Frontal GABA Levels Change during Working Memory

Functional neuroimaging metrics are thought to reflect changes in neurotransmitter flux, but changes in neurotransmitter levels have not been demonstrated in humans during a cognitive task, and the relationship between neurotransmitter dynamics and hemodynamic activity during cognition has not yet been established. We evaluate the concentration of the major inhibitory (GABA) and excitatory (glutamate + glutamine: Glx) neurotransmitters and the cerebral perfusion at rest and during a prolonged delayed match-to-sample working memory task. Resting GABA levels in the dorsolateral prefrontal cortex correlated positively with the resting perfusion and inversely with the change in perfusion during the task. Further, only GABA increased significantly during the first working memory run and then decreased continuously across subsequent task runs. The decrease of GABA over time was paralleled by a trend towards decreased reaction times and higher task accuracy. These results demonstrate a link between neurotransmitter dynamics and hemodynamic activity during working memory, indicating that functional neuroimaging metrics depend on the balance of excitation and inhibition required for cognitive processing

급성 통증에 대한 횡경막 아래 미주신경절단술의 효과

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 자연과학대학 뇌인지과학과, 2022.2. 오석배.Subdiaphragmatic vagotomy (SDV) produces analgesic effect in various pain conditions including not only visceral pain but also somatic pain. I aimed to determine how SDV induces analgesic effect in somatic pain condition by using formalin-induced acute inflammatory pain model. I analyzed c-Fos expression in the whole brain and identified specific brain region mediating SDV-induced analgesic effect on acute inflammatory pain. I found that c-Fos expression was specifically increased in the anterior insular cortex (aIC) among subregions of the insular cortex in acute inflammatory pain, which was reversed by SDV. These results were not mimicked in female mice, indicating sexual-dimorphism in SDV-induced analgesia. SDV decreased c-Fos expressions more preferentially in glutamatergic neurons rather than GABAergic neurons in the aIC, and pharmacological activation of glutamatergic neurons with NMDA (1 μg/μL) in the aIC inhibited SDV-induced analgesic effect. Taken together, this study suggests that the decrease in the neuronal activity of glutamatergic neurons in the aIC mediates SDV-induced analgesic effect, potentially serving as an important therapeutic target to treat inflammatory pain.Abstract 1 Contents 2 List of figures 3 Abbreviations 4 Introduction 5 Materials and Methods 8 Results 14 Discussion 37 Reference 41 국문초록 47석

Functional Magnetic Resonance Spectroscopy in First-Episode Schizophrenia: Measuring Glutamate and Glutathione Dynamics at 7-Tesla

Schizophrenia is a neuropsychiatric illness without known etiology or cure. Current efforts for symptom treatment still seem to leave a large portion of affected individuals without proper symptom management, with those experiencing symptom relief still having to wrestle with potential side-effects from medication trials. There has been growing evidence suggesting that glutamate and glutathione abnormalities hold major roles in development and manifestation of schizophrenia symptoms. Magnetic resonance spectroscopy (MRS) provides a non-invasive means to observe in-vivo brain chemistry, including glutamate and glutathione. By adding a functional component to an MRS paradigm (fMRS), such as the color-word Stroop task, it is possible to detect potential changes in brain metabolite levels in response to a cognitive stimulus. The objectives of this thesis were to determine whether a conventional short echo-time or longer echo-time semi-LASER sequence would be more suitable for measurements of an fMRS paradigm at 7.0-Tesla, and to apply this finding to the study of a group of never-medicated, first-episode schizophrenia (FES) individuals to track any potential abnormal glutamate and glutathione dynamics. Contrary to previous beliefs that the shortest achievable echo-time would produce the most measurement signal, results from this study found that a long echo time (TE=100ms) produced very similar quality of measurements, with further benefits of long echo time being the removal of any macromolecular signal contribution. Comparison of healthy controls (n = 25) to a FES population (n = 21) revealed no significant difference in resting or dynamic glutamate levels. However, resting and dynamic glutathione level were significantly different, suggesting potential glutathione regulation abnormalities, and, in extension, although not observed in this study, potential glutamate and glutamine abnormalities. Future fMRS studies should investigate glutamate and glutathione dynamics from longitudinal data of FES follow-ups as well as between specific sub-groups within FES

Resting and Functional Magnetic Resonance Spectroscopy of Glutamate in Schizophrenia at 7 Tesla

Schizophrenia is a debilitating disease that affects about 1% of the population. Current therapeutic interventions mostly target dopaminergic neurotransmission but are not effective in treating all symptoms. There is growing evidence to support involvement of glutamatergic neurotransmission, which may better account for the symptomatology of schizophrenia. Glutamate concentrations can be measured in vivo using magnetic resonance spectroscopy (MRS). Stronger MRIs provide benefits for MRS, but they also present challenges. Simulations were designed to examine how MRI field strength influences metabolite quantification. Glutamate and its metabolic precursor, glutamine, were more reliably and independently quantified with higher MRI field strengths, showing a clear benefit for MRS. Using a 7T MRI, voxels were placed within the dorsal anterior cingulate cortex (dACC) and thalamus of volunteers with schizophrenia, a psychiatric control group of volunteers with major depressive disorder (MDD), and healthy controls. Glutamine and glycine, both involved in glutamate neurotransmission, were lower in the thalamus in schizophrenia relative to healthy controls, whereas dACC glutamate concentrations were higher, demonstrating glutamatergic abnormalities in schizophrenia at rest. Prior MRS studies of schizophrenia have been in resting conditions. In a proof of concept study with healthy controls, it was shown that the Stroop Task was able elicit a significant glutamate increase in the dACC when in a functional state (glutamate fMRS) relative to resting conditions using the 7T MRI. This was then explored in the same schizophrenic and MDD subjects as the resting MRS study. Healthy controls significantly increased glutamate concentrations, but the schizophrenic and MDD groups did not significantly. The schizophrenic group had a slower glutamatergic response followed by a slower recovery, and, was the only group to demonstrate significant glutamine increases when activated, indicating potential abnormalities in glutamate dynamics. Using a 7T MRI, glutamate was explored in resting and activated conditions in schizophrenia. Glycine was demonstrated to be lower in schizophrenia using MRS for the first time, and the first functional MRS study was performed in a psychiatric population. The studies were made stronger by inclusion of a psychiatric control group. Future studies of schizophrenia with glutamate fMRS should focus on the delayed glutamatergic response to functional activation and abnormal recovery

Beyond static measures:A review of functional magnetic resonance spectroscopy and its potential to investigate dynamic glutamatergic abnormalities in schizophrenia

Abnormalities of the glutamate system are increasingly implicated in schizophrenia but their exact nature remains unknown. Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS), while fundamental in revealing glutamatergic alterations in schizophrenia, has, until recently, been significantly limited and thought to only provide static measures. Functional magnetic resonance spectroscopy (fMRS), which uses sequential scans for dynamic measurement of a range of brain metabolites in activated brain areas, has lately been applied to a variety of task or stimulus conditions, producing interesting insights into neurometabolite responses to neural activation. Here, we summarise the existing 1H-MRS studies of brain glutamate in schizophrenia. We then present a comprehensive review of research studies that have utilised fMRS, and lastly consider how fMRS methods might further the understanding of glutamatergic abnormalities in schizophrenia. </jats:p

Hirnmetabolische Veränderungen bei chronischem Rückenschmerz

Chronische Rückenschmerzen gehören in Deutschland zu den häufigsten und kostenintensivsten Schmerzerkrankungen. Die Patienten weisen oft lange Krankengeschichten, eine dauerhaft eingeschränkte Lebensqualität und enorme psychische Belastungen auf. Auf Basis des biopsychosozialen Modells der Schmerzchronifizierung wird davon ausgegangen, dass neben klinischen und objektivierbaren Befunden, psychische Merkmale eine zentrale Rolle für die Entstehung, Aufrechterhaltung und Prognose von Schmerzsyndromen spielen. Außerdem besteht ein Zusammenhang zwischen dem Chronifizierungsstadium und dem Behandlungserfolg bei chronischen Schmerzpatienten. Mittels funktioneller Bildgebung wurde festgestellt, dass chronische Schmerzen und die damit verbundenen psychologischen und funktionellen Beeinträchtigungen auch im Zusammenhang mit Änderungen des Neurotransmitterstoffwechsels in schmerzverarbeitenden Hirnregionen (z.B. anteriorer cingulärer Kortex (aCC), insulärer Kortex) stehen. Die Konzentrationen der im menschlichen Gehirn wichtigsten Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) und Glutamat sind sowohl bei chronischen Schmerzen als auch bei psychischen Erkrankungen wie Depression und Angsterkrankungen verändert. In dieser Studie wurde die Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) genutzt, um Neurotransmitter im Gehirn in vivo zu quantifizieren und ein schmerzbegleitendes Ungleichgewicht zwischen erregend (glutamatergen) und hemmend (gabaergen) wirkenden Neurotransmittern bei Patienten mit chronischen unspezifischen Rückenschmerzen nachzuweisen sowie den Zusammenhang zu psychologischen und klinischen Befunden zu untersuchen. Hierzu wurden bei 19 Patienten mit chronischen, unspezifischen Schmerzen (>3 Monate) im Rückenbereich sowie bei 19 nach Alter und Geschlecht parallelisierten gesunden Kontrollpersonen psychologische (Angst, Depressivität) und Schmerzmerkmale (Chronifizierungsstadium, Schmerzintensität, Schmerzdauer) mittels Fragebögen erfasst. Akute psychiatrische Erkrankungen wurden in einem standardisierten, klinischen Interview (SKID) ausgeschlossen. Die Neurotransmitter Glutamat und GABA sowie Glutamat/GABA Verhältnisse im aCC und im insulären Kortex wurden mittels 1H-MRS quantifiziert. Es zeigte sich eine hohe Varianz der Glutamat/GABA Verhältnisse von Patienten und Kontrollpersonen in beiden gemessenen Hirnregionen. Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen konnte nicht nachgewiesen werden. Das Merkmal „Angst“ war eine signifikante Einflussvariable auf die Konzentration von Glutamat in Insula und aCC. Das Außerdem zeigte sich innerhalb der Patientengruppe ein signifikanter Einfluss der Schmerzintensität auf GABA und Glutamat in der Insula. Des Weiteren wurde mit zunehmendem Chronifizierungsstadium eine Abnahme des Neurotransmitters Glutamat im aCC nachgewiesen. Dieser Zusammenhang wurde in der vorliegenden Studie erstmals beschrieben. In Übereinstimmung mit dem aktuellen Forschungsstand lässt sich ableiten, dass dem aCC und der Insula im Prozess der Schmerzchronifizierung unterschiedliche Rollen zukommen: Veränderungen der Botenstoffe standen im aCC in Zusammenhang mit psychischen Merkmalen, in der Insula mit der Schmerzintensität. Die dargestellten Ergebnisse müssen unter Berücksichtigung folgender methodischer Limitationen interpretiert werden: mit 1H-MRS gemessene Neurotransmitterkonzentrationen repräsentieren Summenwerte der Messvolumina in den Hirnregionen, sodass kein Rückschluss auf die Herkunft der Metaboliten (Glutamat ist sowohl Metabolit im Energiestoffwechsel als auch Neurotransmitter) gezogen werden kann. Durch die Durchführung eines querschnittlichen Studiendesigns kann die Kausalität der gemessenen Zusammenhänge nicht bewertet werden. In Folgestudien sollten die nachgewiesen Effekte an größeren Stichproben und Kontrollgruppen überprüft werden. In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass sowohl klinische als auch psychische Merkmale von Patienten mit chronischen Rückenschmerzen im Zusammenhang mit Änderungen von Neurotransmittern in den schmerzverarbeitenden Hirnregionen aCC und Insula stehen. Die Vorgänge der zentralnervösen Schmerzverarbeitung und Chronifizierung sowie insbesondere den Bezug zu psychosozialen Merkmalen zu verstehen, stellt eine große Herausforderung für die aktuelle Schmerzforschung dar. In unserer Studie ist es gelungen eine Reihe von Einflussfaktoren zu identifizieren und die Bedeutung einer ausführlichen, individuellen Befunderhebung von sowohl psychischen als auch klinischen Parametern zu belegen