White matter damage disorganizes brain functional networks in amnestic mild cognitive impairment

Although progressive functional brain network disruption has been one of the hallmarks of Alzheimer?s Dis- ease, little is known about the origin of this functional impairment that underlies cognitive symptoms. We in- vestigated how the loss of white matter (WM) integrity disrupts the organization of the functional networks at different frequency bands. The analyses were performed in a sample of healthy elders and mild cognitive im- pairment (MCI) subjects. Spontaneous brain magnetic activity (measured with magnetoencephalography) was characterized with phase synchronization analysis, and graph theory was applied to the functional networks. We identified WM areas (using diffusion weighted magnetic resonance imaging) that showed a statistical de- pendence between the fractional anisotropy and the graph metrics. These regions are part of an episodic mem- ory network and were also related to cognitive functions. Our data support the hypothesis that disruption of the anatomical networks influences the organization at the functional level resulting in the prodromal dementia syndrome of MCI

How to build a functional connectomic biomarker for mild cognitive impairment from source reconstructed MEG resting-state activity: the combination of ROI representation and connectivity estimator matters

Our work aimed to demonstrate the combination of machine learning and graph theory for the designing of a connectomic biomarker for mild cognitive impairment (MCI) subjects using eyes-closed neuromagnetic recordings. The whole analysis based on source-reconstructed neuromagnetic activity. As ROI representation, we employed the principal component analysis (PCA) and centroid approaches. As representative bi-variate connectivity estimators for the estimation of intra and cross-frequency interactions, we adopted the phase locking value (PLV), the imaginary part (iPLV) and the correlation of the envelope (CorrEnv). Both intra and cross-frequency interactions (CFC) have been estimated with the three connectivity estimators within the seven frequency bands (intra-frequency) and in pairs (CFC), correspondingly. We demonstrated how different versions of functional connectivity graphs single-layer (SL-FCG) and multi-layer (ML-FCG) can give us a different view of the functional interactions across the brain areas. Finally, we applied machine learning techniques with main scope to build a reliable connectomic biomarker by analyzing both SL-FCG and ML-FCG in two different options: as a whole unit using a tensorial extraction algorithm and as single pair-wise coupling estimations. We concluded that edge-weighed feature selection strategy outperformed the tensorial treatment of SL-FCG and ML-FCG. The highest classification performance was obtained with the centroid ROI representation and edge-weighted analysis of the SL-FCG reaching the 98% for the CorrEnv in α1:α2 and 94% for the iPLV in α2. Classification performance based on the multi-layer participation coefficient, a multiplexity index reached 52% for iPLV and 52% for CorrEnv. Selected functional connections that build the multivariate connectomic biomarker in the edge-weighted scenario are located in default-mode, fronto-parietal and cingulo-opercular network. Our analysis supports the notion of analysing FCG simultaneously in intra and cross-frequency whole brain interactions with various connectivity estimators in beamformed recordings

Organización topológica de la corteza cerebral en el envejecimiento normal y en la enfermedad de Alzheimer

Programa de Doctorado en NeurocienciasLa corteza cerebral representa el más avanzado sistema de computación biológica que existe en la naturaleza. Su sofisticada organización anatómica y funcional facilita el procesamiento de la información en paralelo, de forma distribuida y jerarquizada; siendo precisamente su nivel de eficiencia uno de los aspectos que nos diferencia de otros mamíferos superiores. Estas propiedades emergentes pueden estudiarse in vivo mediante la aplicación de la Teoría de Grafos a los mapas cerebrales obtenidos con diferentes técnicas de neuroimagen. En este contexto, estudios previos han mostrado que las propiedades topológicas del cerebro humano varían en función del número de regiones incluidas en el grafo, añadiendo un grado de incertidumbre a los resultados obtenidos con esta aproximación analítica. Además, el envejecimiento se caracteriza por una serie de cambios anátomo-funcionales en la corteza cerebral que alteran su organización topológica, lo cual podría afectar a la relación entre los patrones de conectividad estructural y funcional, aspectos que podrían sufrir un deterioro adicional durante el proceso de neurodegeneración que acompaña a la enfermedad de Alzheimer (EA). El presente trabajo de Tesis trata de arrojar luz sobre estas cuestiones. Para ello, se han adquirido imágenes cerebrales de resonancia magnética estructural (RM) y de tomografía por emisión de positrones (PET) con el radiotrazador 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) en 29 personas mayores cognitivamente sanas, 29 personas mayores con deterioro cognitivo leve tipo amnésico (DCLa) y 29 pacientes con EA leve. A partir de estas imágenes, se han construido redes estructurales y funcionales de la corteza cerebral para posteriormente determinar si los cambios observados en su organización topológica y en las propiedades de sus nodos permiten caracterizar la transición entre el envejecimiento normal y el patológico. Nuestros resultados confirman, en primer lugar, que la organización topológica de la red cortical estructural cambia significativamente con la escala de parcelación, demostrándose que las parcelaciones óptimas son aquellas compuestas por regiones corticales de aproximadamente 250 mm2 de superficie. En segundo lugar, los resultados indican que la conectividad local es un rasgo predominante en el envejecimiento normal, siendo las áreas sensoriomotoras y visuales las que presentan un mayor nivel de segregación. Por otra parte, las conexiones de larga distancia y la capacidad de integración cortical se restringen a regiones de asociación heteromodales, que mostraron una mayor vulnerabilidad ante ataques simulados de la red. Tal como cabría esperar, este patrón de conectividad estructural guarda una estrecha relación con el patrón de conectividad funcional de personas mayores sanas. Por el contrario, los individuos con DCLa y los pacientes con EA mostraron una organización topológica de la corteza cerebral menos eficiente, caracterizada por la presencia de elementos más aislados a nivel global, hemisférico y lobular, lo cual además de favorecer la segregación reduce la capacidad de integración del sistema cortical. Este deterioro de la conectividad estructural y funcional produce además una disminución del acoplamiento local y un aumento del acoplamiento global entre ambas redes. En conjunto, nuestros resultados muestran cómo la topología de la red cortical y los atributos de sus nodos se alteran progresivamente desde el envejecimiento normal hasta llegar a la EA. En la era de la medicina personalizada y en una sociedad marcadamente envejecida, se espera que en un futuro no tan lejano estas aproximaciones contribuyan a mejorar el diagnóstico temprano de la EA así como de otras patologías neurodegenerativas asociadas al envejecimiento.Universidad Pablo de Olavide. Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celula

Estudio electrofisiológico de los niveles de activación cerebral y conectividad funcional, potenciados mediante la técnica de neurofeedback durante una tarea atencional

[ES] La atención es una importante función cerebral encargada de seleccionar la información que debe ser procesada en cada momento, en función de su relevancia para los objetivos e intereses del individuo. Los diferentes subtipos atencionales participan y condicionan el desempeño y rendimiento durante prácticamente todo tipo de tareas cognitivas y motoras, por lo tanto, una mejora en la eficacia y funcionalidad de las redes atencionales supondría una mejora generalizada a la hora de procesar e integrar cualquier tipo de información. Los circuitos atencionales van cambiando con el desarrollo, desde la infancia hasta la adolescencia y juventud, donde se supone alcanzan un rendimiento óptimo, y van poco a poco perdiendo eficacia durante el envejecimiento de manera natural y en mayor medida en procesos de deterioro cognitivo patológico. La técnica electrofisiológica conocida como neurofeedback (NFB) ha demostrado tener efectos positivos a la hora de mejorar los procesos atencionales y otras funciones cognitivas. El NFB consiste en retroalimentar una actividad oscilatoria cerebral concreta, dando en tiempo real al participante un refuerzo positivo, visual o auditivo, al conseguir el objetivo fijado. Mediante la repetición del entrenamiento el individuo acabará controlando o autorregulando su activación cerebral y esto tendrá un efecto directo sobre su función cognitiva. Los estudios publicados sobre la aplicación del NFB en personas mayores sanas o con deterioro cognitivo patológico son variados tanto en los protocolos y metodología empleada, como en los resultados obtenidos y en la forma de evaluar o cuantificar el efecto o posible aprendizaje, y en general hay pocos datos sobre lo que ocurre a nivel electrofisiológico. Para este estudio se diseñó un protocolo cuyo objetivo fue incrementar la potencia relativa de la banda de frecuencia β y la disminución de las bandas de frecuencia lentas, δ y θ, en la zona frontal derecha (F4). Se propusieron un total de 10 sesiones de NFB de unos 15 minutos de duración consistentes en una tarea de atención focalizada y feedback visual. Se registró la actividad EEG durante la aplicación del protocolo y la actividad basal en estado de reposo antes y después de él. En el estudio participaron un total de 109 individuos agrupados en 3 grupos diferentes. Un grupo de jóvenes (J), con un total de 30 individuos (23,9 ± 4,7 años), un grupo de personas mayores sanas (M), con un total de 36 individuos (77,4 ± 5,7 años), y por último un grupo de personas mayores con deterioro cognitivo leve o moderado (MD), diagnosticados de DCL o en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer, con un total de 41 individuos (81,8 ± 5,6 años). Se analizaron los registros EEG realizados con tres objetivos principales: comparar los registros basales en estado de reposo entre los 3 grupos participantes; observar los efectos en el EEG tras las realización de una única sesión de NFB en los 3 grupos, y comparar entre los grupos la actividad EEG durante la realización de la retroalimentación; y por último estudiar el efecto de la realización de 10 sesiones de NFB, sobre el EEG en estado de reposo y los posibles cambios en el rendimiento durante la realización de la sesión final respecto a la sesión inicial, en el grupo J y en el grupo MD. Tras el análisis de las distintas variables electrofisiológicas y de los valores de coherencia, los resultados mostraron que la realización de una única sesión de NFB tuvo efectos a nivel de EEG basal en los 3 grupos, y este efecto estuvo directamente relacionado con las diferencias previas entre los grupos en estado de reposo. En el grupo J y en el grupo MD el efecto tras la retroalimentación con NFB fue el buscado, un incremento de la relación entre la potencia de la banda β y la de las bandas δ y θ, acompañado en el grupo MD, de un incremento en la frecuencia dominante del intervalo que abarcan la banda α y β. Por el contrario, en el grupo M hubo una disminución de la relación entre estas bandas, relación en la que mostraron valores superiores a los grupos J y MD en el registro EEG basal previo a las sesiones, y que podría ser debido a los mecanismos compensatorios de hiperactivación cerebral descritos en envejecimiento sano. Las diferencias en el EEG durante la retroalimentación también fueron en la ratio de potencia entre estas bandas, al igual que en registro basal, el grupo M mostró mayor ratio entre la potencia de la banda β, en este caso solo en las frecuencias más rápidas del intervalo, y las bandas lentas. A nivel de conectividad funcional, estudiada mediante la coherencia, pudimos observar que el grupo J parecía lateralizar la activación al lado derecho en los electrodos fronto-parietales durante la realización de la tarea de atención, y mostraron mayor especificidad en las zonas frontales, activando en mayor medida el área prefrontal. El análisis de los efectos de la realización de 10 sesiones del protocolo de NFB, mostró que en grupo J, en la sesión final los cambios pasaron a ser menos específicos, incrementando la potencia relativa de la banda γ respecto a las bandas lentas, y no mostraron cambios en el EEG en estado de reposo respecto a la sesión inicial, ni durante la realización de la tarea atencional retroalimentada. Sin embargo, en el grupo MD los efectos tras la realización de la sesión 10 siguieron siendo los buscados, incrementaron la potencia relativa de β y α respecto a la banda θ. Además, se observaron cambios en la conectividad en estado basal y durante la realización de la tarea atencional en la sesión 10 respecto a la sesión inicial. En estado de reposo, hubo una disminución significativa de la coherencia de la banda θ entre los electrodos prefrontales, también existente durante la realización de la tarea, y a la que se sumó la disminución de la coherencia α también en prefrontal, y el incremento de la coherencia en la banda γ en los electrodos fronto-parietales izquierdos. Estos datos confirman la efectividad de la técnica de NFB en la modulación y variación de la actividad eléctrica cerebral y de la conectividad funcional. Los resultados son especialmente interesantes en el grupo de mayores con deterioro cognitivo, y sería interesante seguir profundizando en la aplicación y la elección de los protocolos adecuados, y en los efectos de éstos a nivel electrofisiológico y de conectividad funcional. Conocer más acerca de la correlación de estos efectos con la función cognitiva podría dar como resultado la disponibilidad de una terapia eficaz y fácilmente aplicable en el mantenimiento de la función cognitiva y la mejora de la calidad de vida de las personas mayores, principalmente en aquellos que comienzan a manifestar cierto grado de deterioro cognitivo, normalmente asociado a procesos neurodegenerativos estrechamente relacionados con el envejecimiento