Szénhidrát-szulfonsav típusú sziálsav-mimetikumok szintézise és neuraminidáz gátló hatásuk vizsgálata = Synthesis of sulfonic acid analogues of sialic acids and investigation of their neuraminidase inhibitory effect

Előállítottuk az N-acetil-neuraminsav szulfonsav mimetikumait L-fukózból kiindulva; az egyik analogon mérsékelten gátolta a Clostridium perfringens neuramidázt. Előállítottuk a szialil Lewis X és szialil Lewis A tetraszacharidok új szulfonsav-mimetikumait különböző módszerekkel (glikozilezés 1-dezoxi-1-etoxiszulfonátometil heptulózokkal; nukleofil szubsztitúció tioacetáttal majd oxidáció). Elsőként szintetizáltunk tio-click reakcióval sziálsav-tartalmú oligoszacharidokat. Az alkin-tiol addícióval nyert, egy vagy két tio-sziálsav egységet hordozó galaktozid és laktozid származékok potenciálisan antivirális és antibakteriális hatásúak. Új típusú antikoaguláns hatású heparinoid pentaszacharid-szulfonsavakat szintetizáltunk, melyek a természetes szulfátészterek helyett bioizoszter szulfonátometil-csoportokat tartalmaznak. Előállítottunk egy heparinoid pentaszacharid-diszulfonsavat, és egy pentaszacharid-triszulfonsavat. Humán plazmán végzett in vitro vizsgálatokban a diszulfonsav kiváló antikoaguláns hatást mutatott, felülmúlva az irodalomból ismert legjobb véralvadásgátló szer hatását. Difenilmetilén-acetálok LiAlH4-AlCl3 reagenssel végrehajtott regioszelektív nyitását vizsgáltuk kinetikai és in silico módszerekkel, és javaslatot tettünk a reakció mechanizmusára. Tanulmányoztuk naftilmetilén- és antracenilmetilén-acetálok rekcióit; a naftilmetilének regioszelektív gyűrűnyitásával nyálkagomba-glikoprotein pentaszacharidok szintézisét valósítottuk meg. | Sulfonic acid mimetics of N-acetyl-neuraminic acid were prepared from L-fucose, one of them displayed a moderate neuraminidase inhibitory activity. New sulfonic acid analogues of the sialyl Lewis X and Lewis A tetrasaccharides were prepared using different methods such as glycosylation with 1-deoxy-1-sulfonatomethyl heptuloses and substitution with thioacetate followed by oxidation. Thio-click reaction was utilised for the first time to prepare sialylated oligosaccharides. The applied alkyne-thiol addition reaction resulted in galactosides and lactosides carrying one or two 2-thio-sialic acid residues, the products might possess antiviral and antibacterial activities. Novel blood-anticoagulant heparionid pentasaccharides were prepared by substituting the natural sulfate ester groups with bioisosteric sulfonatomethyl moieties. The anticoagulant activity of the prepared pentasaccharide disulfonic acid and pentasaccharide trisulfonic acid was tested in an in vitro assay using human plasma. The disulfonic acid derivative displayed higher activity than idraparinux, the best synthetic anticoagulant pentasaccharide. Kinetic and in silico studies on regioselective ring-opening reaction of diphenylmethylene acetals using LiAlH4-AlCl3 reagents were carried out to lay down the mechanism. Transformation of naphthylmethylene and anthracenylmethylene acetals of carbohydrates were investigated and applied for the synthesis of pentasaccharides of mould glycoprotein origin

Koffein: hagyományos és új terápiás indikációk, valamint felhasználás dermatológiai modellvegyületként = Caffeine: traditional and new therapeutic indications and use as a dermatological model drug

Absztrakt: A kávéfogyasztás a XV. századtól kezdve terjedt el világszerte. Elterjedése nemcsak a kávéital kiváló aromájának, hanem a benne lévő hatóanyagoknak, így elsősorban a koffeinnek köszönhető. Ebben a tanulmányban ismertetjük a koffein komplex teljesítményfokozó hatásának hátterében álló mechanizmusokat, illetve bemutatjuk az utóbbi évtizedekben egyre szélesebb körben folytatott, új indikációs területekre irányuló kutatásokat. Számos vizsgálat foglalkozik a neuroprotektív (Alzheimer- és Parkinson-kór-ellenes) és hepatoprotektív hatásokkal, illetve külön kitérünk az egyik legperspektivikusabb új területre, a bőr tumoros elváltozásainak megelőzésében játszott szerepére. Ez utóbbi mind sejtes rendszerekben, mind pedig in vivo körülmények között bizonyítást nyert. Egyebek mellett ezeken az eredményeken alapul a koffein, illetve a kávé kozmetikai és bőrgyógyászati készítményekben történő alkalmazása. Erősen hidrofil tulajdonsága miatt a koffeint transdermalis kísérletekben modellanyagként is felhasználják. Új gyógyszerformulációk tervezéséhez, összehasonlításához is alkalmazható, bár dermalis felszívódásában a follicularis útvonal is fontos szerepet játszik. Összességében a koffeinmolekula számos újonnan felfedezett kedvező hatással rendelkezik, de vigyázni kell a felelőtlen fogyasztásával. Túlzott bevitele számos nemkívánatos hatást is okozhat, illetve hozzászokott egyéneknél elhagyásakor megvonási tünetek léphetnek fel. Orv Hetil. 2018; 159(10): 384–390. | Abstract: Coffee consumption had already been described in the 15th century. The spreading of coffee drinking was not only a consequence of its delicious aromatic taste, but also of its pharmacological effects, especially due to its caffeine content. In this review, the mechanisms behind its complex stimulatory effects and the latest studies on the possible new therapeutic indications of caffeine are summarized. Several papers reported the neuroprotective (in Alzheimer’s and Parkinson’s disease) and hepatoprotective profiles of caffeine, and we show the most promising new results about its preventive properties in dermal malignancies. These findings were described both in cell cultures and in vivo. The application of caffeine and coffee in cosmetology and dermatological products is based on their antioxidant property and on the above-mentioned beneficial effects. Caffeine is also presented here as a dermatological model drug due to its hydrophilic profile. It can be used for designing and comparing different novel drug formulations, although beside the transcellular route, the follicular and transappendageal pathways play also important roles in its skin penetration. Taken together, caffeine molecule has many recently discovered beneficial pharmacological effects, but one should be careful with its excessive consumption. It can result in several adverse events if overdosed and in case of regular intake of high doses, after abandonment, withdrawal symptoms may appear. Orv Hetil. 2018; 159(10): 384–390

Evaluation of intranasal delivery route of drug administration for brain targeting

Publisher's version (útgefin grein)The acute or chronic drug treatments for different neurodegenerative and psychiatric disorders are challengingfrom several aspects. The low bioavailability and limited brain exposure of oral drugs, the rapid metabolism,elimination, the unwanted side effects and also the high dose to be added mean both inconvenience for thepatients and high costs for the patients, their family and the society. The reason of low brain penetration of thecompounds is that they have to overcome the blood-brain barrier which protects the brain against xenobiotics.Intranasal drug administration is one of the promising options to bypass blood-brain barrier, to reduce thesystemic adverse effects of the drugs and to lower the doses to be administered. Furthermore, the drugs ad-ministered using nasal route have usually higher bioavailability, less side effects and result in higher brainexposure at similar dosage than the oral drugs. In this review the focus is on giving an overview on the ana-tomical and cellular structure of nasal cavity and absorption surface. It presents some possibilities to enhance thedrug penetration through the nasal barrier and summarizes somein vitro,ex vivoandin vivotechnologies to testthe drug delivery across the nasal epithelium into the brain. Finally, the authors give a critical evaluation of thenasal route of administration showing its main advantages and limitations of this delivery route for CNS drugtargetingThe authors thank the Faculty of Information Technology andBionics, Pázmány Péter Catholic University, Budapest, for the supportof the publication costs of this article. This work was partly supportedby the European Union through grant no. EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00002 co-financed by the European Social Fund and also by theNational Bionics Program of Hungary.Peer Reviewe

Age-dependent changes at the blood-brain barrier. A Comparative structural and functional study in young adult and middle aged rats

Abstract Decreased beta-amyloid clearance in Alzheimer’s disease and increased blood-brain barrier permeability in aged subjects have been reported in several articles. However, morphological and functional characterization of blood-brain barrier and its membrane transporter activity have not been described in physiological aging yet. The aim of our study was to explore the structural changes in the brain microvessels and possible functional alterations of P-glycoprotein at the blood-brain barrier with aging. Our approach included MR imaging for anatomical orientation in middle aged rats, electronmicroscopy and immunohistochemistry to analyse the alterations at cellular level, dual or triple-probe microdialysis and SPECT to test P-glycoprotein functionality in young and middle aged rats. Our results indicate that the thickness of basal lamina increases, the number of tight junctions decreases and the size of astrocyte endfeet extends with advanced age. On the basis of microdialysis and SPECT results the P-gp function is reduced in old rats. With our multiparametric approach a complex regulation can be suggested which includes elements leading to increased permeability of blood-brain barrier by enhanced paracellular and transcellular transport, and factors working against it. To verify the role of P-gp pumps in brain aging further studies are warranted

Szolgálat - egészség - életmód : Hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók VI. tudományos szakmai konferenciája : 2016. november 23-24., Budapest

Előszó A Magyar Honvédség Egészségügyi Központ a Belügyi Tudományos Tanács és a Rendőrség az elmúlt évek hagyományaihoz híven, tematikusan, immár hatodik alkalommal szervez a hon- és rendvédelmi egészségügy különböző aspektusait vizsgáló tudományos-szakmai konferenciát. Az idei konferencia aktualitását a migrációs válságkezelés egészségügyi biztosítása, a trópusi és migrációs medicina, a fegyveres testületek tagjainak egészségmegőrzése és életminőségének fenntartása adják. Mindennapjainkban, az adott körülmények között, a különböző központi szervezetek egymás segítségére vannak utalva, az előttünk álló feladatok egyre összetettebbek, és túlmutatnak az egyéni erőforrások keretein. A feladatok sikeres végrehajtása érdekében maximális humán és technikai felkészültség szükséges. Egyazon cél, egy feladat végrehajtása során a felderítés, a semlegesítés a következmények felszámolása és mindezek helyszíni biztosítása a tudás, a képességek integrálást követeli meg. A konferencia tematikájában – ahogy címe is mutatja – az életminőség fenntartása, az egészség megőrzése a szolgálat teljes vertikumában köré épül. A fegyveres- és rendvédelmi szervek egészségügyi szolgálatainak szakmai együttműködése elengedhetetlen az állomány munkavégző képességének és egészségének hosszú távú megőrzéséhez. Ezen okból a speciális terhelés alatt álló szervezetek egészségügyi szakemberei ismételten megosztják egymással a feladat végrehajtás során szerzett tapasztalataikat és tudományos eredményeiket. Hazánkban a különböző kritikus helyzetekben példaértékűen működnek együtt a katonák, rendőrök, katasztrófavédelmi, és más rendvédelmi dolgozók valamint az egészségügyi ágazat állománya. Gondolhatunk arra az összefogásra, felkészültségre, amelyet az aktuális migránshelyzet hívott életre. A trópusi és migrációs medicina tapasztalatait azok a kollégák mutatják be, akik afrikai tanulmányúton és Magyarország déli határvédelme során találkoztak a megbetegedések különféle verziójával

Investigation of the role of nitric oxide in the development of insulin resistance

A NO inzulinérzékenyítő szerepe többszörösen igazolt, s mivel ismert, hogy a NO hemodinamikai hatásaival szemben tolerancia fejlődhet ki, így azt a célt tűztük magunk elé, hogy megvizsgáljuk, hogy vajon a nitrát tolerancia az inzulinérzékenyítő hatással szemben is kialakul-e? Vizsgálatainkkal igazoltuk, hogy az nitrát tapasz akut, egyszeri alkalmazása az inzulinérzékenységet javítja, míg a 7 napos, folymatos (nem intermittáló) kezelés következtében fellépő hemodinamikai nitrát tolerancia állapotában inzulinrezisztencia alakul ki. Mivel korábbi vizsgálatok kimutatták a NO szerepét a táplálék kiváltotta inzulinérzékenység fokozódás (HISS-) mechanizmusában, s mivel a HISS-mechanizmus tartós károsodása 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához vezethet, így megvizsgáltuk azt is, hogy a kialakuló hemodinamikai nitrát tolerancia miként befolyásolja a HISS mechanizmust? Megállapítottuk, hogy hemodinamikai nitrát tolerancia esetében nem csak bazális, éhgyomri inzulinrezisztencia alakul ki, hanem postprandiális inzulinrezisztencia is. Ezen túlmenően újabb bizonyítékul szolgáltunk a CCK inzulinérzékenyítő hatását illetően, illetve azt is kimutattuk, hogy a CCK inzulinérzékenyítő hatásában az NO-cGMP út központi szerepet játszik. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az eredményeink alátámasztják Kovács és munkatársai (2000) azon eredeti megfigyelését, miszerint transzdermális nitroglicerin tapasz alkalmazásával inzulinérzékenyítő hatás váltható ki. Eredményeink ugyanakkor a helyesen megválasztott nitrát terápia jelentőségére is felhívják a figyelmet, hiszen a nitrát terápia kétélű fegyver lehet az iszkémiás szívbetegségben szenvedők kezelésében, akiknél a háttérben gyakran a metabolikus szindróma részeként inzulin rezisztencia állhat. Several studies have proved the insulin sensitizing effect of NO. Furthermore, it is also well established that tolerance can develop against the hemodynamic effect of NO; therefore we aimed to study whether the development of nitrate tolerance also results in tolerance against the hypoglycaemic effect of insulin (i.e. insulin resistance). Our results showed that the acute treatment with nitrate-containing patches improves insulin sensitivity, however a continuous 7-day (non- intermittent) treatment, which resulted hemodynamic nitrate tolerance also led to insulin resistance. Previous studies have revealed the role of NO in the mechanism of meal-induced insulin sensitization (HISS-mechanism) and since the persistent impairment of the HISS-mechanisms can lead to the development of type II diabetes mellitus, we evaluated the effect of evolving hemodynamic nitrate tolerance on the HISS-mechanisms. We concluded that continuous NO exposure that induced hemodynamic nitrate tolerance was associated not only with basal, fasted insulin resistance, but it also caused postprandial insulin resistance. Furthermore, we provided novel evidence for the insulin sensitizing effect of CCK and it was proved that the NO-cGMP pathway plays a central role in the insulin sensitizing effect of CCK. Our results support the original observation of Kovacs et al. (2000), that transdermal nitroglycerin-containing patch can generate insulin sensitizing effect. In addition, our results put the scope on the importance of the schedule of nitrate therapy, because it can be a two edges sword in the treatment of ischemic heart disease, where insulin resistance as a part of metabolic syndrome can be in background of the disease.N