Pharmacological characterisation of subtype-selective adenosine receptor antagonists in animal models of Parkinson´s disease and depression

Deckblatt-Impressum persönlicher Dank Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Einleitung Literaturübersicht Material und Methoden Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung Summary Literaturverzeichnis Anhang Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf SelbständigkeitserklärungAdenosin ist ein Neuromodulator, der an einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Vorgängen beteiligt ist. Im ZNS ist Adenosin unter anderem an der Regulation von motorischen Prozessen und dem Verhalten beteiligt. Adenosin übt seine biologischen Funktionen über G-Protein gekoppelte, membrangebundene Adenosin-Rezeptoren aus, von denen mit A1, A2A, A2B und A3 derzeit vier Subtypen bekannt sind. Im Gehirn dominieren die Adenosin-A1 und A2A Rezeptoren, wobei die Adenosin-A2A Rezeptoren hauptsächlich im Striatum lokalisiert sind. Hier interagieren die Adenosin-A2A Rezeptoren reziprok mit kolokalisierten Dopamin-D2 Rezeptoren. Eine Degeneration des Striatums mit progressiver Verarmung an Dopamin führt zum klinischen Bild des Morbus Parkinson. Diese Erkrankung zählt in Deutschland zu den häufigsten neurodegenerativen Krankheiten. Die Bewegungsstörungen, die mit dieser Erkrankung einhergehen, können durch Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten positiv beeinflusst werden. Neben einer Anti-Parkinson-Wirkung gibt es in Tiermodellen der Depression Hinweise darauf, dass Adenosin-A2A Rezeptor- Antagonisten auch einen antidepressiven Effekt ausüben können. Bei der Depression handelt es sich um eine psychiatrische Erkrankung mit sehr hoher Prävalenz. In europäischen Ländern liegt ihre Häufigkeit bei 5-10 %. Die genauen pathophysiologischen Mechanismen, die ein Zustandekommen der Depression bedingen, sind bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Neben einer Beteiligung von Serotonin und Noradrenalin wird auch Dopamin eine wichtige Bedeutung in der Depression zugesprochen. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von drei Adenosinrezeptor-Antagonisten mit unterschiedlicher Selektivität zum Adenosin-A2A Rezeptor in einem Tiermodell der Parkinsonschen Erkrankung, der Haloperidol-induzierten Katalepsie und in zwei Tiermodellen der Depression, dem Forced Swim Test und der Olfaktorischen Bulbektomie zu untersuchen. Bei den Substanzen handelte es sich um den unselektiven Adenosinrezeptor-Antagonisten Theophyllin, einen moderat selektiven (elbion Substanz A) und einen selektiven (KW-6002) Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten. In der Haloperidol-induzierten Katalepsie wurde neben dem Zeit-/Wirkungsverlauf auch ein möglicher Zusammenhang der antikataleptischen Wirkung mit dem Grad der Subtypselektivität der eingesetzten Adenosinrezeptor- Antagonisten untersucht. Alle drei untersuchten Substanzen führten sowohl bei der Maus als auch der Ratte zu einer deutlichen Reduktion des Haloperidol- induzierten kataleptischen Zustands. Der unterschiedliche Wirkungsgrad und Unterschiede in der Dauer der Wirkung war durch pharmakokinetische Unterschiede und nicht durch einen unterschiedlichen Grad an Subtypselektivität bedingt. Die antikataleptisch wirksamen Substanzen wurden nachfolgend auf eine antidepressive Wirkung im Forced Swim Test an der Maus untersucht. In den dabei eingesetzten Dosierungen konnten alle drei Adenosinrezeptor-Antagonisten in den jeweils eingesetzten Dosierungen die Immobilitätszeit signifikant reduzieren. Eine Reduktion der Immobilitätszeit wird in diesem Modell mit einem antidepressiven Effekt korreliert. Dieser antidepressive Effekt der drei Adenosinrezeptor-Antagonisten wurde weitergehend in der Olfaktorischen Bulbektomie in der Ratte, einem anerkannten Modell der Depression, untersucht. Die Entfernung der Bulbi olfactorii induziert zahlreiche neurochemische, neuroendokrine, neuroimmunologische und verhaltensassoziierte Veränderungen. So zeigen bulbektomierte Tiere in einer aversiven, neuen Umgebung eine gesteigerte lokomotorische Aktivität. Diese Verhaltensveränderung wird der klinischen Situation beim Menschen entsprechend durch subchronische und nicht wie beim Forced Swim Test durch akute Gabe von Antidepressiva aufgehoben. Die über einen Zeitraum von 15 Tagen applizierten Adenosinrezeptor-Antagonisten führten jedoch im Gegensatz zu den eingesetzten Standardsubstanzen Imipramin und Amitriptylin nicht zu einer Attenuierung der Hyperaktivität bulbektomierter Tiere. Der im Forced Swim Test beobachtete antidepressive Effekt konnte damit in diesem Modell nicht beobachtet werden. So steigerten Theophyllin (30 mg/kg KGW p.o. 1 x täglich), elbion Substanz A (30 mg/kg KGW p.o. 2 x täglich) und KW-6002 (10 mg/kg KGW p.o. 1 x täglich) die lokomotorischen Aktivität der bulbektomierten Tiere zusätzlich. Ein signifikanter Effekt wurde dabei allerdings nur durch die Behandlung mit elbion Substanz A erreicht. Bei scheinoperierten Tieren führte die Behandlung mit Theophyllin und KW 6002 analog zu den bulbektomierten Ratten zu einer Steigerung der lokomotorischen Aktivität im Open Field. Aufgrund dieser antriebssteigernden und motorisch stimulierenden Eigenschaft von Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten ist die antidepressive Wirksamkeit der Adenosinrezeptor- Antagonisten im Forced Swim Test als vorsichtig und möglicherweise falsch positiv zu bewerten. Die Olfaktorische Bulbektomie, die hauptsächlich als Modell der agitieren Form der Depression beim Menschen verstanden wird, ist jedoch vermutlich nicht geeignet, die antidepressive Wirksamkeit von motorisch stimulierenden Substanzen eindeutig zu detektieren. Eine falsch negative antidepressive Wirkung der getesteten Adenosinrezeptor-Antagonisten in diesem Modell ist demnach möglich. Erst Untersuchungen an Patienten mit verschiedenen Formen der Depression dürften zeigen, ob Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung insbesondere der gehemmten Depression geeignet sind.Adenosine is a neuromodulator which is involved in a multitude of both physiological and pathological mechanisms in the body. Within the CNS, adenosine plays an important role in the regulation of motor processes and behaviour. Its biological effects are mediated through interaction with one of four G protein-coupled, membrane-bound receptor subtypes currently known as A1, A2A, A2B and A3. The adenosine A1 and A2A receptors predominate in the brain whereas the adenosine A2A receptors are mainly located in the striatum. In the striatum, the adenosine A2A receptors antagonistically interact with colocalized dopamine D2 receptors. A degeneration of the striatum with a progressive depletion of dopamine leads to the clinical situation of Parkinson´s Disease. This disease belongs to the most common neurodegenerative disorders in Germany. The motor impairment which comes along with this disease can be improved with adenosine A2A receptor antagonists. In addition to this antiparkinsonian effect, animal models of depression also indicate an antidepressant effect of these compounds. Depression is a psychiatric disease with a high prevalence within the population. In European countries, 5 10 % of the population is affected. The exact pathophysiological mechanisms that underlie human depression are not yet completely understood. Besides the involvement of serotonine and noradrenaline, dopamine also seems to play an important role. The goal of this project was to investigate the effect of three adenosine receptor antagonists of different subtypselectivity to the adenosine A2A receptors in the Haloperidol-induced catalepsy, an animal model for Parkinson´s disease, and in two animal models of depression, namely the Forced Swim Test and the Olfactory Bulbectomy. The substances used in this project were the unselective adenosine receptor antagonist Theophylline, the moderately selective elbion substance A and the highly selective KW 6002. In the Haloperidol-induced catalepsy, a possible correlation of the anticataleptic effect and the level of subtypselectivity of the investigated adenosine receptor antagonists was examined in addition to the time-effect curve. All three substances led to a clear reduction of the Haloperidol- induced catalepsy in the mouse and the rat. Differences in the level of effect and its duration were produced by pharmacokinetic parameters rather than the level of subtypselectivity. The anticataleptic effective compounds were then examined for an antidepressant effect in the Forced Swim Test in mice. The examined dosages of all three adenosine receptor antagonists revealed an antidepressant effect by significantly reducing the immobility time. This antidepressant effect was further investigated in the Olfactory Bulbectomy in rats, a valid animal model of depression. The removal of the olfactory bulbs induces numerous neurochemical, neuroendocrine and neuroimmune changes and also changes in the rats' behaviour. So bulbectomized rats show hyperactivity in a new, aversive environment. Paralleling the clinical situation in humans, this behavioural feature is reversed only by chronic treatment with antidepressants and not after acute treatment like in the Forced Swim Test. The adenosine receptor antagonists were applied to the animals for fifteen days. The antidepressant effect of the adenosine receptor antagonists that could be observed in the Forced Swim Test could not be seen in the Olfactory Bulbectomy. Unlike Imipramine and Amitriptyline, the two reference compounds, the treatment with adenosine receptor antagonists did not attenuate the hyperactivity of the bulbectomized rats. Theophylline (30 mg/kg b.w. p.o. sid), elbion substance A (30 mg/kg b.w. p.o. bid) and KW 6002 (10 mg/kg p.o. sid) further increased the locomotor activity of the bulbectomized rats. A statistically significant effect however was only achieved after treatment with elbion substance A. In the sham-operated animals, treatment with Theophylline and KW 6002 also led to an increase in locomotor activity in the Open Field. Due to this stimulative effect of adenosine A2A receptor antagonists an antidepressant efficacy of the adenosine receptor antagonists in the Forced Swim Test should be evaluated cautiously. It is possible that the antidepressant effect in the Forced Swim Test reveals a false positive result. The Olfactory Bulbectomy is mainly used as an animal model for agitated depression. The likelihood is that it is not the adequate model for detecting an antidepressant efficacy of motor stimulating compounds. A false negative antidepressant effect of the investigated adenosine receptor antagonists in this model seems to be likely. Clinical studies in patients with different forms of depression should show whether adenosine A2A receptor antagonists are suitable for an antidepressant treatment especially of the inhibited depression

Safety and preliminary efficacy of vorinostat with R-EPOCH in high-risk HIV-associated non-Hodgkin\u27s lymphoma (AMC-075)

We performed a phase I trial of vorinostat (VOR) given on days 1 to 5 with R-EPOCH (rituximab plus etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin hydrochloride) in patients with aggressive HIV-associated non-Hodgkin lymphoma. VOR was tolerable at 300 mg and seemingly efficacious with chemotherapy with complete response rate of 83% and 1-year event-free survival of 83%. VOR did not significantly alter chemotherapy steady-state concentrations, CD4+ cell counts, or HIV viral loads. Vorinostat (VOR), a histone deacetylase inhibitor, enhances the anti-tumor effects of rituximab (R) and cytotoxic chemotherapy, induces viral lytic expression and cell killing in Epstein-Barr virus-positive (EBV+) or human herpesvirus-8-positive (HHV-8+) tumors, and reactivates latent human immunodeficiency virus (HIV) for possible eradication by combination antiretroviral therapy (cART). We performed a phase I trial of VOR given with R-based infusional EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin hydrochloride) (n = 12) and cART in aggressive HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) in order to identify safe dosing and schedule. VOR (300 or 400 mg) was given orally on days 1 to 5 with each cycle of R-EPOCH for 10 high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma (1 EBV+), 1 EBV+/HHV-8+ primary effusion lymphoma, and 1 unclassifiable NHL. VOR was escalated from 300 to 400 mg using a standard 3 + 3 design based on dose-limiting toxicity observed in cycle 1 of R-EPOCH. The recommended phase II dose of VOR was 300 mg, with dose-limiting toxicity in 2 of 6 patients at 400 mg (grade 4 thrombocytopenia, grade 4 neutropenia), and 1 of 6 treated at 300 mg (grade 4 sepsis from tooth abscess). Neither VOR, nor cART regimen, significantly altered chemotherapy steady-state concentrations. VOR chemotherapy did not negatively impact CD4+ cell counts or HIV viral loads, which decreased or remained undetectable in most patients during treatment. The response rate in high-risk patients with NHL treated with VOR(R)-EPOCH was 100% (complete 83% and partial 17%) with a 1-year event-free survival of 83% (95% confidence interval, 51.6%-97.9%). VOR combined with R-EPOCH was tolerable and seemingly efficacious in patients with aggressive HIV-NHL

Agglomeration externalities and localized employment growth: The performance of industrial sites in Amsterdam

This paper addresses the question to what extent the performance of industrial sites is affected by their local economic structure and accessibility. For this aim, we test for the existence of statistically significant relationships between agglomeration externalities (specialization, diversity, and competition), accessibilty measures and the employment growth of a particular industry on a particular site. We use data on employment growth of site-industries on 68 formal industrial sites in the municipality of Amsterdam between 1998 and 2006. We show that at the site-industry level, specialization hampers growth. Furthermore, we find that industrial sites that are easily accessible from the highway grow relatively fast, as well as sites located in the Amsterdam harbour area. © 2008 The Author(s)

Financiële stabiliteit: de rol van DNB

DNB bewaakt de stabiliteit van ons financiële stelsel via het monetaire beleid, het toezicht en de zorg voor het betalingsverkeer. Deze gezamenlijke taakuitoefening biedt belangrijke voordelen.monetary policy, supervision, financial stability, central banking, payment system oversight

Ein bedeutender Schädling im ökologischen Landbau: Meloidogyne hapla Chitwood

Dieses Informationsblatt möchte Landwirte und Berater über den Nördlichen Wurzelgallennematoden Meloidogyne hapla informieren. Dieser Nematode verursacht vor allem im ökologischen Landbau zunehmend Schäden an Gemüse und Kartoffeln. M. hapla ist die in Mitteleuropa am häufigsten vorkommende Meloidogyne-Art. Sie kann vor allem auf leichten Böden beträchtliche Schäden verursachen

Studies of the horizontal vestibulo-ocular reflex on STS 7 and 8

Unpaced voluntary horizontal head oscillation was used to study the Vestibulo-Ocular Reflex (VOR) on Shuttle flights STS 7 and 8. Ten subjects performed head oscillations at 0.33 Hz + or - 30 deg amplitude under the followng conditions: VVOR (visual VOR), eyes open and fixed on a stationary target; VOR-EC, with eyes closed and fixed on the same target in imagination; and VOR-S (VOR suppression), with eyes open and fixed on a head-synchronized target. Effects of weightlessness, flight phase, and Space Motion Sickness (SMS) on head oscillation characteristics were examined. A significant increase in head oscillation frequency was noted inflight in subjects free from SMS. In subjects susceptible to SMS, frequency was reduced during their Symptomatic period. The data also suggest that the amplitude and peak velocity of head oscillation were reduced early inflight. No significant changes were noted in reflex gain or phase in any of the test conditions; however, there was a suggestion of an increase in VVOR and VOR-ES gain early inflight in asymptomatic subjects. A significant difference in VOR-S was found between SMS susceptible and non-susceptible subjects. There is no evidence that any changes in VOR characteristics contributed to SMS