Executive function & semantic memory impairments in Alzheimer’s disease — investigating the decline of executive function and semantic memory in Alzheimer’s disease through computer-supported qualitative analysis of semantic verbal fluency and its applications in clinical decision support

Alzheimer’s Disease (AD) has a huge impact on an ever-aging society in highly developed industrialized countries such as the EU member states: according to the World Alzheimer’s Association the number one risk factor for AD is age. AD patients suffer from neurodegenerative processes driving cognitive decline which eventually results in the loss of patients’ ability of independent living. Episodic memory impairment is the most prominent cognitive symptom of AD in its clinical stage. In addition, also executive function and semantic memory impairments significantly affect activities of daily living and are discussed as important cognitive symptoms during prodromal as well as acute clinical stages of AD. Most of the research on semantic memory impairments in AD draws evidence from the Semantic Verbal Fluency (SVF) task which evidentially also places high demands on the executive function level. At the same time, the SVF is one of the most-applied routine assessments in clinical neuropsychology especially in the diagnosis of AD. Therefore, the SVF is a prime task to study semantic memory and executive function impairment side-by-side and draw conclusions about their parallel or successive impairments across the clinical trajectory of AD. To effectively investigate semantic memory and executive function processes in the SVF, novel computational measures have been proposed that tap into data-driven semantic as well as temporal metrics scoring an SVF performance on the item-level. With a better and more differentiated understanding of AD-related executive function and semantic memory impairments in the SVF, the SVF can grow from a well-established screening into a more precise diagnostic tool for early AD. As the SVF is one of the most-applied easy-to-use and low-burden neurocognitive assessments in AD, such advancements have a direct impact on clinical practice as well. For the last decades huge efforts have been put on the discovery of disease-modifying compounds responding to specific AD biomarker-related cognitive decline characteristics. However, as most pharmaceutical trials failed, the focus has shifted towards population-wide early screening with cost-effective and scalable cognitive tests representing an effective mid-term strategy. Computer-supported SVF analysis responds to this demand. This thesis pursues a two-fold objective: (1) improve our understanding of the progressive executive function and semantic memory impairments and their interplay in clinical AD as measured by the SVF and (2) harness those insights for applied early and specific AD screening. To achieve both objectives, this thesis comprises work on subjects from different clinical stages of AD (Healthy Aging, amnestic Mild Cognitive Impairment—aMCI, and AD dementia) and in different languages (German & French). All results are based on SVF speech data generated either as a one-time assessment or a repeated within-participant testing. From these SVF speech samples, qualitative markers are extracted with different amount of computational support (ranging from manual processing of speech to fully automated evaluation). The results indicate, that semantic memory is structurally affected from an early clinical—amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI)—stage on and is even more affected in the later acute dementia stage. The semantic memory impairment in AD is particularly worsened through the patients’ inability to compensate by engaging executive functions. Hence, over the course of the disease, hampered executive functioning and therefore the inability to compensate for corrupt semantic memory structures might be the main driver of later-stage AD patients’ notably poor cognitive performance. These insights generated on the SVF alone are only made possible through computer-supported qualitative analysis on an item-per-item level which leads the way towards potential applications in clinical decision support. The more fine-grained qualitative analysis of the SVF is clinically valuable for AD diagnosis and screening but very time-consuming if performed manually. This thesis shows though that automatic analysis pipelines can reliably and validly generate this diagnostic information from the SVF. Automatic transcription of speech plus automatic extraction of the novel qualitative SVF features result in clinical interpretation comparable to manual transcripts and improved diagnostic decision support simulated through machine learning classification experiments. This indicates that the computer-supported SVF could ultimately be used for cost-effective fully automated early clinical AD screening. This thesis advances current AD research in a two-fold manner. First it improves the understanding of the decline of executive function and semantic memory in AD as measured through computational qualitative analysis of the SVF. Secondly, this thesis embeds these theoretical advances into practical clinical decision support concepts that help screen population-wide and cost-effective for early-stage AD.Die Alzheimer-Krankheit (AD) stellt eine enorme Herausforderung für die immer älter werdende Gesellschaft in hochentwickelten Industrieländern wie den EU-Mitgliedsstaaten dar. Nach Angaben der World Alzheimer's Association ist der größte Risikofaktor für AD das Alter. Alzheimer-Patienten leiden unter neurodegenerativen Prozessen, die kognitiven Abbau verursachen und schließlich dazu führen, dass Patienten nicht länger selbstbestimmt leben können. Die Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses ist das prominenteste kognitive Symptom von AD im klinischen Stadium. Darüber hinaus führen auch Störungen der Exekutivfunktionen sowie der semantischen Gedächtnisleistung zu erheblichen Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und werden als wichtige kognitive Symptome sowohl im Prodromal- als auch im akuten klinischen Stadium von AD diskutiert. Der Großteil der Forschung zu semantischen Gedächtnisbeeinträchtigungen bei AD stützt sich auf Ergebnisse aus dem Semantic Verbal Fluency Tests (SVF), der auch die Exekutivfunktionen stark fordert. In der Praxis ist die SVF eines der am häufigsten eingesetzten Routine- Assessments in der klinischen Neuropsychologie, insbesondere bei der Diagnose von AD. Daher ist die SVF eine erstklassige Aufgabe, um die Beeinträchtigung des semantischen Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen Seite an Seite zu untersuchen und Rückschlüsse auf ihre parallelen oder sukzessiven Beeinträchtigungen im klinischen Verlauf von AD zu ziehen. Um semantische Gedächtnis- und Exekutivfunktionsprozesse in der SVF effektiv zu untersuchen, wurden jüngst neuartige computergestützte Verfahren vorgeschlagen, die sowohl datengetriebene semantische als auch temporäre Maße nutzen, die eine SVF-Leistung auf Item-Ebene bewerten. Mit einem besseren und differenzierteren Verständnis von ADbedingten Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses in der SVF kann sich die SVF von einem gut etablierten Screening zu einem präziseren Diagnoseinstrument für frühe AD entwickeln. Da die SVF eines der am häufigsten angewandten, einfach zu handhabenden und wenig belastenden neurokognitiven Assessments bei AD ist, haben solche Fortschritte auch einen direkten Einfluss auf die klinische Praxis. In den letzten Jahrzehnten wurden enorme Anstrengungen unternommen, um krankheitsmodifizierende Substanzen zu finden, die auf spezifische, mit AD-Biomarkern verbundene Merkmale des kognitiven Abbaus reagieren. Da jedoch die meisten pharmazeutischen Studien in jüngster Vergangenheit fehlgeschlagen sind, wird heute als mittelfristige Strategie bevölkerungsweite Früherkennung mit kostengünstigen und skalierbaren kognitiven Tests gefordert. Die computergestützte SVF-Analyse ist eine Antwort auf diese Forderung. Diese Arbeit verfolgt deshalb zwei Ziele: (1) Verbesserung des Verständnisses der fortschreitenden Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses und ihres Zusammenspiels bei klinischer AD, gemessen durch die SVF, und (2) Nutzung dieser Erkenntnisse für angewandte AD-Früherkennung. Um beide Ziele zu erreichen, umfasst diese Thesis Forschung mit Probanden aus verschiedenen klinischen AD Stadien (gesundes Altern, amnestisches Mild Cognitive Impairment-aMCI, und AD-Demenz) und in verschiedenen Sprachen (Deutsch & Französisch). Alle Ergebnisse basieren auf SVF Sprachdaten, erhoben im Querschnittdesign oder als wiederholte Testung in einem Längsschnittdesign. Aus diesen SVF-Sprachproben werden mit unterschiedlicher rechnerischer Unterstützung qualitative Marker extrahiert (von manueller Verarbeitung der Sprache bis hin zu vollautomatischer Auswertung). Die Ergebnisse zeigen, dass das semantische Gedächtnis bereits im frühen aMCI Stadium strukturell beeinträchtigt ist und im späteren akuten Demenzstadium noch stärker betroffen ist. Die strukturelle Beeinträchtigung des semantischen Gedächtnisses bei Alzheimer wird insbesondere dadurch verschlimmert, dass die Patienten nicht in der Lage sind, dies durch den Einsatz exekutiver Funktionen zu kompensieren. Daher könnten im Verlauf der Erkrankung eingeschränkte Exekutivfunktionen und damit die Unfähigkeit, degenerierte semantische Gedächtnisstrukturen zu kompensieren, die Hauptursache für die auffallend schlechten kognitiven Leistungen von AD-Patienten im Akutstadium sein. Diese Erkenntnisse basierend auf der SVF alleine werden erst durch die computergestützte qualitative Analyse auf Item-per-Item-Ebene möglich und weisen den Weg zu möglichen Anwendungen in der klinischen Entscheidungsunterstützung. Die feinkörnigere qualitative Analyse der SVF ist klinisch wertvoll für die AD-Diagnose und das Screening, aber sehr zeitaufwändig, wenn sie manuell durchgeführt wird. Diese Arbeit zeigt jedoch, dass automatische Analysepipelines diese diagnostischen Informationen zuverlässig und valide aus der SVF generieren können. Die automatische Transkription von Sprache plus die automatische Extraktion der neuartigen qualitativen SVF-Merkmale führen zu einer klinischen Interpretation, die mit manuellen Analysen vergleichbar ist. Diese Verarbeitung führt auch zu einer verbesserten diagnostischen Entscheidungsunterstützung, die durch Klassifikationsexperimente mit maschinellem Lernen simuliert wurde. Dies deutet darauf hin, dass die computergestützte SVF letztendlich für ein kostengünstiges vollautomatisches klinisches AD-Frühscreening eingesetzt werden könnte. Diese Arbeit bringt die aktuelle AD-Forschung auf zweifache Weise voran. Erstens verbessert sie unser Verständnis der kognitiven Einschränkungen im Bereich der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses bei AD, gemessen durch die computergestützte qualitative Analyse der SVF. Zweitens bettet diese Arbeit diese theoretischen Fortschritte in ein praktisches Konzept zur klinischen Entscheidungsunterstützung ein, das zukünftig ein bevölkerungsweites und kosteneffektives Screening für AD im Frühstadium ermöglichen könnte

Procesos cognitivos y afectivos en adultos mayores medidos por medio del habla

Tesis por compendio de publicaciones[ES] El análisis automático del habla es una técnica que permite extraer información lingüística objetivamente de la señal de sonido emitida al hablar. En la producción de habla se interrelacionan numerosos sistemas para seleccionar y planificar el mensaje, dotarlo de una estructura adecuada, y enviar las señales neuromusculares a los órganos implicados en la producción del sonido. Estos procesos determinan las características de la onda sonora que se emite, de modo que el análisis del habla ha sido utilizado para detectar diversas alteraciones que afectan a estos sistemas lingüísticos como son la demencia tipo Alzheimer y el deterioro cognitivo leve. Esta tesis indaga sobre cómo se alteran los parámetros del habla en adultos mayores afectados por diferentes deterioros cognitivos y/o afectivos. Podemos distinguir en este trabajo dos fases: En la primera se llevan a cabo dos estudios con el objetivo de hallar factores cognitivos previos a los cambios en el habla durante el proceso de envejecimiento. En la segunda, se realizan cuatro estudios que tratan de obtener combinaciones de parámetros del habla susceptibles de ser utilizados como algoritmos en la detección de varios trastornos mediante la manipulación del proceso utilizado para elicitar habla. En el primer estudio se concluye que diversos parámetros del habla relacionados con la duración, el ritmo, las frecuencias y el análisis espectral, sufren cambios que se relacionan con el estado cognitivo general y que de hecho podrían ser sensibles a varias etapas de un deterioro. En el segundo, se examina si esos parámetros se explican mediante procesos cognitivos específicos, encontrando una relación con el acceso lingüístico a la memoria semántica, al léxico y la función ejecutiva. A continuación, los resultados demuestran que dentro de las personas con deterioro cognitivo leve podría haber perfiles de habla correspondientes a aquellos cuya causa subyacente es la Enfermedad de Alzheimer, y que podrían ser identificados a través de medidas del ritmo del habla. Se han utilizado dos tareas, una de lectura y otra de fluidez verbal, que permitan por medio del análisis del habla detectar con un nivel de éxito aceptable a personas con deterioro cognitivo leve y/o Alzheimer. Finalmente, se trató de extender el método del análisis del habla a la detección de depresión en mayores como un primer paso hacia el diagnóstico diferencial de depresión y demencia. [EN] Automatic speech analysis is a technique that allows linguistic information to be extracted objectively from the sound signal emitted during the act of speaking. Numerous systems are interrelated in speech production to select and plan the message, provide it with an appropriate structure, and send the neuromuscular signals to the organs involved in sound production. These processes determine the characteristics of the sound wave that is emitted, thus, speech analysis has been used to detect various disorders involving these systems, such as Alzheimer's dementia and mild cognitive impairment. This thesis investigates the alteration of speech parameters in older adults affected by cognitive and/or affective impairments. We can distinguish two phases in this work. In the first one, two studies are carried out with the aim of finding cognitive factors of speech changes during the aging process. In the second, four studies are carried out in an attempt to obtain combinations of speech parameters that can be used as algorithms in the detection of various disorders by manipulating the process used to elicit speech. The first study concludes that various speech parameters related to duration, rhythm, frequencies and spectral analysis undergo changes that are related to general cognitive state and may in fact be sensitive to various stages of impairment. In the second, we examine whether these parameters are explained by specific cognitive processes, finding a relationship with linguistic access to semantic memory, lexicon and executive function. Next, the results show that within people with mild cognitive impairment there could be speech profiles corresponding to those whose underlying cause is Alzheimer's disease and that could be identified through measures of rhythm. Two tasks, reading and verbal fluency, are proposed. Speech analysis on these tasks can be used with an acceptable level of success to detect people with mild cognitive impairment and/or Alzheimer's disease. Finally, an attempt was made to extend the method to the detection of depression in older adults as a first step towards the differential diagnosis of depression and dementia