다환방향족 탄화수소류의 인체 약동력학적 특성: 나프탈렌, 플루오렌, 페난트렌, 파이렌의 단회경구노출

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 보건대학원 환경보건학과, 2021.8. 김성균.Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), generated during incomplete combustion of organic matter, have health effects in multiple organs and can cause lung, skin, and bladder cancers in humans. After absorption via ingestion or inhalation, they are metabolized into hydroxy-PAHs (OH-PAHs) by enzymes at cyt-P450 and excreted in urine (mainly low-molecular-weight PAHs) or feces (mainly high-molecular-weight PAHs). Despite a large number of toxicological studies, information on PAHs absorption-distribution-metabolism-excretion (ADME) is very limited in humans. The purpose of this study is to understand the characteristics of absorption, distribution, metabolism, and excretion in the human body after single oral administration of PAHs, and to construct a pharmacokinetic model to explain this. A single dose deuterium-labeled naphthalene (d8-Nap), fluorene (d10-Flu), phenanthrene (d10-Phe), and pyrene (d10-Pyr) were administered at 0.02~0.04 mg/kg in 9 healthy adults (age: 33.7 ± 8.8 years). Then, serum and urine samples were collected at the designated time for 72 hours after single oral exposure. Parent compounds and ten metabolites were measured by HS-SPME-GC-MS and LC-MS/MS, respectively. The excretion fraction in urine was calculated based on the time course of urinary excretion amount, and pharmacokinetic analysis was performed by non-compartment analysis, and a pharmacokinetic model composed of two compartments was constructed. As a result of non-compartmental analysis, naphthalene (Nap), fluorene (Flu), phenanthrene (Phe), and pyrene (Pyr) reached the highest concentration in serum within 0.31 h to 1.65 h after exposure quickly, and the half-live (T1/2) in serum was confirmed to be within 2.76 h. T1/2 and mean residence time (MRT) showed that the larger the molecular weight, the larger the tendency. The 72 h fractional urinary excretion (Fue) of each parent compound was 0.020% for Nap, 0.001% for Flu, 0.011% for Phe, while Pyr was not detected in urine. Fue of sum of urinary OH-PAHs was 1.68% for OHNap, 9.11% for OHFlu, 3.24% for OHPhe, and 11.23% for 1-OHPyr. Most of them excreted within 24 hours after exposure in the form of metabolites rather than the parent compound. Suggestively, PAH and OH-PAHs are excreted via other than urine (e.g. feces). In addition, a two-compartment pharmacokinetic model was constructed that described well the serum concentration and urinary excretion amount over time in the human body of naphthalene, fluorene, phenanthrene, and pyrene. This study provides information on the absorption, distribution, metabolism and excretion of naphthalene, fluorene, phenanthrene, and pyrene in the human body. It can be very useful in estimating the average daily intake (or oral-equivalent) amounts of PAHs among general populations.다환방향족탄화수소류 (PAHs)는 유기물의 불완전연소로 생성되며 여러 장기에 건강영향을 미치며 인체에 노출될 경우 폐암, 피부암, 방광암, 유방암 그리고 위암을 일으키는 것으로 알려져 있다. 주로 섭취 또는 흡입을 통해 인체에 흡수되며 CYP-P450 효소에 의해 하이드록시기가 붙은 다환방향족탄화수소류 형태로 (OH-PAHs) 대사되고 저분자량의 다환방향족탄화수소류는 소변으로, 고분자량의 다환방향족탄화수소류는 대변으로 체내에서 빠져나간다. 수많은 독성연구에도 불구하고, 다환방향족탄화수소류의 인체 내 흡수-분포-대사-배설 (ADME)에 대한 정보는 부족하다. 본 연구의 목적은 다환방향족탄화수소류 4종의 단회 경구 투여 후 인체 내에서의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 대한 특성을 파악하고, 약물동태학적 모델을 구축하여 이를 설명하는 것이다. 이를 위해 중수소치환된 나프탈렌, 플루오렌, 페난트렌, 파이렌을 건강한 성인남녀 9명 (나이: 33.7 ± 8.8세)에게 0.02~0.04 mg/kg으로 단회 경구 투여한 후, 노출 전부터 노출 후 72시간 동안 지정된 시점에서 소변과 혈액샘플을 수집하였다. 수집된 샘플은 헤드스페이스-고체상마이크로추출-기체크로마토그래피-질량분석기 (HS-SPME-GC-MS) 및 액체크로마토그래피-질량분석기/질량분석기 (LC-MS/MS)로 다환방향족 탄화수소류 원물질과 10종의 대사체 농도를 측정하였다. 시간에 따른 혈중 농도 및 누적소변배출량 프로파일을 바탕으로 소변 중 배설분율을 산출하고 약물동태학 분석을 수행하였으며, 두 구획으로 구성된 약물동태학 모델을 구축하였다. 비구획분석 (non-compartmental analysis) 결과 나프탈렌, 플루오렌, 페난트렌, 파이렌은 노출 후 신속하게 대개 0.31시간에서 1.65시간 사이에 혈중 최고농도에 도달하며, 혈중 반감기는 2.76시간 이내로 확인되었다. 반감기와 평균체류시간은 분자량이 증가함에 따라 증가하는 경향을 나타내었다. 또한 원물질보다 대사체의 형태로 노출 후 24시간 내 대부분 배설되는 것으로 보이며, 다환방향족탄화수소류는 소변이 아닌 다른 경로를 (예: 대변) 통해 배설됨을 추측할 수 있다. 또한 나프탈렌, 플루오렌, 페난트렌, 파이렌의 인체 내에서 시간에 따른 혈중 농도 및 누적 소변배설량 프로파일을 잘 예측하는 두 구획 약동력학 모델을 구축하였다. 본 연구는 인체 내에서 나프탈렌, 플루오렌, 페난트렌, 파이렌의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 관한 정보를 제공하며, 소변 중 배설분율과 구축된 약물동태학적 모델은 국내외 나프탈렌, 플루오렌, 페난트렌, 파이렌의 바이오모니터링에 주로 활용되는 바이오마커의 일평균섭취량 (또는 섭취등가용량, Oral-equivalent dose)을 추정할 때 매우 중요하게 쓰일 수 있을 것이다.1. Introduction 06 2. Materials and Methods 09 3. Results 19 4. Discussion 29 5. Conclusions 34 6. References 35 Supplementary material 39 Abstract in Korean 50석

[글로벌리포트] OECD의 지역 웰빙(Regional Well-Being) 측정과 인적자원개발

Ⅰ. OECD 차원의 삶의 질(웰빙) 측정 Ⅱ. OECD 지역 웰빙 측정 동향 및 분석 결과 1. 지역 웰빙 측정 분야 및 지표 2. 우리나라 지역별 웰빙 수준 3. 일자리 및 교육 관련 지역 격차 4. 인적자원개발 정책에 주는 시사

Why regionalism? : discussion of political and economic benefits of regional integration arrangements

This thesis, by examining the economic and political benefits of regional integration arrangements, aims to discuss whether regionalism is only harmful to world economy as argued by many economists. The thesis analyzes the benefits of the regional integration arrangements by examining its impacts on FDI inflows in developing countries and by examining political benefits of the arrangements. This thesis concludes that positive impacts of regional integration on FDI inflows into the member countries do exist. However, regional integration is neither necessary nor sufficient condition to attract industry. However, North-South integration can improve the local attractiveness of the Southern partners and the developing countries are more likely to achieve industrialization. South-South integration does not help much to attract FDI into the member countries nor raise the credibility of the economic reforms undertaken. The study also argues that a regional integration arrangement can be a useful instrument to reduce tensions among the neighboring countries. In addition to increase in security, a regional integration arrangement can reduce defense expenditures. North-South regional integration arrangements are likely to be more effective in imposing the club rules than the South-South integration. In addition to that, the study argued that regionalism can strengthen small developing nation states by making their voices heard in international negotiation tables by reducing negotiation costs and increasing their market and negotiation power. It has been also argued that economic integration is not necessary for political integration. However, customs unions tend to lead to deeper types of integration, including political integration. Finally, the study suggests that regional integration arrangements can promote democratization of developing countries with the "club rules".TABLE OF CONTENTS ABSTRACT = vi I. INTRODUCTION = 1 A. Background = 1 B. Purpose of the Study = 3 II. BENEFITS OF REGIONAL INTERGRATION ARRANGEMENTS = 4 A. Regionalism and Economic Effects = 4 1. Regionalism and Foreign Direct Investment = 5 2. Effects of Regionalism on FDI in Development Countries = 7 3. Regionalism and Credibility Effects to FDI Increase = 10 B. Regionalism and Political Benefits = 13 1. Political Purposes of Regional Integration = 13 2. Regional Integration Arrangements and Security = 15 3. Regional Integration Arrangements and Democracy = 17 4. Regional Integration Arrangements and Negotiation Power = 19 5. Trade Preference to Political Integration = 22 III. CONCLUSION = 26 A. Regionalism and Economic Benefits (FDI) = 26 B. Regionalism and Political Benefits = 27 IV. REFERENCES = 29 V. GLOSSARY = 3

(A) Study of the Hypertext Narrative Structures and Interactivity of Image Narration

상호작용이 가능한 새로운 매체로서 디지털 미디어의 발달은 단순히 정보의 디지털화를 넘어서, 우리 생활과 문화 예술 전반에 걸쳐 변화의 패러다임을 도출하고 있다. 이는 전통적인 영상 서사 방식에 있어서도 마찬가지인데, 인터랙티브 무비(Interactive Movie)란 상호작용이 가능한 새로운 영화가 나오게 된 계기는 인터넷이라는 쌍방향이 가능한 매체가 있었기에 가능한 것이었고, 인터넷 미디어와 이용자간의 커뮤니케이션을 보다 영화 속에서 직접적으로 가능하게 만들었다. 하지만 인터랙티브 무비는 PC의 하드웨어적인 기술 문제와 서사성의 완성도 미숙이라는 내용적 문제들로 인해 한계점에 부딪혔고, 영화 속에서 하이퍼텍스트 내러티브(Hypertext-Narrative)의 구현은 힘든 것처럼 보였다. 그러나 몇 편의 영화에서 볼 수 있는 하이퍼텍스트 내러티브적인 요소의 효과적인 적용 사례와 서비스 방식의 기술적인 진보를 통한, 인터랙티브 TV 와 같은 보다 강력한 상호작용 매체의 출현은, 영화와 드라마와 같은 전통적인 영상 서사 분야에 있어서 사용자가 스토리에 참여하고 이야기를 선택할 수 있는 하이퍼텍스트 내러티브 구조와의 성공적인 결합의 형태에 대한 가능성을 제시해 주고 있다. 따라서 본 논문에서는 첫째, 상호작용 매체의 등장과 이에 따른 표현 양식의 변화로 전통적인 이야기 방식에 변화를 가져온 상호작용성(Interactivity)의 개념과, 전통적인 내러티브에 대한 이해와 개념, 영상 서사 속에서의 내러티브의 특징을 고찰한다. 둘째, 하이퍼텍스트 내러티브의 개념과 상호작용적 특징을 그 구조적 측면에서 접근하고, 이에 대한 이해를 돕기 위해 하이퍼텍스트 픽션 작품의 구조와 내용적 특징을 살펴본다. 또한 영상 서사에서, 하이퍼텍스트 내러티브가 본격적으로 구현된 인터랙티브 무비의 특징을 작품의 예로 알아 본 후, 그 속에서 나타난 한계점을 살펴본다. 셋째, 하이퍼텍스트 내러티브 요소가 효과적으로 적용된 몇 편의 극영화 작품 분석을 통해 선형적인 영화 환경에서 하이퍼텍스트 내러티브 구조가 어떤 방식으로 적용되었는지 살펴보고, 또한 상호작용 서비스 매체로서 새롭게 떠오르는 인터랙티브 TV와의 접합점에 대해서 생각해 본다. 넷째, 이를 통해 최종적으로 하이퍼텍스트 내러티브적인 요소를 기존 영상 서사물에 어떻게 적용하여 인터랙티브 TV안에서 서비스할 수 있는지를, 전통적인 드라마 형식의 스토리보드를 만들고, 이를 하이퍼텍스트 내러티브 구조로 재구성한 '인터랙티브 드라마'를 통해 인터랙티브 TV에서의 서비스 아이디어를 제시하도록 한다.;The development of digital media capable of interaction leads to changing paradigms in the ways of traditional narration. In other words, the established ways of one-sided narrative structure cannot highlight interactive media and realize two-way communications. In this context, hypertext narratives have come into existence, which are in concert with new ways of narration based on new media. They make it possible to engage in interaction, combining such traditional narrations as novels or movies with themselves and creating various new genres. Such attempts in the movie industry, one of the focal points of entertainment and the core of visual media, are worth paying attention to, and interactive movies applying story telling capable of interaction have made it possible for the users and media to directly engage in communication under circumstances consisting of computers and the Internet. However, the interactive movies have faced limitations due to problems with PC and a reduction in the perfection of narrations, and the materialization of hypertext narratives in movies seems to be out of the question. But there are several media, which show successful possibilities for hypertext narrative structures by allowing the users to participate in them: Some recent movies like "Sliding Doors" and "Lola Run" effectively applied hypertext narrative factors; Besides, the emergence of a stronger interactive medium, or interactive T V enables the users to make a selection of the possibilities of various story unfolding. If we are to make dramas and movies using the methods of hypertext narratives successful, we should work out the following problems: the problems with technology capable of making service possible; the problems with methodology for inducing the users to take active part; the problems with substantial creativity, or how to effect harmony between narrativity and interactivity. Therefore, this study is designed to work on this point by constructing interactive drama stories under real interactive TV circumstances. The narrative structure was based on irregular branch structure whose stories expand according to the choices of the users and partly on network structure. Devices for interaction involving the users' immersion include initialization at the time of wrong choice of paths in accord with reset shown in the narratives of games, the expansion of the users' participation in side stories, and the direct experiences of stories linked with their mobiles. The researcher regarded the duality of human mind such as inferiority, envy and desire for possession, trying not to lose the coherence of themes in the midst of hypertext narrative expansion. Consequently, the users can have seven kinds of choices and 6 kinds of results. This process has caused me to realize that it is really difficult to construct stories by adjusting causality and selectivity. In this respect, this researcher is subjected to limitations. The future researches in this field will hopefully contribute to the development of hypertext narrative dramas and movies within the medium of interactive TV as a competitive genre like traditional image narrations.논문개요 = ⅴ 1. 서론 = 1 1.1 연구의 배경 및 목적 = 1 1.2 연구의 내용 및 방법 = 2 2. 이론적 배경 = 4 2.1 매체의 특성과 표현양식의 변화 = 4 2.2 내러티브의 이해 = 5 2.2.1 내러티브의 개념 = 6 2.2.2 내러티브의 구조 = 8 2.2.3 영상 서사의 내러티브 = 9 2.3 상호작용성의 개념 = 11 3. 하이퍼텍스트 내러티브와 인터랙티브 무비 = 12 3.1 하이퍼텍스트 내러티브 = 12 3 1.1 하이퍼텍스트의 개념과 상호작용성 = 12 3.1.2 하이퍼텍스트 내러티브의 구조 = 15 3.1.3 하이퍼텍스트 픽션의 내러티브 = 18 3.2 인터랙티브 무비 = 23 3.2.1 인터랙티브 무비의 개념과 상호작용성 = 23 3.2.2 인터랙티브 무비의 내러티브 구조 = 23 3.2.3 인터랙티브 무비의 한계점 = 30 4. 하이퍼텍스트 내러티브와 인터랙티브 TV = 31 4.1 하이퍼텍스트 내러티브 요소의 극영화 = 31 4.2 인터랙티브 TV와 상호작용성 = 39 4.3 인터랙티브 TV의 개념과 현황 = 40 4.4 인터랙터브 TV와 하이퍼택스트 드라마 = 43 5. 작품제작 = 47 5.1 기획 (인터랙티브 드라마) = 47 5.2 구현 = 48 5.2.1 전통적 내러티브 형식의 스토리보드 = 48 5.2.2 인터랙티브 드라마 (제목: 벼랑 끝의 세 여자) = 54 5.2.3 인터랙티브 TV에서의 서비스 아이디어 = 65 6. 결론 = 69 참고문헌 = 71 ABSTRACT = 7

Identification of novel protein transduction domain derived from translationally controlled tumor protein

지금까지 단백질을 사용한 치료법의 가장 큰 어려움으로 지적되어 온 사항은 단백질 약물이 크기 때문에 세포막을 제대로 통과하지 못한다는 것이었다. 단백질 전달체인 PTD (Protein Transduction Domain)는 세포 밖의 물질을 세포 안으로 전달해 주는 물질 전달 펩타이드로써, 세포 내에서 효과를 내는 단백질이나 크기가 큰 화학물질들이 세포 안으로 침투하는 것을 도와주는 역할을 한다. 즉, 세포내로의 전달이 어려웠던 Protein, DNA, 펩타이드 또는 거대 화학물질 등을 효과적으로 세포 내로 전달시키는 기능을 가진 물질 전달 펩타이드를 말한다. 세포막투과 펩타이드에 대한 연구의 시작은 1965년에 polylysine 또는 다른 양이온으로 이루어진 거대분자와 특정 단백질을 섞어주면 세포내로 단백질의 이동을 증가시킬 수 있다는 보고였다. 더 최근에는 human immunodeficiency virus type 1 (HIV 1)에서 유래한 Tat 단백질이 세포내로 이동한다고 보고되었다. 그 후 Drosophila 전사인자인 Antennapedia의 homeodomain이 세포막을 투과하는 능력이 있고, 이 중 세포막을 투과하는 역할을 하는 특정 짧은 서열이 존재한다는 것을 밝혔다. 그 후 단백질에서 유래 (예; pVEC, VP22), chimera에서 유래 (예; transportan), 완전 합성물에서 유래 (예; amphipatic 펩타이드, MAPs, 또는 oligoarginine)한 것 등 많은 펩타이드가 세포막을 통과한다고 보고되었다. 이들 사이에 서열과 구조적인 공통점을 보면, 양성의 아미노산으로 구성되어 있거나, α\-helix 구조를 갖거나, 양친매성 (amphipathic) 펩타이드이거나, proline이 많은 서열 등이다. 이러한 PTD의 세포막 투과 능력은 receptor-mediated endocytosis나 direct penetration에 의한 세포막 투과현상이지만 그 원리가 아직 명확히 규명되지 않았다. 또한 PTD는 Cargo 물질 (Protein 및 DNA 등)을 세포내로 전달하는 기능뿐 아니라 다양한 투여경로에 의하여 조직침투능이 있어 cargo 물질을 피부, 인후점막, 안구 등을 통하여 몸의 필요한 부위로 전달하는 기능도 가지고 있고, BBB (Blood Brain Barrier, 뇌혈액관문)도 통과하여 뇌에도 필요한 생리활성조절물질을 전달할 수 있게 하여 준다. 본 연구에서는 TCTP 단백질이 세포막을 침투할 수 있다는 것을 발견하였고 PTD 기능을 하는 도메인을 찾았다. 이는 TCTP 아미노 말단의 10개의 아미노산 서열로 이전에 보고되었던 PTD와는 유사하지 않은 서열의 구조로 이루어져있으며 소수성이 강한 성질을 가지고 있다. TCTP (1-10) 은 펩타이드 형태로도 세포에 농도의존적으로 들어가며, 또한 120 kDa의 beta-galactosidase와의 융합단백질 형태로도 농도 의존적으로 세포막을 통과한다. 이 융합단백질은 mice에 복강 주사하면, 주요 6종 조직에 모두 침투하며, 특히 뇌에도 침투하는 것으로 보아 BBB를 통과할 수 있는 기능이 있다. 또한 TCTP-PTD의 세포막 투과 경로에 대한 연구도 이루어졌다. 세포막을 투과하는 기전은 세포막과의 결합과정, 결합 후 세포내로의 이동이라는 두 단계로 이루어진다. TCTP-PTD의 경우 세포막 결합 과정이 TAT과는 다르게 세포 외부에 있는 proteoglycan인 heparan sulfate와 결합하지 않는다. 세포막과 결합 후에는 에너지 의존적으로 세포내로 이동되고, 특히 lipid raft-mediated endocytosis 과정을 통해 세포내로 이동되고, 부가적으로 macropinocytosis과정도 관여한다. 본 연구에서는 또한 TCTP-PTD가 adenovirus의 delivery를 증가시킬 수 있는지를 세포와 mice에서 확인하였다. TCTP-PTD peptide와 GFP를 발현하는 adenovirus의 복합체를 세포에 infection하면 GFP 발현 정도가 TCTP-PTD에 의해 증가된다. 또한 호흡기 감염의 원인이 되는 RSV의 항원에 대한 adenoviral vaccination의 분야에서, RSV의 주된 당단백질인 G protein 을 발현하는 adenovirus와 TCTP-PTD의 복합체를 만들어 세포에 감염시키면 G protein의 발현이 증가되는 것을 확인하였다. 이를 마우스에 비강내 감염시키면 2주 후에 total serum에서 RSV-specific IgG와 lung BALF에서 RSV-specific IgA의 증가를 확인하였다. 본 논문은 TCTP에 PTD부분을 mapping 하였고, PTD로서 기능할 수 있는지 확인하여, TCTP-PTD는 drug delivery분야에서 새로운 전달체로서의 가능성이 있을 것으로 사료된다.;The successful application of systemic non-viral therapies to treat human disease is still limited because of plasma membrane…s impermeability to macromolecule and polar molecules. However, elegant delivery system using protein transduction domain (PTD) was recently developed due to its cell penetrating ability. Although human translationally controlled tumor protein (TCTP) has no consensus sequences with a plenty of well-known PTDs, our lab found that extracellular TCTP can enter the cells. Here, I report that small hydrophobic peptide, derived from amino terminus of TCTP, can translocate the cell and tissue interior and is applicable to adenoviral gene delivery. TCTP-PTD revealed unique sequences with high hydrophobicity, which differ from well-known PTDs. TCTP-PTD peptide labeled with fluorescence dye as well as fusion protein conjugated with 120 kDa of beta-galactosidase, can efficiently transduce the cells. Intraperitoneal injection of beta-galactosidase fused with TCTP-PTD results in efficient delivery to major tissues of mice, including the liver, kidney, spleen, lung, heart and brain, indicating that TCTP-PTD can deliver a large protein into various tissues and even across the blood-brain barrier (BBB). Initial membrane binding step of TCTP-PTD do not require heparan sulfate, most of TCTP-PTD do not enter lysosome and nucleus, and it is most likely that internalization mechanism of TCTP-PTD includes energy-dependent, lipid raft-dependent endocytosis and macropinocytosis, according to the inhibitor experiments. In application experiments, preincubation of TCTP-PTD with adenovirus increases adenoviral mediated-gene expression in cells and improves immune response in vivo, induced by intranasal administration of adenovirus expressing the triple repeat of G glycoprotein of respiratory syncytial virus (RSV), Ad-3×eG. These results suggest that TCTP-PTD is a novel cell penetrating peptide and has important potential as a tool for the delivery of therapeutic agents.I. Introduction = 1 A. Protein Transduction Domain as Delivery Vehicles for Therapeutics = 1 1. History, characterization and toxicity of PTDs = 1 2. Transduction mechanism = 3 3. Application in drug delivery = 5 B. Translationally Controlled Tumor Protein = 7 1. Protein structure and conservation = 10 2. Various biological functions = 10 C. Therapeutic Gene Delivery = 12 D. Specific Aim = 12 II. Materials & Methods = 13 A. Cell cultures = 13 B. Peptide systhesis = 13 C. Protein expression = 13 D. Peptide and protein uptake = 14 E. Western blotting = 14 F. Beta-galactosidase staining = 15 G. Toxicity in mice = 15 H. Confocal microscopy = 15 I. Cell infection = 16 J. Immunization = 16 K. Statistical analysis = 16 III. Results = 17 A. Identification of novel PTD derived from amino-terminus of TCTP = 17 1. Mapping of novel PTD derived from TCTP = 17 2. Transduction of fluorescence labeled TCTP (1-10) peptide = 17 3. Transduction of TCTP(1-10) conjugated with beta-galactosidase = 17 4. In vivo transduction of TCTP (1-10) conjugated with beta-gal = 23 5. Cytotoxicity and in vivo toxicity of TCTP-PTD = 23 B. Transduction mechanism of TCTP-PTD = 23 1. Time- and dose-dependent transduction of TCTP-PTD = 23 2. Heparan sulfate-independent transduction of TCTP-PTD = 23 3. Effect of chloroquine on transduction of TCTP-PTD = 30 4. Cellular localization of TCTP-PTD = 30 5. Energy-dependent transduction of TCTP-PTD = 30 6. Clathrin-mediated endocytosis of TCTP-PTD = 30 7. Macropinocytosis of TCTP-PTD = 30 8. Lipid raft-mediated endocytosis of TCTP-PTD = 31 C. TCTP-PTD as a vehicle for therapeutic gene delivery of replication-deficient adenovirus in cells and in vivo = 31 1. Improvement of adenoviral gene delivery using TCTP-PTD in HeLa cells = 31 2. Improvement of adenoviral gene delivery using TCTP-PTD in vivo = 37 IV. Discussion = 40 V. References = 44 VI. Abstract in Korean = 5

The study on Elementary School Pre-Service Teacher Education of Elementary Teachers on Training Courses

본 연구는 초등 교사들이 현장에서 과학교과를 교수 할 때 많은 어려움이 있다는 사전 연구를 바탕으로, 과학교과 교수 어려움의 원인을 찾고자 초등교원 양성대학의 교육과정을 분석하고 초등 교사들의 인식을 조사하였다. 따라서 11개 교육대학교, 한국교원대학교 초등교육학과, 이화여자대학교 초등교육학과의 교육과정을 조사하였으며, 13개 학교와 관련된 초등 과학교과 조교와 학생 43명에게 음성통화와 전자우편으로 교육과정에 대한 조사의 확인과 수정작업을 하였다. 또한 현직 초등교사 253명에게 대학 재학 당시 과학교과 교육과정에 대한 경험과 과학교과를 가르칠 때, 대학에서 다루었던 교육과정 프로그램 활용 정도를 알아보았으며, 대학의 과학교과 교육과정 개선사항과 과학심화전공 교사들의 교수 상태를 알아보았다. 설문에 관한 모든 분석들은 SPSS 한글버전 18.0에서 빈도분석, 기술통계, t-검정, ANOVA 분석을 실행하였다. 현재 초등교원 양성기관 과학교육과정 분석 결과는 다음과 같이 정리할 수 있다. 과학교과와 관련된 교양과정은 평균 3학점, 전공과정은 평균 5학점을 이수하고 있었다. 이 과정 안에서는 과학교과 4가지 영역의 교과내용과 관련 실험, 교과교육에 관한 이론수업까지 이루지고 있었다. 따라서 적은 시간 동안 많은 내용을 다루다 보니, 충분한 내용이 다루어지지 않고 있다는 사실을 알 수 있었다. 현직 초등 교사들의 양성기관 재학 당시 과학교과 교육과정 인식조사에서는 대부분의 교사들이 교육과정에 만족하지 못하고 있었으며, 과학교과를 가르치는데 어려움을 겪고 있었다. 그렇기 때문에 현직 초등 교사들은 앞으로 대학의 과학교과 수업내용과 실험을 더 늘리자는 점에 찬성하고 있었다. 그리고 남교사가 양성기관 교육과정에 더 만족하지 못하고, 양성기관 과학교육과정 개선에 더 관심을 보였으며, 인천지역출신의 교사와 경력이 적은 교사가 교육과정에 더욱 만족하지 못하는 것도 알 수 있었다. 따라서 본 연구에서는 심층면담을 통한 교사들의 의견과 교과내용에 대한 대학 학생들의 의견을 더 조사하여 새로운 교육과정 구성에 반영한다면 효과적일 것이라 제안하였다. 그러므로 변화된 양성기관의 과학교과 교육과정으로 인하여 예비교사들이 좋은 과학수업을 어렵지 않게 가르칠 수 있기를 기대해 본다.;Currently being made in science teaching courses elementary teacher training institutions were the realities. First Elementary School Science Curriculum for teacher training institutions are analyzed. An average of 3 credits of general education courses related to science were being made. And science education majors were conducted in an average of 5 credits. In fact, professional skills for teaching science teaching majors except for the deepening degree courses were conducted in. 5 credits in major subject for the four kinds of scientific information and experiments were dealing with. In addition to science education were covered. This meant that 1 subject scope was performed within approximately 22 hours 30 minutes. In other words, a course of three weeks of information and experimentation will occur. Eventually a science curriculum is the lack of a lot of time. Next, school teachers and the curriculum is the result of science teaching accordingly. SPSS 18.0 statistical program results from the frequency analysis, descriptive statistics, t-test, ANOVA analysis was performed. Teachers also know that education was not satisfied with Therefore, trouble of a professor was experiencing. So, the content of science classes and wanted to increase the time.Ⅰ. 서론 1 A. 연구의 필요성 및 목적 1 B. 연구 문제 2 C. 연구의 제한점 2 Ⅱ. 이론적 배경 3 A. 초등교원 양성기관의 교육과정 3 B. 초등교사 교과 전문성 5 C. 선행 연구 7 Ⅲ. 연구 방법 11 A. 연구 설계 11 B. 연구 대상 13 C. 자료 수집 및 분석 16 Ⅳ. 연구 결과 및 논의 19 A. 초등교원 양성기관의 교육과 19 B. 교사들의 재학당시 과학교과 교육과정과 실제 교수 실태 33 Ⅴ. 결론 및 제언 65 A. 결론 65 B. 제언 66 참고문헌 67 부록. 설문지 71 ABSTRACT 7

제 1, 2차 영일동맹과 영국의 대로정책

The governments of Great Britain and Japan, actuated solely by a desire to maintain the status quo and general peace in the Extreme East, being moreover specially interested in maintaining the independence and territorial integrity of the Empire of China and the Empire of Corea, and in securing equal opportunities in those countries for the commerce and industry of all nations, hereby agree as follows : ARTICLE Ⅰ. The High Contracting Parties having mutually recognized the independence of China and of Corea, declare themselves to be entirely uninfluenced by any aggressive tendencies in eithercountry. Having in view, however, their special interests, of which those of Groat Britain relate pricipally to China, while Japan, in addition to the interests which she possesses in China, is interested in a peculiar degree politically as well as commercially and industrially in Corea, the High Contracting Parties recognize that it will be admissible for either of them to take such measures as may be indispensable in order to safeguard those interests if threatened either by the aggressive action of any other Power, or by disturbances arising in China or Corea, and necessitating the intervention of either of the High Contracting Parties for the protection of the lives and property of its subjects. ART. Ⅱ. If either Great Britain or Japan, in the defence of their respective interests as above described, should become involved in war with another power, the other High Contracting Party will maintain a strict neutrality, and use its efforts to prevent other powers from joining in hostilities against its ally. ART. Ⅲ. If, in the above event, any other Power or Powers should join in hostilities against that ally, the other High Contracting Party will come to its assistance, and will conduct the war in common, and make peace in mutual agreement with it. ART. Ⅳ. The High Contracting Parties agree that neither of them will, without consulting the other, enter, enter into separate arrangements with another Power to the prejudice of the interests above described. ART. Ⅴ. Whenever, in the opinion of either Great Britain or Japan, the above-mentioned interests are in jeopardy, the two Governments will communicate with one another fully and frankly. ART. Ⅵ. The present Agreement shall come into effect immediately after the date of its signature, and remain in force for five years from that date In case neither of the High Contracting Parties should have notified twelve months before the expiration of the said five years the intention of terminating it, it shall remain binding until the expiration of one year from the day on which either of the High Contracting Parties shall have denounced it. But if, when the date fixed for its expiration arrives, either ally is actually engaged in war, the alliance shall, ipso facto, continue until peace is concluded. In faith whereof the Undersigned, duly authorized by their respective Governments, have signed this Agreement and have affixed thereto their seals. Done in duplicate at London, the 30th day of January, 1902. (L. S.) (Signed) LANSDOWNE, His Britannic Majesty's Principal Secretary of State for Foreign Affairs. (L. S.) (Signed) HAYASHI, Envoy Extraordinary and Minister Plenipotentiary of His Majesty the Emperor of Japan at the Court of St. James. The Governments of Great Britain and Japan being desirous of replacing the Agreement concluded between them on the 30th January, 1902, by fresh stipulations, have agreed upon the following articles, which have for their object : (a) The consolidation and maintenance of the general peace in the regions of Eastern Asia and of India ; (b) The preservation of the common interests of all Powers in China by insuring the independence and integrity of the Chinese Empire and the principle of equal opportunities for the commerce and industry of all nations in China ; (c) The maintenance of the territorial rights of the High Contracting Parties in the regions of Eastern Asia and of India, and the defence of their special interests in the said regions : ARTICLE Ⅰ. It is agreed that whenever, in the opinion of either Great Britain or Japan, any of the rights and interests referred to in the preamble of of this Agreement are in jeopardy, the two Governments will communicate with one mother fully and fran}ay, and will consider in common the measures which should be taken to safeguard those menaced rights or interests. ART. Ⅱ. If by reason of unprovoked attack or aggressive action, wherever arising, on the part of any other Power or Powers either Contracting Party should be involved in was in defence of its territorial rights or special interests mentioned in the preamble of this Agreement, the other Contracting Party will at once come to the assistance of its ally, and will conduct the war in common, and make peace in mutual agreement with it. ART. Ⅲ. Japan possessing paramount political, military, and economic interests in Corea, Great Britain recognizes the right of Japan to take such measures of guidance, control, and protection in Corea as she may deem proper and necessary to safeguard and advance those interests, provided alwasy that such measures are not contrary to the principle of equal opportunities for the commerce and industry of all nations. ART. Ⅳ. Great Britain having a special interest in all that concerns the security of the Indian frontier, Japan recognizes her right to take such measures in the proximity of that frontier as she may find necessary for safeguarding her Indian possessions. ART. Ⅴ. The High Contracting Parties agree that. neither of them will, without consulting the other, enter into separate arrangements with another Power to the prejudice of the objects described in the preamble of this Agreement. ART. Ⅵ. As regards the present war between Japan and Russia, Great Britain will continue to maintain strict neutrality unless some other Power or Powers should join in hostilities against Japan, in which case Great Britain will come to the assistance of Japan, and will conduct the war in common, and make peace in mutual agreement with Japan. ART. Ⅶ. The conditions under which armed assistance shall be afforded by either Power to the other in the circumstances mentioned in the present Agreement, and the means by which such assistance is to be made available, will be arranged by the Naval and Military authorities of the Contracting Parties, who will from time to time consult one another fully and freely upon all questions of mutual interest. ART. Ⅷ. The present Agreement shall, subject to the provisions of Article Ⅵ, come into effect immediately after the date of its signature, and remain in force for ten years from that date. In case neither of the High Contracting Parties should have notified twelve months before the expiration of the said ten years the intention of terminating it, it shall remain binding until the expiration of one year from the day on which either of the High Contracting Parties shall have denounced it. But if, when the date fixed for its expiration arrives, either ally is actually engaged in war, the alliance shall, ipso facto, continue until peace is concluded. In faith whereof the Undersigned, duly authorized by their respective Governments, have signed this Agreement and have affixed thereto their Seals. Done in duplicate at London, the 12th day of August, 1905. (L. S.) LANSDOWNE, His Britannic Majesty's Principal Secretary of State for Foreign Affairs. (L. S.) TADASU HAYASHI, Envoy Extraordinary and Minister Plenipotentiary of His Majesty The Emperor of Japan at the Court of St. James.第一章 序論 = 1 一節 第一, 二次同盟의 內容 = 1 (1) 一次同盟 = 1 (2) 二次同盟 = 6 二節 그歷史的背景으로서의 外交關係 = 11 (1) 極東 = 11 (2) 中央亞細亞 = 15 (3) 歐洲 = 27 三節 그歷史的背景으로서의 軍事關係 = 39 (1) 露日의 軍事關係 = 41 (2) 露英의 軍事關係 = 45 (3) 英日同盟의 軍事的性格 = 48 第二章 第一次同盟에 있어서의 英·露 = 54 一節 極東 = 54 (1) 序言 = 54 (2) 露國의 反應 = 55 (3) 英國의 態度 = 61 二節 中央亞細亞 = 73 (1) 아프가니스탄 = 74 (2) 펠샤 = 80 (3) 티벳트 = 84 三節 歐洲 = 93 第三章 第二次同盟에 있어서의 英·露 = 108 一節 極東 = 108 (1) 露日戰爭동안의 英·露 = 108 (2) 露日戰爭後의 英·露 = 114 二節 中央亞細亞 = 123 (1) 序言 = 123 (2) 英露協商交涉의 前半期를 通해서 = 125 (3) 英露協商交涉의 後半期를 通해서 = 132 三節 歐洲 = 143 (1) 一般的狀況 = 143 (2) 二次同盟條約直前 = 146 (3) 二次同盟條約締結以後 = 148 第四章 第一, 二次同盟과 各國의 動向 = 157 一節 各國의 輿論 = 157 (1) 英國, 露西亞 = 157 (2) 獨逸, 佛蘭西 = 166 (3) 日本, 美國과 其他國 = 171 二節 諸國의 動態 = 184 (1) 英佛協商 = 184 (2) 英露協商 = 188 (3) 日佛, 日露, 日美協商 = 190 第五章 結論 = 195 Appendix = 207 Bibliography = 21

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