beta peptide containing plaques, and neurofibrillary tangles. Beta-amyloid is a major risk factor and it plays a central role in the onset and progression of Alzheimer’s disease. However, question of the influence of beta-amyloid on neurogenesis in the hippocampus in the adult brain is still open. The purpose of this paper is to study cognitive functions and their association with proliferation, survival and migration of newly-formed cells in normal adult rat brain and in the experimental Alzheimer’s disease.Materials and methods. Rats (Wistar, males, 7 months) were used. Experimental group (Alzheimer’s disease model with the intrahippocampal administration of beta-amyloid 1-42 (5 µl) bilaterally in the CA1 area) and a control group (sham-operated animals with the intrahippocampal administration of Phosphate buffered salin (5 µl) bilaterally in the CA1) have been tested. The study was conducted from February to July. Neurobehavioral test (Morris water maze) was used to assess working memory and memory consolidation. The study of cell migration was performed by introducing bromodeoxyuridine (50 mg/kg). Expression of neurogenesis markers in the subgranular zone of the dentate gyrus of the hippocampus was studied has been studied with indirect immunohistochemistry for free-floating sections followed by the confocal microscopy.Results. Modelling of Alzheimer’s disease leads to impaired cognitive function and memory in animals. We found that these events were associated with the suppression of proliferative (р = 0,043) and migratory activity of brain cells (р = 0,031), but not survival of cells (p = 0,985) compared to the control group.Training in Morris water maze of animals with experimental Alzheimer’s disease promotes migration of progenitor cells along the rostral migration way (р = 0,011) compared with the group without training. However, the number of neuroblasts (р = 0,809) and proliferation of neuronal progenitor cells (p = 0,083) were not significantly affected compared with the group without training.Conclusions. Decreased level of brain cells proliferation, alterations in their migration and development of cognitive dysfunction have been found in the rat model of Alzheimer’s disease, thus suggesting impairment of neurogenesis induced by amyloid. Possible involvement of local insulin resistance into the development of neurogenesis alterations is discussed.Болезнь Альцгеймера является многофакторным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся наличием бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Бета-амилоид является важным фактором риска и играет центральную роль в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера. Однако вопрос о влиянии бета-амилоида на гиппокампальный нейрогенез во взрослом мозге остается открытым.Цель исследования – изучение влияния процесса обучения на нейрогенез, пролиферацию, выживаемость и миграцию клеток в норме и при экспериментальной болезни Альцгеймера.Материал и методы. Исследование выполнено на самцах зрелых крыс линии Wistar в возрасте 7 мес. Опытная группа – животные с экспериментальной болезнью Альцгеймера после введения бета-амилоида 1-42 в CA1 зону гиппокампа билатерально по 5 мкл. Контрольная группа – ложно-оперированные животные, которым вводили растворитель для бета-амилоида – фосфатно-солевого буфера – в CA1 зону билатерально по 5 мкл. Для оценки рабочей памяти, а также консолидации памяти использовали нейроповеденческое тестирование в водном лабиринте Морриса. Изучение миграции клеток осуществляли путем введения бромдезоксиуридина (50 мг/кг). Экспрессию молекул-маркеров нейрогенеза (Ki-67, PSA-NCAM, PCNA) в гиппокампе исследовали методом иммуногистохимии с последующей конфокальной микроскопией.Результаты. Показано, что моделирование болезни Альцгеймера приводит к нарушениям когнитивных функций и запоминания у животных. В группе с экспериментальной болезнью Альцгеймера выявлено снижение уровня пролиферации клеток (р = 0,043), нарушение миграции (р = 0,031), но не выживаемости клеток (р = 0,985) по сравнению с контрольной группой. Обучение в водном лабиринте Морриса животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера способствует миграции клеток-предшественников по ростральному миграционному пути (р = 0,011). Количество нейробластов (р = 0,809) и пролиферация клеток-предшественников нейронов (р = 0,083) значимо не меняется по сравнению с группой без обучения.Заключение. При моделировании болезни Альцгеймера у животных наблюдается когнитивная дисфункция, снижение уровня пролиферации и миграции клеток, что свидетельствует о нарушении нейрогенеза за счет токсического действия амилоида. Обсуждается связь полученных результатов с механизмами развития локальной инсулинорезистентности

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ГРЕЙВСА (ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИССЛЕДОВАНИЯ ОПЕРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ)

Very little research is devoted to the study of communication systemic immunological changes and local immunological changes in the tissue of the thyroid in autoimmune thyrophaties. The goal of the research was to establish immunologic and morphologic predictors of clinical course and functional outcomes of Graves’s disease (GD).Material and methods. We examined 45 patients with GD (14 men and 31 women) aged 18–55 years (47.0 (35.0–53.0)) years, matching the following criteria: a verified diagnosis GD, accommodation in Tomsk oblast and the Tomsk not less than 10 years, the patient's consent for the study. The control group included 30 people, with an average age of (45.3 ± 5.6) years and was comparable by age and sex with GD patients. The study included: definition of the standard for GD hormonal and serological profile (free T4, free T3, and TSH, antibodies to TPO, antibodies to the TSH receptor), the cultivation of mononuclear leukocytes in complete culture medium within 24 hours with subsequent determination of interleukins concentrations (IL-2, IL-4, TNF-alpha) in culture medium using enzyme-linked immunosorbent assay, determination of the number of blood cells carrying membrane-bound receptors to IL-2, IL-4, TNF-R1 by flow laser cytometry on cytometer BD FACS Canto tmΙΙ (USA) using labeled monoclonal antibody, the standard postoperative histological examination of thyroid gland tissue samples and immunohistochemical detection in samples of thyroid tissue receptors to IL-2, IL-4, TNF-alpha.Results. On the basis of the received results it is possible to allocate 2 clinical-immunologic and morphologic cluster of autoimmune hyperthyroidism syndrome in patients with clinical diagnosis of GD. The first includes the formation of 1 and 2 histological options GD (minimally expressed monocytes infiltration, lack of oncocytic transformation of thyroid epithelium), with some clinical characteristics (persistent and pronounced hyperthyroidism, the large size of goiter, higher titer of receptor TSH-antibody and smaller TPO-antibody, diffuse nature of the lesion), and the second – is represented by 3d histological option with oncocytic restructuring of follicular epithelium, expressed the monocyte/macrophage infiltration with the TNF-RI expression and clinical patterns, including: the older age group of patients, the smaller size of goiter, the emergence of “pseudo nodes” ultrasound, reflecting the presence of lymphoid follicles-infiltrates, more lenient for hyperthyroidism. Probably, that the 2nd cluster is a combination of “classical GD” with autoimmune thyroiditis, however, a set of clinical and laboratory-instrumental signs led to the fact that these patients were in the group of GD patients.Conclusion. This approach (combining study of indicators of systemic and local tissue-specific autoimmune inflammation) is a promising from the point of view of separate parts coverage in the autoimmune thyroids diseases pathogenesis, approximating researchers to develop immune based therapeutic technologies.Российская медицинская академия последипломного образования, МоскваВ мировой и отечественной тиреоидологии практически отсутствуют исследования, результаты которых могли бы пролить свет на механизм взаимосвязи показателей системного иммунитета и органо¬специфического аутоиммунного поражения железы при различных аутоиммунных тиреопатиях, детерминирующих разнообразные клинические паттерны их течения (возраст дебюта, риск развития и выраженность дистиреоза, риск рецидивирования или спонтанной ремиссии заболевания и т.д.).Цель исследования – установить иммунологические и морфологические предикторы клинического течения и функциональных исходов болезни Грейвса (БГ).Материал и методы. Обследовано 45 пациентов с БГ (14 мужчин и 31 женщина) в возрасте 18–55 лет (средний возраст – 47,0 (35,0–53,0)) года, удовлетворяющих следующим критериям: верифицированный диагноз БГ, проживание в Томской области и г. Томске не менее 10 лет, согласие пациента на исследование. Контрольная группа включала 30 человек (средний возраст – (45,3 ± 5,6) года) и была сопоставима по полу и возрасту с группами пациентов с БГ. Исследование включало: определение стандартного для БГ гормонального и серологического профиля (св. Т4, св. Т3, ТТГ, АТ-ТПО, АТ-рТТГ), культивирование мононуклеарных лейкоцитов в полной культуральной среде в течение 24 ч с последующим определением концентраций интерлейкинов (IL-2, IL-4, TNF-α) в супернатантах клеточных культур посредством твердофазного иммуноферментного анализа, определение количества клеток крови, несущих мембранно-связанные рецепторы к IL-2, IL-4, TNF-α методом проточной лазерной цитометрии на цитометре BD FACS CantotmΙΙ (США) с использованием меченых моноклональных антител, стандартное гистологическое исследование постоперационных образцов ткани щитовидной железы (ЩЖ) и иммуногистохимическую детекцию в образцах ткани ЩЖ рецепторов к IL-2, IL-4, TNF-α.Результаты. Исходя из полученных результатов, можно выделить два клинико-иммунологических и морфологических кластера синдрома аутоиммунного гипертиреоза у больных с клиническим диагнозом БГ: первый включает формирование 1-го и 2-го гистологических вариантов БГ (минимально выраженная моноцитарная инфильтрация, отсутствие онкоцитарной трансформации эпителия) с определенными клиническими характеристиками (стойкий и выраженный характер гипертиреоза, большие размеры зоба, больший титр АТ-рТТГ и меньший АТ-ТПО, диффузный характер поражения), второй – представлен 3-м гистологическим вариантом с онкоцитарной перестройкой фолликулярного эпителия, выраженной моноцитарно/макрофагальной инфильтрацией с экспрессией TNF-R1 и клиническими паттернами (более старшая возрастная группа пациентов, меньшие размеры зоба, появление «псевдоузлов» при ультразвуковом исследовании, отражающих наличие лимфоидных фолликулов-инфильтратов, более мягкое течение тиреотоксикоза). Вероятно, что 2-й кластер представляет собой сочетание «классической БГ» с аутоиммунным тиреоидитом, тем не менее комплексный анализ клинических и лабораторно-инструментальных показателей позволяет классифицировать таких больных как пациентов с БГ.Заключение. Данный подход, объединяющий исследование показателей системного и локального органоспецифического аутоиммунного воспаления, является перспективным с точки зрения освещения отдельных звеньев иммунопатогенеза аутоиммунных тиреопатий, приближающим исследователей к разработке иммуноинтервенционных терапевтических технологий

Динамика выживаемости больных муковисцидозом в Москве и Московской области за периоды 1992–2001 и 2002–2011 гг.

Summary. The aim of this study was to evaluate changes in survival of patients with cystic fibrosis (CF) in Moscow and Moscow region and to determine factors influencing the survival. We analyzed outpatient medical records of patients followed-up in Moscow CF centers by the 1st of January, 2002, and by the 1st of January, 2012.Median survival for 2002–2012 was 37.2 years; this was significantly higher that the similar value for the previous decade (25.9 years). A total number of CF patients was more than doubled due to increased survival and improved diagnosis of the disease.Improved survival was due to improved work of CF centers and to implementation of effective medications, primarily dornase alfa (Pulmozyme) and some inhaled and systemic antibiotics and macrolides in subinhibitory concentrations, in routine clinical practice. Gram-negative infection, especially Burkholderia cepacia, was shown to decrease survival in CF patients in contrary to "mild" mutations that are better prognostic factors.Резюме. Целью работы явилось определение динамики числа и выживаемости больных муковисцидозом (МВ) в Москве и Московской области, а также определение факторов, влияющих на выживаемость. Были проанализированы амбулаторные карты больных, состоящих на учете в московских центрах муковисцидоза на 01.01.2002 и 01.01.2012.Медиана выживаемости больных за периоды 2002–2011 гг. составила 37,2 года, что достоверно выше, чем аналогичный показатель за предыдущее 10-летие – 25,9 года. Отмечено более чем 2-кратное увеличение общего количества больных, обусловленное ростом выживаемости и улучшением диагностики.Увеличение выживаемости обусловлено оптимизацией работы центров МВ и началом рутинного применения различных эффективных медикаментозных препаратов, прежде всего дорназы альфа (Пульмозим), а также некоторых ингаляционных и системных антибиотиков, макролидов в субингибирующих концентрациях. Показано, что инфицирование грамотрицательной инфекцией, особенно Burkholderia cepacia, снижает выживаемость пациентов с МВ, а наличие "мягкого" генотипа является более благоприятным прогностическим фактором