Enfermedades Neurodegenerativas: Proteínas, Prion-like e Inflamación

Las enfermedades degenerativas constituyen una importante causa de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados y, por definición, son connaturales al envejecimiento. Debido a la crisis demográfica actual y fu-tura, se estima que alcanzarán un gran protagonismo en la derivación de los costes sanitarios. Con todo esto, y a pesar de su creciente popularidad y del incremento en la investigación en este terreno, todavía a día de hoy no existen tratamientos efectivos contra la progresión natural de estas enfermedades. En nuestro país se ha desarrollado una estrategia interterritorial en un intento de determinar en qué lugar nos encontramos y cómo se podrán encauzar distintas acciones para mejorar las perspectivas de futuro. Actualmente existen diferentes líneas de investigación tanto fisiopatológicas como terapéuticas, y algunas han ganado crédito y popularidad. Dado que estos trastornos comparten mecanismos biológicos causales, la comprensión de los procesos subyacentes podría generar hipótesis que explicasen mejor el espectro neurodegenerativo en su totalidad. A grandes rasgos, las características comunes son principalmente: el depósito de proteínas con estructura aberrante, su escape a los mecanismos de proteolisis natural, la dispersión de los depósitos de forma intra e interneuronal y la inflamación crónica del tejido nervioso central. La información relativa a estas enfermedades es actualmente tan extraordinariamente amplia que se presenta casi como inabarcable. El propósito de este trabajo es realizar una puesta al día de literatura científica que permita resumir la fisiopatología común y los tratamientos experimentales con respecto a estos procesos neurodegenerativos. En definitiva, las enfermedades neurodegenerativas son causa de un elevado coste económico y social para el estado y las familias. No hay duda de que su contención supondrá uno de los grandes desafíos de las ciencias médicas en un futuro.<br /

PD-L1 en el adenocarcinoma de pulmón resecado y su relación con marcadores moleculares: implicaciones en el pronóstico

Introducción y objetivo: Pese a los avances obtenidos en la Oncología, el cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer. La cirugía sigue siendo el tratamiento fundamental para la curación de este tumor en estadios precoces. En los últimos años hemos asistido a la llegada de nuevas dianas terapéuticas que mejoran los resultados en la población seleccionada por estos marcadores, específicamente en el subtipo histológico de adenocarcinoma. Recientemente se ha descrito el papel de los inhibidores de moléculas que controlan la respuesta inmune linfocitaria ante las células tumorales como potenciales marcadores pronósticos y predictivos de respuesta en cáncer de pulmón (entre otros tumores). Se han desarrollado además anticuerpos monoclonales que bloquean esta vía e inducen respuesta en la enfermedad avanzada. En estadios precoces es todavía limitado el conocimiento que existe de esta vía y cuál puede ser su papel como marcador pronóstico. Es por ello que investigar en el papel pronóstico y potencialmente predictivo de respuesta de los tratamientos de esta vía molecular (intentando analizar también su presencia en función de la existencia de otras alteraciones moleculares bien establecidas como EGFR, ALK y K-RAS) es relevante para establecer la mejor estrategia terapéutica en estos pacientes. En este contexto se ha desarrollado este trabajo de investigación. Material y Métodos Se trata de un estudio retrospectivo de 107 pacientes con adenocarcinoma de pulmón resecado con intención radical en el Hospital Universitario Miguel Servet entre los años 2004 y 2011, y que cuentan con muestra en el Servicio de Anatomía Patológica. Las variables recogidas mediante la revisión de historias clínicas incluyeron: características clínicas de los pacientes y las características moleculares de los tumores resecados. Se ha hecho un seguimiento suficiente para poder obtener datos de supervivencia. Los datos han sido analizados en una base de datos con el programa estadístico SPSS v20.0. Se ha realizado un análisis descriptivo de las características de los pacientes. Los datos de supervivencia se han analizado mediante la prueba de Kaplan-Meier y las curvas de supervivencia se han comparado con el test de Log-Rank. Asimismo, para la determinación de la Hazard Ratio se ha utilizado el modelo de regresión de Cox. Resultados: Se analizaron 107 pacientes con 112 tumores. La mediana de edad fue 62 años. El 81% eran varones y el 88% habían tenido exposición al tabaco. En el 64% de los casos el diagnóstico fue casual. El subtipo histológico más frecuente fue el No Especificado (52%). TTF1 estuvo expresado en el 34% de los casos. La técnica quirúrgica más frecuente fue la lobectomía (83%) con linfanedectomía. Un 11% presentaron mutación EGFR, un 3% reordenamiento de ALK, un 28% mutación K-RAS y un 12% expresaron PD-L1. La mediana de seguimiento fue de 52 meses, la mediana para la SLE fue 49 meses y para la SG 58 meses. Los factores pronósticos que asociaron una mejor SLE fueron: el debut con síntomas respiratorios y la ausencia de afectación ganglionar. Ninguna de las determinaciones moleculares asoció una mejor SLE estadísticamente significativa: EGFR (p=0,23), ALK (p=0,97), K-RAS (p=0,88), PD-L1 (p=0,45). Los factores que asociaron una mejor SG fueron: la ausencia de afectación ganglionar, la presencia de mutación EGFR y la recaída única. Para el resto de marcadores moleculares no hubo diferencias significativas: ALK (p= 0,88), K-RAS (p= 0,42) y PD-L1 (p=0,06. Conclusiones: En estadios precoces de adenocarcinoma de pulmón el estado general del paciente, el tipo de cirugía realizado, el subtipo histológico, el estadio patológico y el tipo de recaída influyen en la supervivencia. La mutación EGFR asocia una mejor supervivencia global. La expresión de PD-L1 puede asociarse a la presencia de mutación en K-RAS e influye negativamente en la supervivencia

PAPEL DE LA SECUENCIACIÓN DE NUEVA GENERACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EN LA ERA DE LA MEDICINA PERSONALIZADA

La Secuenciación de Nueva Generación es una técnica de diagnóstico molecular de reciente implantación en la práctica clínica, que permite detectar varias alteraciones moleculares al mismo tiempo en los tejidos analizados. Su aplicación en la Medicina y sobre todo en el campo de la Oncología ha supuesto una auténtica revolución ya que permite identificar dianas tumorales y con esto dirigir los tratamientos contra estas, sustituyendo a la terapia quimioterápica sistémica convencional y cambiando así el paradigma del tratamiento y el pronóstico de los pacientes, permitiendo entrar en la era de la Medicina Personalizada.En las últimas investigaciones vemos cómo va adquiriendo cada día mayor relevancia esta corriente, desarrollándose cada vez más fármacos dirigidos a mutaciones concretas, buscando individualizar el tratamiento para cada paciente en función de los hallazgos encontrados en las pruebas diagnósticas.El uso de NGS, pese a no estar aún extendido en el sistema sanitario debido a la complejidad y coste de la técnica, tiene un potencial enorme en esta nueva perspectiva y es previsible que esta técnica acabe implantándose en la cartera de servicios diagnósticos de la práctica clínica. Es por esto por lo que en este Trabajo de Fin de Grado nos vamos a centrar en estudiar bibliografía sobre este tema, recogiendo las nuevas indicaciones y tratamientos autorizados y buscando analizar la situación actual y futura de la Oncología de precisión en el panorama estatal e internacional.<br /

Análisis de biomarcadores en pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas y enfermedad avanzada. Revisión Bibliográfica.

Introducción. En 2011, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Sociedad Española de Patología (SEAP) iniciaron un proyecto conjunto para establecer pautas sobre pruebas de biomarcadores en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CPNM), posteriormente se ha ido actualizando en los años 2012, 2015 y 2019. Objetivo. Realizar una búsqueda sistemática en la bibliografía para actualizar y tener una imagen actual sobre el uso de nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado. Metodología. Se realizó la búsqueda y selección de artículos publicados sin limite de fecha hasta el 18 de diciembre de 2019, recogiendo artículos en inglés y en español. Se inició la búsqueda en las bases de datos PubMed, Cochrane Library Plus y Scielo, utilizando las palabras: “Biomarker”, “non-small-cell lung cáncer”, “targeted therapies”, “EGFR”, “ALK”, “ROS1”, “next generation sequencing” (MeSH) con los operadores boleanos “AND” “OR”. También se realizaron búsquedas en los portales de ensayos de ClinicalTrials.gov (www.ClinicalTrials.gov) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (www.who.int/ictrp/en). Los estudios epidemiológicos revisados fueron ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados, estudios observacionales tanto analíticos como descriptivos en el que se incluyen pacientes afectos de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados. Se evaluó la calidad de los estudios mediante la escala STROBE. La información sobre las generalidades del cáncer de pulmón se obtuvo mediante la búsqueda en manuales de patología general presentes en la Biblioteca De Medicina De La Universidad De Zaragoza.ResultadosLa evidencia actual sugiere que en los pacientes con Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas en estadios avanzados se debe detectar las mutaciones EGFR y BRAF, reordenamientos ALK y ROS1 y la expresión PD-L1. Asimismo, la creciente necesidad de estudiar otros biomarcadores emergentes ha promovido el uso rutinario de la secuenciación masiva (NGS).Palabras clave: Biomarcador, Cáncer de pulmón células no pequeñas, terapia dirigida. <br /

A DNA damage repair gene-associated signature predicts responses of patients with advanced soft-tissue sarcoma to treatment with trabectedin

Predictive biomarkers of trabectedin represent an unmet need in advanced soft-tissue sarcomas (STS). DNA damage repair (DDR) genes, involved in homologous recombination or nucleotide excision repair, had been previously described as biomarkers of trabectedin resistance or sensitivity, respectively. The majority of these studies only focused on specific factors (ERCC1, ERCC5, and BRCA1) and did not evaluate several other DDR-related genes that could have a relevant role for trabectedin efficacy. In this retrospective translational study, 118 genes involved in DDR were evaluated to determine, by transcriptomics, a predictive gene signature of trabectedin efficacy. A six-gene predictive signature of trabectedin efficacy was built in a series of 139 tumor samples from patients with advanced STS. Patients in the high-risk gene signature group showed a significantly worse progression-free survival compared with patients in the low-risk group (2.1 vs 6.0 months, respectively). Differential gene expression analysis defined new potential predictive biomarkers of trabectedin sensitivity (PARP3 and CCNH) or resistance (DNAJB11 and PARP1). Our study identified a new gene signature that significantly predicts patients with higher probability to respond to treatment with trabectedin. Targeting some genes of this signature emerges as a potential strategy to enhance trabectedin efficacy.This study was funded by the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS) and partially by PharmaMar. The authors would like to thank the GEIS data center for data management. The authors also thank the donors and the Hospital Universitario Virgen del Rocío—Instituto de Biomedicina de Sevilla Biobank (Andalusian Public Health System Biobank and ISCIII-Red de Biobancos PT17/0015/0041) for part of the human specimens used in this study. David S. Moura is recipient of a Sara Borrell postdoctoral fellowship funded by the National Institute of Health Carlos III (ISCIII) (CD20/00155)

Multidisciplinary consensus on optimising the detection of NTRK gene alterations in tumours

The recent identification of rearrangements of neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) genes and the development of specific fusion protein inhibitors, such as larotrectinib and entrectinib, have revolutionised the diagnostic and clinical management of patients presenting with tumours with these alterations. Tumours that harbour NTRK fusions are found in both adults and children; and they are either rare tumours with common NTRK fusions that may be diagnostic, or more prevalent tumours with rare NTRK fusions. To assess currently available evidence on this matter, three key Spanish medical societies (the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM), the Spanish Society of Pathological Anatomy (SEAP), and the Spanish Society of Paediatric Haematology and Oncology (SEHOP) have brought together a group of experts to develop a consensus document that includes guidelines on the diagnostic, clinical, and therapeutic aspects of NTRK-fusion tumours. This document also discusses the challenges related to the routine detection of these genetic alterations in a mostly public Health Care System.SEOM, SEAP and SEHOP have received financial support for this project in the form of unrestricted collaboration in the logistics of expert meeting from Bayer and Roche

Liquid biopsy in oncology: a consensus statement of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology

The proportion of cancer patients with tumours that harbour a potentially targetable genomic alteration is growing considerably. The diagnosis of these genomic alterations can lead to tailored treatment at the onset of disease or on progression and to obtaining additional predictive information on immunotherapy efficacy. However, in up to 25% of cases, the initial tissue biopsy is inadequate for precision oncology and, in many cases, tumour genomic profiling at progression is not possible due to technical limitations of obtaining new tumour tissue specimens. Efficient diagnostic alternatives are therefore required for molecular stratification, which includes liquid biopsy. This technique enables the evaluation of the tumour genomic profile dynamically and captures intra-patient genomic heterogeneity as well. To date, there are several diagnostic techniques available for use in liquid biopsy, each one of them with different precision and performance levels. The objective of this consensus statement of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology is to evaluate the viability and effectiveness of the different methodological approaches in liquid biopsy in cancer patients and the potential application of this method to current clinical practice. The experts contributing to this consensus statement agree that, according to current evidence, liquid biopsy is an acceptable alternative to tumour tissue biopsy for the study of biomarkers in various clinical settings. It is therefore important to standardise pre-analytical and analytical procedures, to ensure reproducibility and generate structured and accessible clinical reports. It is essential to appoint multidisciplinary tumour molecular boards to oversee these processes and to enable the most suitable therapeutic decisions for each patient according to the genomic profile.SEAP and SEOM declare that there has not been any external financial support for this project