Szénhidrát-szulfonsav típusú sziálsav-mimetikumok szintézise és neuraminidáz gátló hatásuk vizsgálata = Synthesis of sulfonic acid analogues of sialic acids and investigation of their neuraminidase inhibitory effect

Abstract

Előállítottuk az N-acetil-neuraminsav szulfonsav mimetikumait L-fukózból kiindulva; az egyik analogon mérsékelten gátolta a Clostridium perfringens neuramidázt. Előállítottuk a szialil Lewis X és szialil Lewis A tetraszacharidok új szulfonsav-mimetikumait különböző módszerekkel (glikozilezés 1-dezoxi-1-etoxiszulfonátometil heptulózokkal; nukleofil szubsztitúció tioacetáttal majd oxidáció). Elsőként szintetizáltunk tio-click reakcióval sziálsav-tartalmú oligoszacharidokat. Az alkin-tiol addícióval nyert, egy vagy két tio-sziálsav egységet hordozó galaktozid és laktozid származékok potenciálisan antivirális és antibakteriális hatásúak. Új típusú antikoaguláns hatású heparinoid pentaszacharid-szulfonsavakat szintetizáltunk, melyek a természetes szulfátészterek helyett bioizoszter szulfonátometil-csoportokat tartalmaznak. Előállítottunk egy heparinoid pentaszacharid-diszulfonsavat, és egy pentaszacharid-triszulfonsavat. Humán plazmán végzett in vitro vizsgálatokban a diszulfonsav kiváló antikoaguláns hatást mutatott, felülmúlva az irodalomból ismert legjobb véralvadásgátló szer hatását. Difenilmetilén-acetálok LiAlH4-AlCl3 reagenssel végrehajtott regioszelektív nyitását vizsgáltuk kinetikai és in silico módszerekkel, és javaslatot tettünk a reakció mechanizmusára. Tanulmányoztuk naftilmetilén- és antracenilmetilén-acetálok rekcióit; a naftilmetilének regioszelektív gyűrűnyitásával nyálkagomba-glikoprotein pentaszacharidok szintézisét valósítottuk meg. | Sulfonic acid mimetics of N-acetyl-neuraminic acid were prepared from L-fucose, one of them displayed a moderate neuraminidase inhibitory activity. New sulfonic acid analogues of the sialyl Lewis X and Lewis A tetrasaccharides were prepared using different methods such as glycosylation with 1-deoxy-1-sulfonatomethyl heptuloses and substitution with thioacetate followed by oxidation. Thio-click reaction was utilised for the first time to prepare sialylated oligosaccharides. The applied alkyne-thiol addition reaction resulted in galactosides and lactosides carrying one or two 2-thio-sialic acid residues, the products might possess antiviral and antibacterial activities. Novel blood-anticoagulant heparionid pentasaccharides were prepared by substituting the natural sulfate ester groups with bioisosteric sulfonatomethyl moieties. The anticoagulant activity of the prepared pentasaccharide disulfonic acid and pentasaccharide trisulfonic acid was tested in an in vitro assay using human plasma. The disulfonic acid derivative displayed higher activity than idraparinux, the best synthetic anticoagulant pentasaccharide. Kinetic and in silico studies on regioselective ring-opening reaction of diphenylmethylene acetals using LiAlH4-AlCl3 reagents were carried out to lay down the mechanism. Transformation of naphthylmethylene and anthracenylmethylene acetals of carbohydrates were investigated and applied for the synthesis of pentasaccharides of mould glycoprotein origin