VIH/SIDA

Cabo Verde consiste num arquipélago situado no oceano Atlântico e tem uma extensão geográfica de 4.033 Km2. Segundo dados de 2006 estima-se uma população de 518.000 habitantes. O país está classificado pelo Banco Mundial como de renda média baixa. A expectativa de vida média ao nascer é de 72 anos. Segundo pesquisa de 2002/03, 37% da população foi considerada pobre e 20% muito pobre.1 A maior parte do sistema de saúde está descentralizada, o que facilita o acesso da população aos serviços de saúde

Probing entry inhibitors' activity on HIV and development of new fusion inhibitors : integrating evolutionary biology with virology

Tese de doutoramento, Farmácia (Microbiologia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011The general aims of this thesis were: 1) to examine the C2, V3 and C3 envelope regions ofHIV-1 and HIV-2 at the molecular, evolutionary and structural levels; 2) to compare HIV-1and HIV-2 susceptibility to entry inhibitors and assess their potential value in HIV-2therapy; 3) to produce a new fusion inhibitor peptide using evolutionary biology basedstrategies.In the first study (Chapter 2), HIV-1 and HIV-2 were compared at the molecular,evolutionary and structural levels in the C2, V3 and C3 envelope regions. We identifiedsignificant structural and functional constrains to the diversification and evolution of C2,V3 and C3 in the HIV-2 envelope but not in HIV-1. In particular, we found that V3 in HIV-2is less exposed and more conserved than in HIV-1, suggesting fundamental differences inthe biology and infection of these viruses as well as in their susceptibility to entryinhibitors.In the second study (Chapter 3) we measured the baseline susceptibility of HIV-1 and HIV-2primary isolates to different fusion inhibitors and coreceptor antagonists, includingenfuvirtide (T-20) and maraviroc (MVC). MVC inhibited HIV-2 R5 variants at significantlyhigher IC90 concentrations than HIV-1 variants. Moreover, as previously found in HIV-1,susceptibility of HIV-2 R5 variants to MVC was inversely related with CD4+ T cell counts attime of virus isolation. These results suggest that the structure of the envelope complex ofR5 variants changes along the course of infection. More importantly, the results call fornew clinical studies to evaluate the efficacy of MVC in HIV-2 infection and to determine itsbest therapeutic dosage in early and late stage disease. We also provide definitiveevidence demonstrating that T-20 is not useful for HIV-2 therapy.In the final study (Chapter 4), we designed a new HIV fusion inhibitor peptide (P3) basedon the ancestral sequences of the HIV-2 and SIV envelope genes. P3 has an a-helixstructure as demonstrated by circular dichroism. It has broad antiviral activity at thenanomolar range against HIV-1 and HIV-2 primary isolates, including HIV-1 variantsresistant to T-20. Binding ELISA assays and selection of resistant mutants suggest that P3prevents viral fusion by binding to the transmembrane protein in the HR1 region. Thesestudies provide proof of concept that viable antiviral peptides can be constructed usingevolutionary biology strategies. Such strategies should be explored to enhance theproduction of peptide drugs and vaccines.O Vírus da Imunodeficiência Humana do tipo 1 e do tipo 2 (VIH-1 e VIH-2) são os agentes etiológicos do Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Embora sejam semelhantes na sua organização estrutural e genómica, estes lentivírus humanos apresentam características antigénicas distintas e partilham uma semelhança genética de apenas 50%. Enquanto o VIH-1 é responsável pela pandemia mundial, a infecção pelo VIH-2 localiza-se sobretudo na África Ocidental, em alguns países europeus como Portugal e França, e na Índia. A infecção pelo VIH-2 tem melhor prognóstico, a progressão para a doença é mais lenta e há melhor controlo imunológico do que na infecção pelo VIH-1. Ao contrário do VIH-1, o arsenal terapêutico actualmente disponível para tratar a infecção por VIH-2 é reduzido. Os fármacos antiretrovirais em uso foram especificamente desenvolvidos para o VIH-1 e, consequentemente, a sua actividade pode ser reduzida ou nula no VIH-2. Este é o caso concreto dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e de alguns inibidores da protease. Neste contexto, os inibidores de entrada poderão ser úteis para tratar a infecção por VIH-2. Contudo, a susceptibilidade dos isolados primários de VIH-2 aos inibidores de entrada é actualmente desconhecida. A susceptibilidade do VIH aos inibidores de entrada é determinada pela qualidade da interacção do vírus com os receptores celulares. O VIH-1 e VIH-2 são substancialmente diferentes a este nível. Por exemplo, o VIH-2 pode ligar-se ao co-receptor CCR5 independentemente do receptor CD4 e da região V3 do invólucro. Por outro lado, as regiões C2, V3 e C3 do VIH-2 são substancialmente diferentes do VIH-1 a nível antigénico. Colectivamente, estes dados indicam que a estrutura e conformação das glicoproteínas de superfície do VIH-1 e VIH-2 são substancialmente diferentes e sugerem que a susceptibilidade e resistência dos dois tipos de vírus aos inibidores de entrada podem também ser diferentes. Os principais objectivos desta tese foram: 1) analisar as características moleculares, estruturais e evolutivas das regiões C2, V3 e C3 no VIH-1 e VIH-2; 2) comparar a susceptibilidade do VIH-1 e VIH-2 aos inibidores de entrada e avaliar o seu potencial terapêutico na infecção por VIH-2; 3) produzir um novo inibidor de fusão para o VIH-2. Para melhor compreender as potenciais diferenças destes dois vírus na resposta aos inibidores de entrada começámos por analisar as características moleculares, estruturais e evolutivas da região V3 e as regiões circundantes C2 e C3, num número significativo de vírus VIH-1 e VIH-2 isolados em Portugal e noutras regiões do globo, com recurso a diferentes metodologias de biologia evolutiva e computacional (Capitulo 2). Apesar da menor variabilidade das 3 regiões no VIH-2, verificámos que a região C3 está sob forte selecção positiva e encontra-se exposta à superfície sugerindo que, tal como no VIH-1, esta região poderá constituir um domínio neutralizante. No entanto, ao contrário do VIH-1, a maioria das mutações adaptativas no VIH-2 são prejudiciais e levam à extinção das linhagens virais pelo que o efeito final é um forte constrangimento à variabilidade das regiões analisadas. Ao contrário do VIH-1, verificámos que a ansa V3 do VIH-2 se encontra oclusa no complexo glicoproteico do invólucro, numa conformação que parece ser estabilizada por interacções que mantém com alguns resíduos da regiões C2 e C3. Estes resultados são consistentes com o facto de a V3 não ser imunodominante no VIH-2, ficando assim mais protegida da resposta imunitária e das eventuais mutações que dela resultam. A forte conservação da V3, da C2 e da C3 também é consistente com a sua potencialmente importante actividade imunosupressora. Em conclusão, este primeiro estudo permitiu caracterizar algumas das características estruturais e funcionais que distinguem as glicoproteínas do invólucro do VIH-1 e do VIH-2 e que estão associadas às diferentes características biológicas e fenotípicas destes dois vírus. Estes dados podem ter impacto na resposta dos dois vírus aos inibidores de entrada (analisado no Capítulo 3) e no desenvolvimento de novas vacinas. No segundo estudo (Capítulo 3) comparámos a actividade antiviral dos antagonistas dos coreceptores (AMD3100, TAK-779 e maraviroc) e dos inibidores de fusão (T-20 e T-1249) entre um grupo de 20 isolados de VIH-2 (19 isolados primários + um isolado laboratorial) e nove isolados de VIH-1 (sete isolados primários + dois isolados laboratoriais). Verificámos que a sensibilidade ao AMD3100 e ao TAK-779 é semelhante no VIH-1 e o VIH-2. No entanto, o perfil da curva dose-resposta do maraviroc (MVC) obtido para os isolados R5 foi diferente nos dois tipos de vírus. No VIH-2 os valores de IC90 foram significativamente mais elevados do que no VIH-1; por outro lado, os declives da curva dose-resposta foram mais baixos no VIH-2 do que no VIH-1. Colectivamente, estes resultados sugerem que poderão ser necessárias concentrações mais elevadas de MVC para tratar os doentes infectados pelo VIH-2. Adicionalmente, encontrámos uma correlação forte e de sentido inverso entre as susceptibilidade do VIH-2 ao MVC e o número de células T CD4+ dos doentes quando os vírus foram isolados. Vírus isolados em doentes em fase de SIDA foram menos susceptíveis ao MVC do que os vírus isolados em doentes com uma contagem de células T CD4+ superior a 200 células/ul. Ao contrário do VIH-1 não encontrámos qualquer correlação entre a carga da V3 e a susceptibilidade dos isolados R5 de VIH-2 ao MVC. De um modo geral, os nossos resultados sugerem que são necessários ensaios clínicos para avaliar a efectividade do MVC na infecção pelo VIH-2, determinar a dose terapêutica mais adequada e esclarecer se é necessário fazer um ajuste de dose de acordo com a fase da doença. Adicionalmente, e uma vez que isolados VIH-2 X4 e populações duplas/mistas são totalmente ou parcialmente resistentes ao MVC, é de extrema importância o desenvolvimento de um ensaio de tropismo (genotípico e/ou fenotípico) para o VIH-2 de modo a determinar o tropismo antes do início da terapia com MVC. Sem o conhecimento prévio do tropismo viral, o tratamento com MVC poderá seleccionar espécies X4 minoritárias que estão associadas a maior resistência à neutralização e uma progressão mais rápida da doença. No que diz respeito aos inibidores de fusão, verificámos que o T-20 tem actividade reduzida no VIH-2, confirmando estudos anteriores realizados com dois isolados laboratoriais. Por outro lado, observámos uma elevada susceptibilidade deste vírus ao T- 1249, indicando que os inibidores de fusão são potencialmente eficazes na infecção pelo VIH-2. Assim, o desenvolvimento de um novo inibidor de fusão do VIH-2 foi o objectivo do último estudo desta tese (Capítulo 4). No Capítulo 4, desenvolvemos novos péptidos inibidores de fusão a partir da reconstrução de sequências ancestrais da glicoproteína gp36 do invólucro de VIH-2 e de Vírus de Imunodeficiência dos Símios (VIS). Com esta abordagem inovadora pretendemos incorporar a história evolutiva dos vírus na sequência dos péptidos e desta forma melhorar a tolerância destas moléculas aos polimorfismos naturais da sua região alvo bem como às mutações de resistência seleccionadas na sua presença. Obteve-se um péptido ancestral (P3) constituído por 34 aminoácidos, cuja sequência corresponde às posições homólogas 628 – 661 da proteína Env do isolado VIH-1 HXB2 (ou 623 – 656 do isolado VIH-2 ROD). A sequência do P3 difere em 21 aminoácidos da sequência consenso de VIH-1, 14 aminoácidos da sequência do T-20 e 6 aminoácidos da sequência consenso de VIH-2. Ao contrário da natureza não-estruturada do T-20, o P3 tem uma conformação típica em hélice-a, o que lhe poderá conferir maior a estabilidade contra a degradação proteolítica, bem como maior afinidade para a região alvo. Por outro lado, o P3 foi facilmente solúvel em soluções aquosas o que é uma vantagem num futuro desenvolvimento de uma fórmula farmacêutica. O P3 demonstrou ter uma forte actividade antiviral contra isolados primários e laboratoriais de VIH-1 e VIH-2 (IC50 médio, 11 nM para o HIV-1 e 63.8 nM para o HIV-2), incluindo variantes resistentes ao T-20 (IC50, 0.15 – 11.8 nM). Através da passagem consecutiva de vírus em cultura na presença do péptido, foi seleccionada uma mutação de resistência na região HR1 da gp41 (VIH-1), a qual é responsável pela redução da susceptibilidade do VIH-1 ao P3 em 120x. Nas mesmas condições, e após 60 dias em cultura, não foi possível seleccionar mutações de resistência ao P3 no VIH-2. Estes resultado, em conjugação com a sua forte ligação à glicoproteína transmembranar de um isolado de VIH-2, indicam que, tal como outros péptidos baseados na região HR2 (T-20, T- 1249), o P3 inibe a entrada do VIH pela interacção com a região HR1 da gp41 e sugerem que a barreira genética para a resistência ao P3 é significativamente superior no VIH-2 do que no VIH-1. Neste estudo demonstrámos ainda que o P3 é significativamente menos antigénico do que o T-20 nos doentes infectados pelo VIH-1 o que poderá traduzir-se numa maior duração da eficácia clínica do P3 em comparação com o T-20. Os resultados obtidos com o P3 demonstram pela primeira vez que é possível desenvolver péptidos com actividade antiviral significativa utilizando metodologias de biologia evolutiva, pelo que esta abordagem poderá ser explorada no futuro para a produção de medicamentos peptídicos e, eventualmente, de vacinas

HIV status, breastfeeding modality at 5 months and postpartum maternal weight changes over 24 months in rural South Africa

ObjectiveTo determine the effect of infant feeding practices on postpartum weight change among HIV-infected and -uninfected women in South Africa.MethodsIn a non-randomised intervention cohort study of antiretroviral therapy-naïve women in South Africa, infants were classified as exclusive (EBF), mixed (MF) or non-breastfed (NBF) at each visit. We analysed infant feeding cumulatively from birth to 5 months using 24-hour feeding history (collected weekly for each of the preceding 7 days). Using generalised estimating equation mixed models, allowing for repeated measures, we compared postpartum weight change (kg) from the first maternal postpartum weight within the first 6 weeks (baseline weight) to each subsequent visit through 24 months among 2340 HIV-infected and -uninfected women with live births and at least two postpartum weight measurements.ResultsHIV-infected (?0.2 kg CI: ?1.7 to 1.3 kg; P = 0.81) and -uninfected women (?0.5 kg; 95% CI: ?2.1 to 1.2 kg; P = 0.58) had marginal non-significant weight loss from baseline to 24 months postpartum. Adjusting for HIV status, socio-demographic, pregnancy-related and infant factors, 5-month feeding modality was not significantly associated with postpartum weight change: weight change by 24 months postpartum, compared to the change in the reference EBF group, was 0.03 kg in NBF (95% CI: ?2.5 to +2.5 kg; P = 0.90) and 0.1 kg in MF (95% CI: ?3.0 to +3.2 kg; P = 0.78).ConclusionHIV-infected and -uninfected women experienced similar weight loss over 24 months. Weight change postpartum was not associated with 5-month breastfeeding modality among HIV-infected and -uninfected women.ObjectifDéterminer l'effet des pratiques d'alimentation des nourrissons sur la variation du poids postpartum chez les femmes infectées et non infectées par le VIH en Afrique du Sud.MéthodesDans une étude de cohorte d'intervention non randomisée sur la thérapie aux antirétroviraux, les nourrissons de femmes naïves pour le traitement en Afrique du Sud, ont été classés comme allaités exclusivement au sein (EBF), recevant une alimentation mixte (MF) ou non allaités au sein (NBF), à chaque visite. Nous avons analysé l'alimentation du nourrisson cumulativement de la naissance à cinq mois, en utilisant l'historique de l'alimentation sur 24 heures (recueillies hebdomadairement pour chacun des sept jours précédents). En utilisant l’équation d'estimation des modèles mixtes généralisés, permettant des mesures répétées, nous avons comparé les changements de poids (kg) postpartum de la première mesure du poids postpartum de la mère endéans les six premières semaines (poids de base) au poids à chaque visite subséquente durant 24 mois chez 2340 femmes infectées et non infectées par le VIH, ayant eu des naissances vivantes et au moins deux mesures du poids postpartum.RésultatsLa perte de poids des femmes infectées (-0,2 kg; IC: -1,7 à 1,3 kg; P = 0,81) et non infectées (0,5 kg, IC95%: -2,1 à 1,2 kg; P = 0,58) par le VIH était marginalement non significative de la base à 24 mois postpartum. En ajustant pour le statut VIH et sociodémographique, pour les facteurs liés à la grossesse et infantiles, le mode d'alimentation sur cinq mois n’étaient pas significativement associé à la variation du poids postpartum; la variation de poids sur 24 mois postpartum comparée à celle dans le groupe EBF de référence, était de 0,03 kg chez les NBF (IC95%: -2,5 à 2,5 kg; P = 0,90) et 0,1 kg chez les MF (IC95%: -3,0 à 3,2 kg; P = 0,78).ConclusionLes femmes infectées et non infectées par le VIH connaissent une perte de poids similaire sur 24 mois. La variation du poids postpartum n'a pas été associée au mode d'allaitement à cinq mois chez les femmes infectées et non infectées par le VIH.ObjetivoDeterminar el efecto de las prácticas de alimentación de los bebés en la variación del peso materno postparto entre mujeres infectadas y no infectadas con VIH en Sudáfrica.MétodosEn una intervención en Sudáfrica no aleatorizada, dentro de un estudio de cohortes de mujeres que no habían recibido anteriormente terapia antirretroviral (naive) – los bebés de se clasificaron como recibiendo exclusivamente el pecho (EP), alimentación mixta (AM), o que no eran amamantados (NA) en cada visita. Hemos analizado la alimentación acumulativa del bebé, desde el nacimiento hasta los cinco meses de edad, utilizando un historial de alimentación de 24 horas (recogido semanalmente para los 7 días anteriores). Utilizando modelos mixtos de ecuaciones de estimación generalizadas, permitiendo medidas repetidas, hemos comparado el cambio de peso (kg) durante el postparto - desde la primera pesada dentro de las primeras seis semanas postparto (peso inicial) con cada visita subsiguiente, durante los 24 meses posteriores, para 2340 mujeres - infectadas con VIH y sin infectar – que dieron a luz bebés nacidos vivos y que tenían recogidas al menos dos pesadas postparto.ResultadosLas mujeres infectadas con VIH (-0.2 kg IC: -1.7 – 1.3 kg; P = 0.81) y aquellas no infectadas (-0.5kg; 95% IC: -2.1 – 1.2 kg; P =0.58) tenían una pérdida de peso marginal y no significativa entre el comienzo del estudio hasta los 24 meses después del parto. Ajustando para el estatus de VIH, los factores sociodemográficos y relacionados con el embarazo y el bebé, la modalidad de alimentación del bebé durante sus cinco primeros meses no estaba significativamente asociada con el cambio de peso postparto: el cambio de peso 24 meses después del parto, comparada con el cambio en referencia al grupo EP, era de 0.03 kg en NA (IC 95%: -2.5 – +2.5 kg; P = 0.90) y 0.1 kg en AM (IC 95%: -3.0 – +3.2 kg; P = 0.78).ConclusiónLas mujeres infectadas con VIH y aquellas sin infección experimentaron una pérdida de peso similar en los 24 meses postparto. El cambio de peso no estaba asociado con la modalidad de amamantamiento entre las mujeres VIH positivas y VIH negativas

Linking HIV/AIDS, Confict and National Security A Colombian Case Study

AbstractAn estimated 33 million people are today infected with HIV. The majority of these people live in developing countries, and many in countries experiencing armed conflict or instability. This paper examines the linkages between HIV/AIDS, conflict and national security applying existing theories to the Colombian context and asking whether HIV/AIDS should be securitized in order to reduce the negative cause and effect relationship. It finds that the linkages are definitely present in Colombia and concludes that HIV/AIDS should be politicised at the national level and securitized at internationallevel.****ResumenAproximadamente 33 millones personas están hoy en día infectadas con el VIH. La mayoría de ellos viven en países en vía de desarrollo y muchos de estos países están sufriendo conflictos armados o inestabilidades políticas. En el presente documento se examina los vínculos entre VIH/SIDA, conflicto y seguridad nacional, aplicando las teorías existentes al contexto colombiano y haciendo la pregunta si se debería tratar el VIH/SIDA como una cuestión de seguridad nacional para reducir la relación causa y efecto negativa. En el documento se descubre que estos vínculos están presentes en Colombia y concluye que a nivel nacional se debería buscar un reconocimiento político del tema VIH/SIDA, mientras a nivel internacional sería pertinente tratarlo como una cuestión de seguridad.

Cartilla psicoeducativa para personas viviendo con VIH/Sida del Hospital Simón Bolívar de Bogotá

Especial Interés en Psicología y SexualidadLa infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (Sida) es un tema de especial interés, por su afectación médica principalmente y por el elevado costo a nivel social, económico, político y psicológico. Es por esto, que el interés de nuestro trabajo fue desde una mirada psicológica mejorar la calidad de vida y bienestar de las personas viviendo con VIH/Sida a través de la implementación de un producto de cartilla psicoeducativa para personas viviendo con VIH/Sida (PVS). El producto retoma variables psicológicas como: Estrategias de afrontamiento, duelo, emociones etc. y sexuales como: Erotismo, vinculación afectiva, género y reproductividad, siempre en pro de informar a los PVS.1. RESUMEN 2. JUSTIFICACIÓN 3. EPIDEMIOLOGÍA DEL VIH/Sida 4. DISTRIBUCIÓN DE LA EPIDEMIA A NIVEL NACIONAL Y DEPARTAMENTAL. 5. COMPORTAMIENTO DEL VIH/Sida mortalidad. 6. PREVALENCIA EN POBLACIÓN GENERAL. 7. VIH/Sida 8. VIH/Sida Y PSICOLOGÍA. 9. PROGRAMAS DE PREVENCIÓN Y PROMOCIÓN DEL VIH/SIDA EN COLOMBIA. 10. IMPACTO DEL DIAGNÓSTICO. 11. APOYO DE LA FAMILIA. 12. ESTIGMA Y DISCRIMINACIÓN. 13. CONSECUENCIAS PSICOLÓGICAS DEL DIAGNÓSTICO EN PVS. 14. ESTRATEGIAS DE AFRONTAMIENTO. 15. VIH Y NEUROPSICOLOGÍA. 16. ACOMPAÑAMIENTO PSICOLÓGICO EN PACIENTES CON VIH 17. HOLONES DE LA SEXUALIDAD. 18. PROTOCOLOS PARA PSICÓLOGOS EN EL ABORDAJE DEL VIH/sida. 19. GUÍAS, CARTILLAS Y PROTOCOLOS PARA PACIENTES VIVIENDO CON VIH/Sida 20. MÉTODO 21. RESULTADOS. 22. DISCUSIÓN 23. CONCLUSIONES 24. LIMITACIONES 25. RECOMENDACIONES 26. REFERENCIASPregradoPsicólog

The People Living With HIV Stigma Index: Dominican Republic

The People Living with HIV Stigma Index, developed in 2008, is a survey instrument used to highlight stigma and discrimination experienced by PLHIV. Developed and administered by and for PLHIV, the Stigma Index is not merely a measurement tool, its implementation is intended to be an empowering experience for PLHIV. In 2016–17, the Population Council–led research consortium Project SOAR updated the Stigma Index to reflect changes in the global HIV response in the past decade. The new version (Stigma Index 2.0) now has an increased focus on PLHIV’s experiences accessing HIV services; using and adhering to antiretroviral services; mental health and resilience; and stigma within health-care settings. Implementation of Stigma Index 2.0 in the Dominican Republic (DR) was led by PLHIV. Findings update results from the original Stigma Index fielded in the DR more than a decade ago. With the inclusion of modules on mental health, expanded content on experiences in health-care settings, and intentional recruitment of MSM, FSWs, and PLHIV of Haitian descent, Stigma Index 2.0 sheds light on ongoing challenges and opportunities regarding HIV-related stigma in the DR, as detailed in this report

Phase transition for the Maki-Thompson rumour model on a small-world network

We consider the Maki-Thompson model for the stochastic propagation of a rumour within a population. We extend the original hypothesis of homogenously mixed population by allowing for a small-world network embedding the model. This structure is realized starting from a $k$-regular ring and by inserting, in the average, $c$ additional links in such a way that $k$ and $c$ are tuneable parameter for the population architecture. We prove that this system exhibits a transition between regimes of localization (where the final number of stiflers is at most logarithmic in the population size) and propagation (where the final number of stiflers grows algebraically with the population size) at a finite value of the network parameter $c$. A quantitative estimate for the critical value of $c$ is obtained via extensive numerical simulations.Comment: 24 pages, 4 figure