Comparison of the Achilles Express Ultrasonometer with Central Dual-Energy X-Ray Absorptiometry

Presented at the American College of Clinical Pharmacy 2005 Spring Practice and Research Forum, Myrtle Beach, SC, April 10–13, 2005.Yeshttps://us.sagepub.com/en-us/nam/manuscript-submission-guideline

Méthode acoustique basée sur l'agrégation érythrocytaire pour le suivi non invasif de l’inflammation

Tout patient subissant une chirurgie majeure est à risque de développer un syndrome systémique d’inflammation. Lorsque l’inflammation disproportionnée se produit, le sang devient très visqueux et le transfert d'oxygène aux tissus est affaibli. Cette situation peut causer la défaillance d'organes et ultimement la mort du patient. Il est important donc d’évaluer et surveiller rapidement la réponse inflammatoire du patient pour guider son traitement et éviter la dégradation de sa condition. Actuellement, la détection de l’inflammation repose sur la surveillance de signes vitaux, tels quels la température corporelle et le rythme de la respiration, ou bien sur l’estimation de marqueurs sanguins d’inflammation. La première méthode a le désavantage de manquer grandement de spécificité. Contrairement, les marqueurs sanguins sont des mesures directes et quantitatives de l’état inflammatoire du patient, mais impliquent un échantillonnage du sang et un délai de traitement d’au moins une heure. Ceci se fait au détriment de l’évaluation continue de l’inflammation et peut retarder le diagnostic et le traitement adéquat qui y est associé, spécialement dans les cas des soins périopératoires. Cette thèse présente un ensemble de travaux visant à la détection et à la surveillance non invasive de l’inflammation en analysant le signal ultrasonore rétrodiffusé par le sang. La motivation de la méthodologie proposée est de surveiller continuellement la réponse inflammatoire du patient et de réduire le délai de traitement. Le principe général utilisé dans la méthode exploite la réaction collective des globules rouges à la présence de protéines inflammatoires de phase aiguë, notamment le fibrinogène. En effet, la concentration de ces macromolécules se corrèle positivement avec la force d’attraction intercellulaire. Ainsi, sous conditions de faible écoulement, le niveau d’agrégation érythrocytaire sert de marqueur indirect de l’état inflammatoire du patient. Bien que les agrégats érythrocytaires soient de taille insuffisante pour être observés dans une image échographique, ils laissent une signature spectrale identifiable lors de l’analyse du signal rétrodiffusé du sang. En ajustant son spectre à des modèles physiques ou mathématiques de diffusion acoustique, il est possible de remonter à paramètres quantitatifs d’intérêt clinique, tels que la taille ou l’organisation spatiale de l’agrégat. Ce type d’analyse est encadré dans le domaine des ultrasons quantitatifs qui cherche la caractérisation de tissus à partir de ses signatures spectrales communément dénommées les coefficients de rétrodiffusion. Le premier objectif de cette thèse est d’évaluer d’un point de vue clinique l’interprétation des paramètres obtenus à partir du signal ultrasonore du sang. Cinq modèles mathématiques de rétrodiffusion acoustique, incluant des versions classiques et récentes, ont été évalués. On observe en expériences ex vivo et en une étude préclinique que lorsque l’agrégation érythrocyte augmente, notamment par un processus inflammatoire, certains paramètres offrent un excellent contraste et permettent son évaluation. On conclut que les modèles « Estimateur de taille et du facteur de structure », « Théorie du milieu effectif combinée au facteur de structure » et l’approximation « gaussienne » permettent la caractérisation de plusieurs niveaux d’agrégation érythrocytaire et sont de bons candidats pour l’évaluation de la réaction inflammatoire en clinique. Des travaux pionniers pour la mesure de l’inflammation requéraient que l’acquisition ultrasonore se fasse de façon invasive. Ce fait joue contre l’intérêt général de la technique et rend son utilisation impossible en salle de soins intensifs. Alors, un deuxième objectif de cette thèse est de proposer un protocole de mesure de l’agrégation érythrocytaire non invasif. Les solutions analysées se centrent en la compensation des facteurs confondants intrinsèques à la mesure in vivo, notamment l’écoulement sanguin. On observe que l’arrêt du flux sanguin rend la technique sensible aux conditions d’écoulement précédentes et joue contre sa répétabilité. Contrairement, on constate en expériences ex vivo que l’utilisation d’un écoulement sanguin à faible débit produit des mesures répétables et permet de distinguer entre l'étendue normale et élevée de l'agrégation d’érythrocytes. Des validations sur une cohorte de onze volontaires montrent que le protocole à faible débit offre aussi une bonne répétabilité in vivo et se corrèle significativement avec les tests de laboratoire ex vivo d’agrégation érythrocytaire. Enfin, en visant le transfert de technologie vers la clinique, le troisième objectif de cette thèse est d’évaluer la reproductibilité de résultats en utilisant des méthodes d’imagerie ultrarapide et des échographes cliniques. En effet, les travaux précédents sur la caractérisation de l’agrégation érythrocytaire sont faits avec des transducteurs d’un seul élément piézo-électrique, typiquement utilisés en recherche fondamentale. Cependant, les transducteurs utilisés en clinique sont équipés avec plus d’une centaine de ces éléments. Cette configuration permet la formation de faisceaux ultrasonores focalisés et des techniques d’imagerie ultrarapide. Nos validations ex vivo démontrent que l’utilisation des machines cliniques multiélément est tout à fait viable pour la caractérisation de l’agrégation érythrocytaire et que les résultats obtenus avec elles sont comparables à ceux des machines de recherche.Any patient undergoing major surgery is at risk of developing a systemic inflammatory syndrome. When disproportionate inflammation occurs, the blood becomes very viscous and the transfer of oxygen to the tissues is weakened. This often causes organ failure and ultimately death. Nevertheless, inflammation is less harmful if detected and treated early. Currently, detection of inflammation is based on the monitoring of vital signs, such as body temperature and respiration rate, or on the estimation of blood markers of inflammation. The first method has the disadvantage of lacking specificity. Blood markers, on the other hand, are direct and quantitative measurements of the patient's inflammatory state but involve blood sampling and processing delays that prevent continuous monitoring of the patient. These difficulties the automation of the evaluation of inflammation and can delay the diagnosis and the associated treatment, especially in the cases of perioperative cares. This thesis presents a set of works aimed at the noninvasive detection and monitoring of inflammation by analyzing the ultrasound signal backscattered by blood. The motivation of the proposed methodology is to continuously monitor the patient's inflammatory response and reduce the time before treatment. The general principle used in the method exploits the collective reaction of red blood cells to the presence of acute phase inflammatory proteins, in particular fibrinogen. Indeed, the concentration of these macromolecules correlates positively with the force of intercellular attraction. Thus, under low flow conditions, the level of erythrocyte aggregation serves as a surrogate marker of the patient's inflammatory state. Although the erythrocyte aggregates are not large enough to be observed in an ultrasound image, they leave a spectral signature on the backscattered blood signal. By fitting the blood spectrum to physical or mathematical models of acoustic diffusion, it is possible to obtain quantitative parameters of clinical interest, such as the size or spatial organization of the aggregate. This type of analysis belongs to the field of quantitative ultrasound which seeks the characterization of tissues from its spectral signatures commonly referred to as the backscattering coefficient. The first objective of this thesis is to evaluate from a clinical point of view the interpretation of the parameters obtained from the ultrasound signal of the blood. Five mathematical models of acoustic backscattering, including both classical and recent versions, were evaluated. In ex vivo experiments and in a preclinical study, we observed that when the erythrocyte aggregation increases, in particular by an inflammatory process, certain parameters offer an excellent contrast and allow its classification. It is concluded that the "structure factor and size estimator", "effective medium theory considering a structure factor" and the "Gaussian" models allow the characterization of several levels of erythrocyte aggregation and are good candidates for the evaluation of the inflammatory reaction in clinics. Pioneer works on the measurement of inflammation required that ultrasound acquisition would be done in an invasive fashion. This fact plays against the general interest of the technique and makes its use impossible in the intensive care room. A second objective of this thesis is thus to propose a protocol for the non-invasive measuring of erythrocyte aggregation. The analyzed solutions concentrate on the compensation of the confounding factors intrinsic to the in vivo measurement, in particular the blood flow. It was observed that the cessation of blood flow rendered the technique sensitive to the previous flow conditions and played against its repeatability. Conversely, ex vivo experiments showed that maintaining a low-flow provided repeatable measures and could distinguish between normal and high extents of erythrocyte aggregation. Validations on a cohort of eleven volunteers showed that the low-flow protocol also offers good in vivo repeatability and correlates significantly with ex vivo laboratory tests of erythrocyte aggregation. Finally, by aiming at the transfer of technology to clinics, the third objective of this thesis was to evaluate the reproducibility of results using ultrafast imaging methods and clinical ultrasound machines. Indeed, previous works on the characterization of erythrocyte aggregation were done with single element transducers, typically used in fundamental research. However, the transducers used in the clinics are equipped with more than a hundred of piezoelectric elements. This configuration allows the formation of focused ultrasound beams as well as ultrafast imaging techniques. Our ex vivo validations demonstrated that the use of these new technologies is quite possible for the characterization of erythrocyte aggregation and leads to results comparable to those of previous technologies

Caractérisation ultrasonore de la qualité osseuse : application à la chirurgie orthopédique

Bone quality is an important parameter which should be taken into account during the different types of surgical procedures used in spine surgery. However, this parameter remains difficult to be determined in vivo, mostly due to difficulties of positioning different sensors around this anatomical site. The aim of this work is to develop an ultrasonic technique allowing to assess bone quality using the echographic response of a metallic rod inserted in bone tissue and used in spine surgery. Experimental works show the feasibility of the technique in vitro. A metallic rod similar to the one used in the operating room is inserted in trabecular bone samples perpendicularly to the transducer axis. The echographic responses of the rod immersed in water and in bone tissue are compared, which allows to determine the wave velocity in bone tissue, as well as the slope of the attenuation coefficient as a function of frequency (BUA, broadband ultrasonic attenuation). The results obtained for the 21 samples show i) a significant correlation between SOS and bone volume fraction (BV/TV, R² = 0.6, p < 0.001); and ii) a non linear variation of BUA as a function of BV/TV (R² = 0.22, p<0.001).Numerical simulation using 2D spectral finite element simulation allows to better understand wave propagation and to estimate the sensitivity of the measurements to positioning errors of the rod and of the sensor. Moreover, 3-D finite difference time domain simulation allows to better understand the interaction between an ultrasonic wave and bone tissue by comparing the experimental and numerical results. This work proves the feasibility of this ultrasonic characterization approach to estimate bone quality, which opens the way to future clinical studies.La qualité osseuse est un paramètre important à prendre en compte lors des différents types de chirurgie mis en œuvre pour les interventions sur le rachis. Cependant, ce paramètre reste difficile à estimer in vivo du fait notamment de la difficulté à accéder à ce site anatomique. Ce travail porte sur le développement d'une technique ultrasonore permettant d'estimer la qualité osseuse en utilisant la réponse échographique d'une tige métallique insérée dans l'os et utilisée dans le cadre de la chirurgie du rachis. Des travaux expérimentaux montrent la faisabilité de notre approche in vitro. Une tige métallique similaire à celle utilisée en clinique est insérée dans des échantillons d'os trabéculaire perpendiculairement à l'axe du traducteur. Les réponses échographiques de la tige immergée dans l'eau et insérée dans l'os sont comparées, ce qui permet de déterminer la vitesse de propagation dans l'os (SOS, Speed of Sound), ainsi que la pente du coefficient d'atténuation en fonction de la fréquence (BUA, Broadband Ultrasonic Attenuation). Les résultats obtenus pour les 21 échantillons montrent i) une corrélation significative entre SOS et la fraction volumique d'os (BV/TV, R² = 0.6 et p < 0.001); et ii) une non-linéarité de la variation du BUA et BV/TV (R² = 0.22 et p<0.001). Des simulations numériques utilisant des éléments finis spectraux en 2D permettent de mieux comprendre la propagation ultrasonore et d'estimer la sensibilité des mesures à des erreurs de positionnement de la tige et du capteur. De plus, des simulations numériques par différences finies dans le domaine temporel en 3D permettent de mieux comprendre l'interaction entre une onde ultrasonore et le tissu osseux en comparant les résultats expérimentaux et numériques. Ce travail prouve la faisabilité de cette approche de caractérisation ultrasonore pour estimer la qualité osseuse, ce qui ouvre la voie à de possibles études cliniques dans le futur

Caractérisation de caillots sanguins par méthodes ultrasonores

Les caillots sanguins sont responsables de nombreuses pathologies, telles que les thromboses veineuses profondes (TVP), les embolies pulmonaires (EP) ou les accidents vasculaires cérébraux (AVC). La thromboembolie veineuse, regroupant les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires, ainsi que les accidents vasculaires cérébraux sont parmi les principales causes de décès. La formation d’un caillot sanguin survient suite à une lésion de la paroi endothéliale, d’un changement hémodynamique de l’écoulement sanguin ou de conditions d’hypercoagulation du sang. Lors de situations pathologiques, le caillot ne se dissout pas naturellement et des anticoagulants sont prescrits. Leur but est d’empêcher l’évolution du caillot et de prévenir des risques de récidives. Dans le cas d’un accident vasculaire cérébral ou de certaines embolies pulmonaires, de l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) peut être prescrit pour dissoudre directement le caillot. Ces traitements comportent des risques d’hémorragie interne, et une incertitude persiste encore sur leur durée d’administration. La caractérisation des caillots sanguins vise à mieux comprendre leur développement pour pouvoir adapter les traitements et potentiellement à confirmer leur effet. Un moyen de caractériser les tissus est d’utiliser des méthodes ultrasonores. L’élastographie, une de ces méthodes, permet de calculer la rigidité d’un tissu, caractérisé par son module d’Young. On appelle élastographie dynamique les méthodes d’élastographie basées sur la propagation d’ondes de cisaillement dans le tissu pour calculer son module d’Young (relié à la vitesse de l’onde). Plusieurs études ont montré que le module d’Young de caillots sanguins augmentait avec le temps et que des caillots plus vieux et plus denses étaient plus résistants à la dissolution. La dispersion de l’onde de cisaillement reliée à la contribution visqueuse du tissu est un paramètre nouvellement disponible sur certains échographes cliniques qui est peu étudié dans le cadre des caillots sanguins. L’atténuation de l’onde de cisaillement est également un paramètre acoustique, non explorée dans le cas des caillots sanguins. L’utilisation de l’atténuation de l’onde de cisaillement a montré des résultats encourageant en simulations et sur fantômes. Cependant, avec les méthodes actuelles, le calcul de l’atténuation d’onde de cisaillement suppose un milieu homogène ne favorisant pas la présence de résonances acoustiques, ce qui n’est pas le cas pour des caillots cylindriques dans des vaisseaux sanguins. L’enveloppe ultrasonore peut également être étudiée de manière statistique et les paramètres issus de ces statistiques reflètent la microstructure des tissus imagés. L’objectif général de cette thèse est de caractériser les caillots sanguins pendant leur évolution à l’aide des différents paramètres découlant des ultrasons. Cette caractérisation vise à permettre aux soignants d’adapter l’administration du traitement. Un autre objectif consiste à évaluer l’effet du traitement sur les différents paramètres ultrasonores afin d’attester son efficacité. Pour réaliser ces objectifs l’étude se sépare en trois parties. La première partie est une étude in vivo en partenariat avec le centre hospitalier universitaire de Grenoble qui vise à étudier le module d’Young et les paramètres d’ultrasons statistiques au cours du temps chez des patients présentant des thromboses veineuses profondes. Les patients étaient sous anticoagulants ; le module d’Young n’a pas montré de changement significatif entre les mesures aux jours 0, 7 et 30. Les paramètres statistiques (étudiés suivant la distribution statistique homodyne K) ont montré une augmentation de l’intensité des rétrodiffuseurs (probablement liée à une augmentation du nombre de brins de fibrine et/ou du nombre de globules rouges) et une désorganisation des rétrodiffuseurs. Une des conclusions est que les paramètres statistiques pourraient permettre d’améliorer la caractérisation de caillots sanguins même quand le module d’Young ne varie pas significativement. La deuxième partie se concentre sur l’analyse du phénomène de résonance acoustique présent lors du passage d’ondes de cisaillement dans le caillot. Le but était de trouver une région d’intérêt où le calcul de l’atténuation de l’onde de cisaillement présente le moins de variation associée à ce phénomène. Les paramètres liés à la résonance, le module d’Young, la dispersion et l’atténuation de l’onde de cisaillement ont pu être reportés dans des fantômes de différents diamètres ainsi que dans des caillots in vitro pendant leur coagulation. Une région d’intérêt minimisant la résonance lors du calcul de l’atténuation de l’onde de cisaillement a pu être trouvée. La troisième étude porte sur l’effet de traitement avec du rt-PA sur le module d’Young, la dispersion de l’onde de cisaillement, l’atténuation de l’onde de cisaillement et les paramètres d’ultrasons statistiques. Du sang de porc a été collecté et 3 caillots par échantillon ont été préparés, chacun subissant une condition différente de traitement (pas de traitement, traitement à 20 minutes après le début de la coagulation et traitement à 60 minutes après cette phase initiale). Les résultats montrent que le module d’Young diminue significativement avec l’ajout du traitement, la dispersion de l’onde de cisaillement augmente pour les caillots traités à 60 minutes comparés à ceux non traités, l’atténuation de l’onde de cisaillement augmente pour les caillots traités à 20 minutes comparés à ceux non traités et l’intensité des rétrodiffuseurs diminue significativement dans les deux conditions de traitement. Ces paramètres pourraient aider à confirmer l’effet du traitement et déceler si des patients y sont résistants ou non. Cette thèse a permis une meilleure compréhension des propriétés mécaniques et acoustiques des caillots sanguins au cours de la coagulation et en fonction de traitements. Tout ceci constitue autant de propriétés qui pourraient être utilisées afin d’adapter la dose et la durée d’un traitement afin de réduire les effets secondaires lors de la prise en charge des patients.Blood clots are the cause of numerous pathologies, including deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE) and stroke. Venous thromboembolism, which includes deep vein thrombosis and pulmonary embolism, and stroke are among the leading causes of death. Blood clots form as a result of damage to the endothelial lining, hemodynamic changes in blood flow or hypercoagulable blood conditions. In pathological situations, the clot does not dissolve naturally, and anticoagulants are prescribed. Their purpose is to prevent the clot from progressing and to reduce the risk of recurrence. In the case of stroke or certain pulmonary embolisms, recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) may be prescribed to dissolve the clot. While these treatments can be effective, they do pose a risk of causing internal bleeding, and there is currently uncertainty regarding the optimal duration for administering them. Blood clot characterization aims to better understand how blood clots develop, so as to be able to adapt treatments and potentially confirm their effect. One way of characterizing tissues is to use ultrasound methods. Elastography, one such method, calculates the stiffness of a tissue characterized by its Young's modulus. Elastography methods based on shear wave propagation in a tissue to calculate the Young's modulus (related to the wave velocity) are known as dynamic elastography approaches. Several studies have shown that the Young's modulus of blood clots increases with time, and that older and denser clots are more resistant to dissolution. Shear wave dispersion related to the viscous contribution of a tissue is a newly available parameter on some clinical ultrasound scanners. However, little is known in the context of blood clots. Shear wave attenuation is also an acoustic parameter related to tissue viscosity and it is unexplored in the case of blood clots. The use of shear wave attenuation has shown encouraging results in simulations and on phantoms. However, with current methods, the calculation of the shear wave attenuation assumes a resonance-free homogeneous medium, which is not the case for cylindrical clots in blood vessels. The ultrasound envelope can also be studied statistically, and the parameters derived from these statistics reflect the microstructure of the tissues imaged. The general aim of this thesis is to characterize blood clots as they evolve, using various parameters derived from ultrasound. This characterization is intended to enable caregivers to adapt treatment administration. Another objective is to evaluate the effect of treatment on the various ultrasound parameters, in order to attest its effectiveness. To achieve these objectives, the study is divided into three parts. The first part is an in vivo study in partnership with Grenoble University Hospital to investigate the Young's modulus and statistical ultrasound parameters over time in patients with deep vein thrombosis. The patients were on anticoagulants, and the Young's modulus showed no significant changes between measurements on days 0, 7 and 30. Statistical parameters (studied according to the homodyne K statistical distribution) showed an increase in the intensity of scatterers (probably linked to an increase in the number of fibrin strands and/or number of red blood cells) and a disorganization of scatterers. One conclusion is that statistical parameters might be used to improve the characterization of blood clots even when the Young's modulus does not vary significantly. The second part focuses on the analysis of the resonance phenomenon present when shear waves pass through the clot. The aim was to find a region of interest where the calculation of the shear wave attenuation shows the least possible variation due to this behavior. Parameters related to resonance, the Young's modulus, shear wave dispersion and shear wave attenuation were plotted in phantoms of different diameters and in in vitro blood clots during coagulation. A region of interest was found, which minimized resonances when calculating shear wave attenuation. The third study investigates the effect of in vitro treatments with rt-PA on the Young's modulus, shear wave dispersion, shear wave attenuation and statistical ultrasound parameters. Porcine blood was collected and 3 clots per sample were prepared, each undergoing a different treatment condition (no treatment, treatment at 20 minutes after the beginning of coagulation and treatment at 60 minutes after the onset of coagulation). The Young's modulus decreased significantly with treatment, the shear wave dispersion increased for clots treated at 60 minutes compared to those untreated, the shear wave attenuation increased for clots treated at 20 minutes compared to those untreated, and the backscatter intensity decreased significantly in both treatment conditions. These parameters might help confirm the effect of a treatment and detect whether or not patients are resistant to it. This thesis has led to a better understanding of the mechanical and acoustic properties of blood clots during coagulation and as a function of a treatment. These properties can be used to adapt the dose and duration of treatment to reduce side effects in the management of patients

Rationnel de développement et stratégie d enregistrement d Odanacatib dans le traitement de l ostéoporose post-ménopausique

L ostéoporose post-ménopausique est désormais reconnue comme une pathologie invalidante, aux conséquences graves : les fractures, dont découlent une altération de la qualité de vie des patientes et une perte d autonomie peuvent conduire à un décès précoce. Les complications apparaissant dès la première fracture, un diagnostic précoce et la mise en place rapide d un traitement sont essentiels pour freiner l entrée dans cette spirale de complications. La prévalence de l ostéoporose post-ménopausique, qui est fortement reliée au vieillissement de la population, est en hausse dans les pays développés et au regard des perspectives démographiques à venir, cette pathologie deviendra un fléau mondial d ici 2050. De nombreux médicament sont actuellement sur le marché. Néanmoins, ils présentent des effets indésirables ou des limites en terme de coûts. De nombreuses firmes développent des molécules nouvelles dont fait partie l odanacatib. Ce médicament appartient au portefeuille de Merck et vient de passer avec succès la phase III des essais cliniques. Une nouvelle voie pharmacologique a été explorée, celles des inhibiteurs des cathepsines K. Le rationnel de développement de ce futur médicament repose sur les caractéristiques de la pathologie, les perspectives démographiques alarmantes, les limites des traitements existants ainsi que sur le fardeau économique de la pathologie. Ce rationnel se place en amont d essais cliniques onéreux et se doit d être pertinent. De même, la stratégie d enregistrement doit être réfléchie très tôt dans le cycle de vie du médicament dans un but de rentabilité de celui-ci à court et moyen termes. De nombreux facteurs vont influencer le choix de la stratégie d enregistrement, comme l épidémiologie, les caractéristiques culturelles et démographiques des pays choisis, le contexte économique et politique, les systèmes de santé et les stratégies gouvernementales en santé, le marché du médicament, la réglementation et le chiffre d affaires du laboratoire.Post-menopausal osteoporosis is from now on recognized as an incapacitating disease, with serious consequences -bones fractures- who lead to a deterioration of life quality and a loss of independence, droving to an early death for the majority of the patients. The complications appear as soon as the first fracture arrived, an early diagnosis and the fast implementation of a treatment is essential to slow down this spiral of complications. The prevalence of the post-menopausal osteoporosis, which is strongly connected to the ageing of the population, is increasing in the developed countries and with regard to the future demographic perspectives, this pathology will become a world plague within 2050. Multiple medicines are actually on the market. Nevertheless, they present inconveniences in terms of side effects and/or limits in terms of cost. Odanacatib, new molecule develop by Merck, hast crossed successfully the phase III of the clinical trials. A new pharmacological way was investigated: those of the inhibitors of the cathepsine K. The rational of development of this future medicine takes place upstream to very expensive clinical trials and has to be relevant. Also, the registration strategy of this future medicine must be reflected at early stage of his circle of life, in a purpose of profitability of these. Furthermore, the registration strategy must be planned at the beginning of the drug s lifetime, in order to optimize both its short-term and mid-term profitability. Many factors will influence the choice of the registration strategy, such as epidemiology, cultural background, demography of the chosen countries. The economic and political context, the health system, the health governmental strategy, the drug market, the local regulations, and the laboratory s turnover will also be taken into account.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Combining bone resorption markers and heel quantitative ultrasound to discriminate between fracture cases and control

Rapport de synthèse : L'ostéoporose est reconnue comme un problème majeur de santé publique. Comme il existe actuellement des traitements préventifs efficaces pour minimiser le risque de fracture, il est essentiel de développer des nouvelles stratégies de détection des femmes à risque de fracture. Les marqueurs spécifiques du remodelage osseux dosés dans les urines ainsi que les ultrasons quantitatifs du talon ont été étudiés comme outils cliniques pour prédire le risque fracturaire chez les femmes âgées. Il n'existe cependant que très peu de donnée sur la combinaison de ces deux outils pour améliorer la prédiction du risque de fracture. Cette étude cas-contrôle, réalisée chez 368 femmes âgées de 76 ans en moyenne d'une cohorte suisse de femmes ambulatoires, évalue la capacité discriminative entre 195 femmes avec fracture non-vertébrale à bas traumatisme et 173 femmes sans fractures - de deux marqueurs urinaires de la résorption osseuse, les pyridinolines et les deoxypyridinolines, ainsi que deux ultrasons quantitatifs du talon, le Achilles+ (GE-Lunar, Madison, USA) et le Sahara (Hologic, Waltham, USA). Les 195 patientes avec une fracture ont été choisies identiques aux 173 contrôles concernant Page, l'indice de masse corporel, le centre médical et la durée de suivi jusqu'à la fracture. Cette étude montre que les marqueurs urinaires de la résorption osseuse ont une capacité environ identique aux ultrasons quantitatifs du talon pour discriminer entre les patientes avec fracture non-vertébrale à bas traumatisme et les contrôles. La combinaison des deux tests n'est cependant pas plus performante qu'un seul test. Les résultats de cette étude peuvent aider à concevoir les futures stratégies de détection du risque fracturaire chez les femmes âgées, qui intègrent notamment des facteurs de risque cliniques, radiologiques et biochimiques. Abstract : Summary : This nested case-control analysis of a Swiss ambulatory cohort of elderly women assessed the discriminatory power of urinary markers of bone resorption and heel quantitative ultrasound for non-vertebral fractures. The tests all discriminated between cases and controls, but combining the two strategies yielded no additional relevant information. Introduction : Data are limited regarding the combination of bone resorption markers and heel quantitative bone ultrasound (QUS) in the detection of women at risk for fracture. Methods In a nested case-control analysis, we studied 368 women (mean age 76.213.2 years), 195 with low-trauma non-vertebral fractures and 173 without, matched for age, BMI, medical center, and follow-up duration, from a prospective study designed to predict fractures. Urinary total pyridinolines (PYD) and deoxypyridinolines (DPD) were measured by high performance liquid chromatography. All women underwent bone evaluations using Achilles+ and Sahara heel QUS. Results : Areas under the receiver operating-characteristic curve (AUC) for discriminative models of the fracture group, with 95% confidence intervals, were 0.62 (0.560.68) and 0.59 (0.53-0.65) for PYD and DPD, and 0.64 (0.58-0.69) and 0.65 (0.59-0.71) for Achilles+ and Sahara QUS, respectively. The combination of resorption markers and QUS added no significant discriminatory information to either measurement alone with an AUC of 0.66 (0.600.71) for Achilles+ with PYD and 0.68 (0.62-0.73) for Sahara with PYD. Conclusions : Urinary bone resorption markers and QUS are equally discriminatory between non-vertebral fracture patients and controls. However, the combination of bone resorption markers and QUS is not better than either test used alone

Caractérisation ultrasonore de l'interface os-implant

While surgical interventions involving the use of endosseous implants are now routinely performed, failures still occur and may have dramatic consequences. The clinical outcome depends on osseointegration processes, which correspond to the growth of bone in intimate contact with the implant. This work focuses on the development of quantitative ultrasound (QUS) techniques for the characterization of the biomechanical properties of the bone-implant interface (BII), which are the main determinant for the success of osseointegration.First, an in vitro approach is carried out to assess the sensitivity of the QUS response of the BII to loading conditions. Trabecular bovine bone samples are compressed onto coin-shaped implants and the ultrasonic response of the BII is measured during compression. A significant decrease of the reflection coefficient of the BII as a function of the stress is obtained until a plateau is reached, corresponding to bone fracture.Second, finite element modeling and simulations are performed in order to distinguish the effects of different parameters on the ultrasonic response of the BII. In particular, the impact of the implant surface roughness is investigated at the microscopic and macroscopic scales. An analytical model of the ultrasonic propagation at the BII is also proposed. The reflection coefficient of the BII is shown to significantly decrease when (i) the BII is better osseointegrated, (ii) the roughness amplitude decreases, (iii) the central frequency of ultrasound decreases and (iv) bone mass density increases. Moreover, interference phenomena are evidenced at the macroscopic scale.Third, in silico, in vitro and in vivo studies are combined to investigate the use of QUS methods to estimate dental implant stability. Ultrasound propagation inside a dental implant is examined using laser-interferometric techniques. First arriving signal and spectral analyses evidence the propagation of a guided wave mode along the implant axis, which is confirmed by numerical simulation. An in vivo study is performed to compare the performances of QUS and of resonance frequency analysis to estimate dental implant stability in a rabbit model. The QUS results were shown to have a better sensitivity to changes of bone quantity and quality during the osseointegration processes.By coupling experimental and numerical approaches, this work provides new insights to better understand the propagation of ultrasonic waves at the BII. Moreover, it proves the performances of a future medical device that could assess dental implant stability.Malgré le caractère routinier des interventions chirurgicales en implantologie, les risques d'échecs subsistent et peuvent être lourds de conséquences. L'issue clinique est directement liée au processus d'ostéointégration, qui correspond à la repousse osseuse au contact direct de l'implant. Ce travail porte sur le développement de techniques ultrasonores afin de caractériser les propriétés biomécaniques de l'interface os-implant (IOI), qui déterminent le succès de l'ostéointégration.Une première étude in vitro a permis d'estimer la sensibilité des ultrasons quantitatifs aux contraintes de compression générées au niveau de l'IOI. Pour cela, des échantillons d'os trabéculaire bovin ont été compressés sur des implants cylindriques et la réponse ultrasonore de l'IOI a été mesurée au cours de la compression. Une diminution significative du coefficient de réflection de l'IOI en fonction des contraintes a été obtenue jusqu'à ce qu'une contrainte seuil correspondant à la fracture de l'os soit atteinte.Dans un deuxième temps, la propagation ultrasonore à l'IOI a été modélisée et simulée d'abord numériquement puis analytiquement, ce qui a permis de distinguer l'effet de différents paramètres sur la réponse ultrasonore de l'IOI. En particulier, l'influence de la rugosité de l'implant a été étudiée à des échelles microscopique et macroscopique. Une diminution siginificative du coefficient de réflection de l'IOI a été démontrée lorsque (i) l'ostéointégration de l'IOI augmente, (ii) la rugosité de l'implant diminue, (iii) la fréquence centrale des ultrasons diminue et (iv) la masse volumique de l'os augmente. De plus, des phénomènes d'interférence ont été mis en évidence à l'échelle macroscopique.Enfin, le potentiel des ultrasons quantitatifs pour déterminer la stabilité d'implants dentaires a été évalué. La propagation ultrasonore dans un implant dentaire a été étudiée par des méthodes d'interférométrie-laser. L'analyse spectrale ainsi que du temps d'arrivée des premiers signaux a permis de démontrer la propagation d'une onde guidée le long de l'implant, ce qui a été confirmé numériquement. De plus, une étude in vivo sur lapins a permis de comparer les performances des ultrasons quantitatifs avec celles de l'analyse de la fréquence de résonance (RFA) afin d'estimer la stabilité d'implants dentaires. Une meilleure sensibilité aux changements de qualité et de quantité de l'os survenant durant l'ostéointégration a été obtenue avec les ultrasons quantitatifs.Grâce au couplage de méthodes numériques et expérimentales, ces travaux ont permis de mieux comprendre la propagation des ondes ultrasonores à l'IOI, ainsi que de valider les performances d'un dispositif médical visant à évaluer la stabilité d'implants dentaires

Caractérisation ultrasonore de l'interface os-implant

Malgré le caractère routinier des interventions chirurgicales en implantologie, les risques d'échecs subsistent et peuvent être lourds de conséquences. L'issue clinique est directement liée au processus d'ostéointégration, qui correspond à la repousse osseuse au contact direct de l'implant. Ce travail porte sur le développement de techniques ultrasonores afin de caractériser les propriétés biomécaniques de l'interface os-implant (IOI), qui déterminent le succès de l'ostéointégration.Une première étude in vitro a permis d'estimer la sensibilité des ultrasons quantitatifs aux contraintes de compression générées au niveau de l'IOI. Pour cela, des échantillons d'os trabéculaire bovin ont été compressés sur des implants cylindriques et la réponse ultrasonore de l'IOI a été mesurée au cours de la compression. Une diminution significative du coefficient de réflection de l'IOI en fonction des contraintes a été obtenue jusqu'à ce qu'une contrainte seuil correspondant à la fracture de l'os soit atteinte.Dans un deuxième temps, la propagation ultrasonore à l'IOI a été modélisée et simulée d'abord numériquement puis analytiquement, ce qui a permis de distinguer l'effet de différents paramètres sur la réponse ultrasonore de l'IOI. En particulier, l'influence de la rugosité de l'implant a été étudiée à des échelles microscopique et macroscopique. Une diminution siginificative du coefficient de réflection de l'IOI a été démontrée lorsque (i) l'ostéointégration de l'IOI augmente, (ii) la rugosité de l'implant diminue, (iii) la fréquence centrale des ultrasons diminue et (iv) la masse volumique de l'os augmente. De plus, des phénomènes d'interférence ont été mis en évidence à l'échelle macroscopique.Enfin, le potentiel des ultrasons quantitatifs pour déterminer la stabilité d'implants dentaires a été évalué. La propagation ultrasonore dans un implant dentaire a été étudiée par des méthodes d'interférométrie-laser. L'analyse spectrale ainsi que du temps d'arrivée des premiers signaux a permis de démontrer la propagation d'une onde guidée le long de l'implant, ce qui a été confirmé numériquement. De plus, une étude in vivo sur lapins a permis de comparer les performances des ultrasons quantitatifs avec celles de l'analyse de la fréquence de résonance (RFA) afin d'estimer la stabilité d'implants dentaires. Une meilleure sensibilité aux changements de qualité et de quantité de l'os survenant durant l'ostéointégration a été obtenue avec les ultrasons quantitatifs.Grâce au couplage de méthodes numériques et expérimentales, ces travaux ont permis de mieux comprendre la propagation des ondes ultrasonores à l'IOI, ainsi que de valider les performances d'un dispositif médical visant à évaluer la stabilité d'implants dentaires.While surgical interventions involving the use of endosseous implants are now routinely performed, failures still occur and may have dramatic consequences. The clinical outcome depends on osseointegration processes, which correspond to the growth of bone in intimate contact with the implant. This work focuses on the development of quantitative ultrasound (QUS) techniques for the characterization of the biomechanical properties of the bone-implant interface (BII), which are the main determinant for the success of osseointegration.First, an in vitro approach is carried out to assess the sensitivity of the QUS response of the BII to loading conditions. Trabecular bovine bone samples are compressed onto coin-shaped implants and the ultrasonic response of the BII is measured during compression. A significant decrease of the reflection coefficient of the BII as a function of the stress is obtained until a plateau is reached, corresponding to bone fracture.Second, finite element modeling and simulations are performed in order to distinguish the effects of different parameters on the ultrasonic response of the BII. In particular, the impact of the implant surface roughness is investigated at the microscopic and macroscopic scales. An analytical model of the ultrasonic propagation at the BII is also proposed. The reflection coefficient of the BII is shown to significantly decrease when (i) the BII is better osseointegrated, (ii) the roughness amplitude decreases, (iii) the central frequency of ultrasound decreases and (iv) bone mass density increases. Moreover, interference phenomena are evidenced at the macroscopic scale.Third, in silico, in vitro and in vivo studies are combined to investigate the use of QUS methods to estimate dental implant stability. Ultrasound propagation inside a dental implant is examined using laser-interferometric techniques. First arriving signal and spectral analyses evidence the propagation of a guided wave mode along the implant axis, which is confirmed by numerical simulation. An in vivo study is performed to compare the performances of QUS and of resonance frequency analysis to estimate dental implant stability in a rabbit model. The QUS results were shown to have a better sensitivity to changes of bone quantity and quality during the osseointegration processes.By coupling experimental and numerical approaches, this work provides new insights to better understand the propagation of ultrasonic waves at the BII. Moreover, it proves the performances of a future medical device that could assess dental implant stability

Caractérisation biomécanique in situ du système langue-aliment-palais par ultrasons quantitatifs pour une meilleure compréhension des perceptions de texture

Agriculture and agri-food industry practices evolve in a deep way to supply a new food offer allowing to address population growth issues, and to meet health and sustainability criteria. However, the success of commercial products emerging from these transformations highly depends on sensory appreciation by the consumer. In particular, texture perceptions have been shown to play a major role in the choices and preferences of consumers.This thesis work fits within the general issue of understanding the mechanisms of texture perception resulting from the mechanical interactions between tongue, food and palate during oral processing. The aim of this thesis lies in the development of a new and original method, based on quantitative ultrasounds, for the non-destructive, non-invasive and real time evaluation of the mechanical properties of the tongue-food-palate system.A bio-mimicking system was developed in the laboratory to reproduce in controlled in vitro conditions, the behavior of tongue-palate system during the compression of a food sample. This system allowed to consider gradually the complexity of the physiological environment, by integrating characteristics related to tongue roughness, lubrication and deformability. A set of model gels of agar and gelatin was developed to obtain a range of food products with contrasting physical and sensory characteristics. Then, a quantitative ultrasound device was designed to measure the ultrasound pulse-echo response of the tongue-food-palate system throughout a uniaxial compression achieved by the bio-mimicking apparatus on the products. Signal processing methods and wave propagation simulation tools were used to develop quantitative indicators related to physical mechanisms occurring in tongue-food system interfaces. Two ultrasonic parameters were then identified: i) the reflectivity of tongue-food interface, which makes it possible to characterize the intimate contact between food and the asperities of tongue surface, and ii) the time of flight of ultrasonic waves through the food sample, which is related to the level of deformation undergone by the sample. Finally, the properties stemming from ultrasonic signals were compared with sensory data estimated on the set of food samples, thanks to a panel of trained judges. “Moist” and “slippery” sensory attributes were for instance shown to correlate with ultrasound reflectivity measurements, which are themselves related to lubrication conditions at tongue-food interface.This thesis work allowed to show the potential of ultrasonic methods to better understand and characterize, in controlled in vitro conditions, physical phenomena which may play an important role in the mechanisms of food texture perception. This work must pave the way for future investigations on the transfer of the technology to in vivo conditions, directly on the consumer.Les pratiques d’agriculture et de production alimentaire évoluent de façon profonde afin de proposer une offre alimentaire permettant de répondre aux enjeux de la croissance démographique, et de satisfaire des critères de santé et de durabilité. Cependant, le succès des produits alimentaires qui découlent de ces mutations repose avant tout sur leur appréciation sensorielle par le consommateur. En particulier, les perceptions de texture jouent un rôle majeur dans les choix et préférences des consommateurs.Ces travaux de thèse s’insèrent dans la problématique générale de la compréhension des mécanismes de perception de texture qui découlent des interactions mécaniques entre la langue, l’aliment et le palais durant le processus oral. L’objectif de la thèse réside dans le développement d’une méthode nouvelle et originale, basée sur les ultrasons quantitatifs, pour l’évaluation non-destructive, non-invasive et en temps réel des propriétés mécaniques du système langue-aliment-palais.Un montage bio-mimétique a été développé au laboratoire afin de reproduire en conditions contrôlées, in vitro, le comportement du système langue-palais durant la compression d’un aliment. Ce système a permis de progressivement prendre en compte la complexité de l’environnement physiologique, en intégrant notamment les caractéristiques liées à la rugosité, à la lubrification et à la déformabilité de la langue. Un ensemble de gels modèles d’agar et de gélatine a été développé, permettant d’obtenir une gamme de produits alimentaires avec des caractéristiques physiques et sensorielles contrastées. Un dispositif expérimental à ultrasons quantitatifs a ensuite été conçu afin de mesurer la réponse échographique du système langue-aliment-palais au cours de compressions uni-axiales imposées par le système biomimétique sur les aliments modèles. Des techniques de traitement du signal et des outils de simulation de propagation d’ondes ont permis de développer des indicateurs quantitatifs fournissant des informations sur les mécanismes physiques observés aux interfaces du système langue-aliment-palais. Deux paramètres ultrasonores ont alors été identifiés : i) la réflectivité de l’interface entre la langue et l’aliment, qui permet de caractériser le contact intime entre l’aliment et les aspérités de la surface de la langue, et ii) le temps de vol des ondes ultrasonores dans l’aliment, qui traduit l’état de déformation subi par ce dernier. Ces propriétés issues des signaux ultrasonores ont été confrontées à des données d’analyse sensorielle évaluées grâce à un panel de juges entraînés sur les aliments modèles sélectionnés. Les attributs sensoriels « humide » et « glissant » ont par exemple pu être mis en relation avec les mesures de réflectivité ultrasonore à l’interface langue-aliment, elles-mêmes liées à l’état de lubrification de l’interface.Ces travaux de thèse ont ainsi permis de montrer le potentiel des méthodes ultrasonores pour mieux comprendre et caractériser, en conditions in vitro contrôlées, des phénomènes physiques qui peuvent jouer un rôle important dans les mécanismes de perception de texture de l’aliment. Ils permettront d’ouvrir la voie aux perspectives de transfert de la technologie en conditions in vivo, directement sur le consommateur