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Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients
Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk.
The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects).
In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group.
In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters.
Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters.
Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El sÃndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico caracterÃstico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardÃaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatÃas estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrÃtmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavÃa necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterización de la función autonómica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA durante la noche, asà como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clÃnicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardÃaco, asà como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, asà como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiologÃa multifactorial del sÃndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraÃdos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, asà como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar caracterÃsticas extraÃdas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clÃnica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodologÃa propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrÃan beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractérisée par la survenue d’une
syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur
structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques.
Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements
appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre,
elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système
nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs
implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à -dire
les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de
mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients
asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite.
Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du
SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal,
machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement
originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques
et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat
d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de
l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013
dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hôpitaux
français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin
de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés
en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients
symptomatiques devaient présenter les symptômes documentés suivants : arrêt cardiaque dû Ã
une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes.
La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant
24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était
réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France)
à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32
patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur
Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000
Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis
chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3
périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil
de données pendant la nuit.
La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des
méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une
des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme
réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise
en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques
fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi
été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions
temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes
spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité
du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la
littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver
des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats
ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une
baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test
d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus
sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté
une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par
rapport aux patients asymptomatiques.
L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de
capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée
a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée
sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices
autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier
les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques,
permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de
sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives.
Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes
a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les
données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur
classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant
la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque
dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs.
Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification
par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle,
l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques.
Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière
à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des
ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe
incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses
hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur
des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres
du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces
paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles
spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences
significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs,
les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives
des paramètres diastoliques ventriculaires.
Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme
d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques,
des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive
réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort
chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont
montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les
analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort,
ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats
obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique
cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients
symptomatiques et asymptomatiques.
En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi
qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients
symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques
majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations
électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats
obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des
résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus,
étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets
asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification
du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire
a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques
et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse
permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome
de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation
d’un DI
Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients
Cotutela Universitat Politècnica de Catalunya i Université de Rennes 1Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk.
The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects).
In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group.
In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters.
Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters.
Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El sÃndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico caracterÃstico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardÃaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatÃas estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrÃtmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavÃa necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterización de la función autonómica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA durante la noche, asà como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clÃnicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardÃaco, asà como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, asà como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiologÃa multifactorial del sÃndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraÃdos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, asà como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar caracterÃsticas extraÃdas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clÃnica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodologÃa propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrÃan beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractérisée par la survenue d’une
syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur
structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques.
Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements
appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre,
elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système
nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs
implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à -dire
les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de
mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients
asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite.
Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du
SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal,
machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement
originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques
et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat
d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de
l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013
dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hôpitaux
français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin
de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés
en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients
symptomatiques devaient présenter les symptômes documentés suivants : arrêt cardiaque dû Ã
une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes.
La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant
24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était
réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France)
à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32
patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur
Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000
Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis
chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3
périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil
de données pendant la nuit.
La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des
méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une
des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme
réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise
en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques
fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi
été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions
temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes
spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité
du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la
littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver
des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats
ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une
baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test
d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus
sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté
une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par
rapport aux patients asymptomatiques.
L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de
capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée
a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée
sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices
autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier
les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques,
permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de
sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives.
Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes
a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les
données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur
classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant
la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque
dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs.
Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification
par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle,
l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques.
Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière
à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des
ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe
incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses
hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur
des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres
du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces
paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles
spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences
significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs,
les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives
des paramètres diastoliques ventriculaires.
Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme
d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques,
des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive
réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort
chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont
montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les
analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort,
ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats
obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique
cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients
symptomatiques et asymptomatiques.
En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi
qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients
symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques
majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations
électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats
obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des
résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus,
étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets
asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification
du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire
a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques
et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse
permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome
de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation
d’un DI.Postprint (published version
Model-based analysis of the autonomic response to head-up tilt testing in Brugada syndrome
The etiology of Brugada syndrome (BS) is complex and multifactorial, making risk stratification in this population a major challenge. Since changes in the autonomic modulation of these patients are commonly related to arrhythmic events, we analyze in this work whether the response to head-up tilt (HUT) testing on this population may provide useful, complementary information for risk stratification. In order to perform this analysis, a coupled physiological model integrating the cardiac electrical activity, the cardiovascular system and the baroreceptors reflex control of the autonomic function, in response to HUT is proposed. A sensitivity analysis was performed, based on a screening method, evidencing the influence of cardiovascular parameters on blood pressure and of baroreflex regulation on heart rate. The most sensitive parameters have been identified on a set of 20 subjects (8 controls and 12 BS patients), so as to assess subject-specific model parameters. According to the results, controls showed an increased sympathetic modulation after tilting, as well as a reduced left ventricular contractility was observed in symptomatic, with respect to asymptomatic BS patients. These results provide new insights regarding the autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS which might be used as a complementary source of information, along with classical electrophysiological parameters, for BS risk stratification.Peer ReviewedPostprint (author's final draft
Microvolt T-Wave Alternans Physiological Basis, Methods of Measurement, and Clinical Utility—Consensus Guideline by International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology
This consensus guideline was prepared on behalf of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology and is cosponsored by the Japanese Circulation Society, the Computers in Cardiology Working Group on e-Cardiology of the European Society of Cardiology, and the European Cardiac Arrhythmia Society. It discusses the electrocardiographic phenomenon of T-wave alternans (TWA) (i.e., a beat-to-beat alternation in the morphology and amplitude of the ST- segment or T-wave). This statement focuses on its physiological basis and measurement technologies and its clinical utility in stratifying risk for life-threatening ventricular arrhythmias. Signal processing techniques including the frequency-domain Spectral Method and the time-domain Modified Moving Average method have demonstrated the utility of TWA in arrhythmia risk stratification in prospective studies in >12,000 patients. The majority of exercise-based studies using both methods have reported high relative risks for cardiovascular mortality and for sudden cardiac death in patients with preserved as well as depressed left ventricular ejection fraction. Studies with ambulatory electrocardiogram-based TWA analysis with Modified Moving Average method have yielded significant predictive capacity. However, negative studies with the Spectral Method have also appeared, including 2 interventional studies in patients with implantable defibrillators. Meta-analyses have been performed to gain insights into this issue. Frontiers of TWA research include use in arrhythmia risk stratification of individuals with preserved ejection fraction, improvements in predictivity with quantitative analysis, and utility in guiding medical as well as device-based therapy. Overall, although TWA appears to be a useful marker of risk for arrhythmic and cardiovascular death, there is as yet no definitive evidence that it can guide therapy
Interactions Between Activation And Repolarisation In Predisposition Towards Cardiac Arrhythmia
The lethal cardiac arrhythmias ventricular fibrillation (VF) and ventricular tachycardia (VT) are a leading cause of death in heart disease. We hypothesised that dynamic activation and repolarisation interactions will vary according to autonomic tone and the nature of the myocardial substrate as affected by disease states. This hypothesis was tested in a series of human and murine experiments. Incorporation of data from human electrophysiological studies into a linear computer model was able to predict activation dynamics of sequential extrastimuli. This served as a validation of the concept of dynamic interactions between activation and repolarisation in man. A human model of mental stress demonstrated that activation and repolarisation dynamics are altered by intrinsic autonomic stimulation. Specifically, a reduction in activation potential duration and an increase in dispersion of repolarisation occurred at short coupling intervals during stress. A weak increase in conduction velocity and excitability was also observed. Patients with early-stage arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) were seen to exhibit conduction changes prior to the onset of structural disease. This was used to determine potential diagnostic criteria based on surface ECG correlates of intracardiac observations. These criteria are able to distinguish early ARVC from benign right ventricular outflow tract tachycardia. Finally, the mechanism of modulation of tissue level activation dynamics were further studied using a novel thin-tissue slice murine model. Conduction velocity and excitability were modulated by both sympathetic and parasympathetic stimuli, parasympathetic modulation is demonstrated to be dependent on the Gαi2 regulatory pathway at the tissue level. The tissue slice method provides a novel tissue-level platform for the study of cardiac electrophysiology in genetically modified mice. In conclusion, this work demonstrates that modulations of activation and repolarisation dynamics are seen in pro-arrhythmic states, specifically in sympathetically active states and in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy
Techniques for ventricular repolarization instability assessment from the ECG
Instabilities in ventricular repolarization have been documented to be tightly linked to arrhythmia vulnera- bility. Translation of the information contained in the repolar- ization phase of the electrocardiogram (ECG) into valuable clinical decision-making tools remains challenging. This work aims at providing an overview of the last advances in the pro- posal and quantification of ECG-derived indices that describe repolarization properties and whose alterations are related with threatening arrhythmogenic conditions. A review of the state of the art is provided, spanning from the electrophysio- logical basis of ventricular repolarization to its characteriza- tion on the surface ECG through a set of temporal and spatial risk markers
Análisis de biomarcadores electrocardiográficos en pacientes con SÃndrome de Brugada
El sÃndrome de Brugada es una patologÃa cardiaca eléctrica primaria genéticamente determinada. Esta se
caracteriza por alteraciones electrocardiográficas distintivas, en donde el paciente puede llegar a presentar
muerte súbita cardiaca secundaria a taquicardia ventricular polimórfica/ fibrilación ventricular, afectando
mayormente a personas en la cuarta década de la vida.
Pese a la creciente información sobre el sÃndrome de Brugada, en la actualidad persisten controversias en los
ámbitos como la base fisiopatológica o en el de estratificación de riesgo arrÃtmico en pacientes asintomáticos.
El presente estudio se basa en la evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) como método
electrocardiográfico simple y no invasivo para evaluar el equilibrio simpatico-vagal, con el fin de detectar
diferencias entre los periodos diurnos y nocturnos, diferencias entre hombres y mujeres que padecen del
sÃndrome de Brugada y diferencias entre aquellos pacientes sintomáticos de los asintomáticos.
La VFC implica el uso de métricas en el dominio del tiempo que se aplican de manera directa a la serie de tiempo
de intervalos RR. La métrica más evidente es el promedio de los intervalos RR (��������̅̅̅̅). La desviación estándar de
los intervalos NN (SDNN) reflejan la variación global dentro de la serie RR. Cuando se mide la VFC en un tiempo
determinado, se utiliza como indicadores la raÃz cuadrática media de las diferencias sucesivas de intervalos NN
(RMSSD). En el análisis espectral de la VFC, se analizan los componentes HF Y LF, donde el HF, proviene de las
arritmias sinusales respiratorias, que es cuando hay una oscilación de alta frecuencia entre 0.15 y 0.4 Hz,
relacionada con las fases de respiración y mediada casi que por la actividad parasimpática del nódulo
sinoauricular. El otro componente, se relaciona con la presión sanguÃnea, que es cuando hay una oscilación de
baja frecuencia (LF) entre 0.04 y 0.15 Hz considerada de origen simpático y parasimpático. Al ser las oscilaciones
poco pronunciadas y los picos en el espectro de potencia son indistinguibles, se cuantifica en su lugar la potencia
en las bandas de frecuencia LF y HF. Un aumento en la potencia LF se asocia a un aumento de la actividad
simpática y contrariamente un aumento en la potencia HF se asocia a un aumento de la actividad parasimpática
y la relacion entre estas dos variables LF/HF, se utiliza como indicador del equilibrio autonómico. Los resultados obtenidos de los intervalos diurnos y nocturnos de 5 minutos de los registros de ECG de 24 horas
de los 32 pacientes con Sindrome de Brugada, muestran valores más altos de la VFC durante la noche que
durante el dÃa, asà como también una VFC más baja en pacientes sintomáticos en comparación con
asintomáticos. También se ha podido observar un aumento del tono vagal nocturno.
Sin embargo, no hubo diferencias significativas, en cuanto a sexo y sintomatologÃa, debido a las limitaciones del
estudio, debido a que habÃa muy pocos participantes femeninos y sintomáticos.La sÃndrome de Brugada és una patologia cardÃaca elèctrica primà ria genèticament determinada. Aquesta es
caracteritza per alteracions electrocardiogrà fiques distintives, on el pacient pot arribar a presentar mort
sobtada cardÃaca secundà ria a taquicà rdia ventricular polimòrfica / fibril·lació ventricular, afectant
principalment a persones en la quarta dècada de la vida.
Tot i la creixent informació sobre la sÃndrome de Brugada, en l'actualitat persisteixen controvèrsies en els à mbits
com la base fisiopatològica o en el d'estratificació de risc arrÃtmic en pacients asimptomà tics.
El present estudi es basa en l'avaluació de la variabilitat de la freqüència cardÃaca (VFC) com a mètode
electrocardiogrà fic simple i no invasiu per avaluar l'equilibri simpà tic-vagal, per tal de detectar diferències entre
els perÃodes diürns i nocturns, diferències entre homes i dones que pateixen de la sÃndrome de Brugada i
diferències entre aquells pacients simptomà tics dels asimptomà tics.
La VFC implica l'ús de mètriques en el domini de el temps que s'apliquen de manera directa a la sèrie de temps
d'intervals RR. La mètrica més evident és la mitjana dels intervals RR ((����̅̅̅̅) ).La desviació està ndard dels
intervals NN (SDNN) reflecteixen la variació global dins de la sèrie RR. Quan es mesura la VFC en un temps
determinat, s'utilitza com a indicadors l'arrel quadrà tica mitjana de les diferències successives d'intervals NN
(RMSSD). En l'anà lisi espectral de la VFC, s'analitzen els components HF I LF, on el HF, prové de les arÃtmies
sinusals respiratòries, que és quan hi ha una oscil·lació d'alta freqüència entre 0.15 i 0.4 Hz, relacionada amb
les fases de respiració i intervinguda gairebé que per l'activitat parasimpà tica de l'nòdul sinoauricular. L'altre
component, es relaciona amb la pressió sanguÃnia, que és quan hi ha una oscil·lació de baixa freqüència (LF)
entre 0.04 i 0.15 Hz considerada d'origen simpà tic i parasimpà tic. A l'ésser les oscil·lacions poc pronunciades i
els pics en l'espectre de potència són indistingibles, es quantifica en el seu lloc la potència en les bandes de
freqüència LF i HF. Un augment en la potència LF s'associa a un augment de l'activitat simpà tica i contrà riament
un augment en la potència HF s'associa a un augment de l'activitat parasimpà tica i la relació entre aquestes
dues variables LF / HF, s'utilitza com a indicador de l'equilibri autonòmic .
Els resultats obtinguts dels intervals diürns i nocturns de 5 minuts dels registres d'ECG de 24 hores dels 32
pacients amb SÃndrome de Brugada, mostren valors més alts de la VFC durant la nit que durant el dia, aixà com
també una VFC mes baixa en pacients simptomà tics en comparació amb asimptomà tics. També s'ha pogut
observar un augment de el to vagal nocturn.
No obstant això, no hi va haver diferències significatives, pel que fa a sexe i simptomatologia, a causa de les
limitacions de l'estudi, pel fet que havien molt pocs participants femenins i simptomà tics.Brugada syndrome is a genetically determined primary electrical cardiac pathology. It is characterized by
distinctive electrocardiographic alterations, in which the patient may present sudden cardiac death secondary
to polymorphic ventricular tachycardia/ventricular fibrillation, affecting mostly people in the fourth decade of
life.
Despite the growing information on Brugada syndrome, controversies persist in areas such as the
pathophysiological basis or arrhythmic risk stratification in asymptomatic patients.
The present study is based on the evaluation of heart rate variability (HRV) as a simple, noninvasive
electrocardiographic method to assess sympathovagal balance, in order to detect differences between daytime
and nighttime periods, differences between men and women with Brugada syndrome, and differences
between those patients who are symptomatic and those who are asymptomatic.
HRV involves the use of time domain metrics that apply directly to the time series of RR intervals. The most
obvious metric is the average of RR intervals ((��̅̅̅̅) ). The standard deviation of NN intervals (SDNN) reflect the
overall variation within the RR series. When measuring HRV at a given time, the root mean square root of
successive NN interval differences (RMSSD). In the spectral analysis of HRV, the HF and LF components are
analyzed, where HF comes from respiratory sinus arrhythmias, which is when there is a high frequency
oscillation between 0.15 and 0.4 Hz, related to the respiratory phases and mediated almost exclusively by the
parasympathetic activity of the sinoatrial node. The other component, related to blood pressure, when there
is a low frequency oscillation (LF) between 0.04 and 0.15 Hz considered to be of sympathetic and
parasympathetic origin. As the oscillations are not very pronounced and the peaks in the power spectrum are
indistinguishable, power in the LF and HF frequency bands is quantified instead. An increase in LF power is
associated with an increase in sympathetic activity and conversely an increase in HF power is associated with
an increase in parasympathetic activity and the ratio between these two variables, LF/HF used as an indicator
of autonomic balance.
The results obtained from the daytime and night time 5-minute intervals of the 24-hour ECG recordings of the
32 patients with Brugada Syndrome show higher HRV values during the night than during the day, as well as
lower HRV in symptomatic patients compared to asymptomatic patients. Increased nocturnal vagal tone could
also be observed.
However, there were no significant differences, in terms of sex and symptomatology, due to the limitations of
the study, because there were very few female and symptomatic participants
SYNCOPE RISK STRATIFICATION IN THE EMERGENCY DEPARTMENT: COMPARISON OF DIFFERENT PREDICTION MODELS AND THE POSSIBLE ROLE OF ATTRIBUTE MATCHING
Gli strumenti fino ad ora disponibili hanno fallito nel tentativo di predire gli eventi avversi dei pazienti con sincope in pronto soccorso. Per valutare i possibili punti di forza e di debolezza e confrontare i diversi metodi statistici usati per la derivazione di score e scale di rischio, abbiamo deciso di derivare dei modelli basati su regressione logistica multivariata e reti neurali artificiali (ANN) a partire da un database retrospettivo e di validarli in un nuovo dataset di 354 pazienti. L\u2019area sotto la curva ROC di regressione multivariata e ANN \ue8 risultata rispettivamente di 0.726 e 0.694 nella coorte di validazione. Vista la bassa accuratezza predittiva dei modelli analizzati, abbiamo provato a identificare metodi alternativi per predire il rischio di eventi avversi dei pazienti con sincope. Abbiamo ipotizzato che si potesse stimare una probabilit\ue0 pre-test accurata appaiando ogni singolo paziente ad un gruppo di pazienti con le stesse caratteristiche cliniche, e valutando la proporzione che aveva sviluppato l\u2019outcome di interesse (attribute matching). In teoria, il funzionamento ideale di tale sistema consentirebbe di confrontare un profilo clinico tanto pi\uf9 dettagliato e di avere stime di rischio molto precise quanto pi\uf9 il database di riferimento \ue8 ampio. Pertanto, questo strumento non \ue8 ancora utilizzabile nella pratica clinica, ma sembra un metodo promettente. Studi futuri dovrebbero costruire database prospettici che arruolino un gran numero di pazienti per valutare se l\u2019attibute matching possa aggiungere informazioni agli strumenti predittivi tradizionali e alla stima del rischio da parte di medici esperti. Inoltre, la possibilit\ue0 di introdurre variabili nuove e sempre pi\uf9 complesse e di poter predire nel dettaglio diversi tipi di outcome, potrebbe creare un profilo clinico pi\uf9 specifico e potenzialmente sempre pi\uf9 accurato.Clinical prediction tools have failed in the correct risk stratification of syncope patients in the emergency department. To assess the possible strengths and weaknesses and to compare the different statistical methodologies to derive prediction tools, we decided to derive both a multivariate logistic regression model and an artificial neural network (ANN) on a large retrospective database and to prospectively validate them in a new dataset of 354 patients. The area under the ROC curve of multivariate regression and ANN in the validation cohort were 0.726 and 0.694, respectively. Since the poor predictive accuracy of the analyzed models, we tried to identify alternative methods. We hypothesized that accurate pretest probability assessments can be obtained by matching an individual patient to a group of previously studied patients who shared the same clinical characteristic and determining the percentage of these previously studied patients who had the outcome of interest. In theory, the ideal attribute matching system would allow a very detailed clinical profile to be matched against a very large reference database to provide accurate risk estimates. Therefore, we do not offer a clinically useful prediction tool at this stage, but this method seems promising. Future studies should focus on building large prospective datasets to assess if attribute matching adds any value to both the traditional clinical decision tools and the implicit estimate of probability from clinicians. Moreover, the introduction of new and more complex input attributes and the possibility to provide as output a detailed risk assessment will create a more specific and potentially more accurate clinical profile
Closed-loop investigation of the dynamical properties of cardiomyocyte electrophysiology by means of Dynamic clamp and Mathematical modelling
The research field of my PhD concerns mathematical modeling and numerical simulation, applied to the cardiac electrophysiology analysis at a single cell level. This is possible thanks to the development of mathematical descriptions of single cellular components, ionic channels, pumps, exchangers and subcellular compartments. Due to the difficulties of vivo experiments on human cells, most of the measurements are acquired in vitro using animal models (e.g. guinea pig, dog, rabbit). Moreover, to study the cardiac action potential and all its features, it is necessary to acquire more specific knowledge about single ionic currents that contribute to the cardiac activity. Electrophysiological models of the heart have become very accurate in recent years giving rise to extremely complicated systems of differential equations. Although describing the behavior of cardiac cells quite well, the models are computationally demanding for numerical simulations and are very difficult to analyze from a mathematical (dynamical-systems) viewpoint. Simplified mathematical models that capture the underlying dynamics to a certain extent are therefore frequently used.
The results presented in this thesis have confirmed that a close integration of computational modeling and experimental recordings in real myocytes, as performed by dynamic clamp, is a useful tool in enhancing our understanding of various components of normal cardiac electrophysiology, but also arrhythmogenic mechanisms in a pathological condition, especially when fully integrated with experimental data
Interventional techniques in the management of persistent atrial fibrillation
Atrial fibrillation (AF) is a common cardiac rhythm problem experienced by patients and comprises an increasing demand on healthcare systems. AF is characterised by advanced neurohormonal remodelling in the atria resulting in dilation and variable degree of atrial fibrosis that can be measured by imaging techniques with difficulty in developing methods of identifying and quantifying left atrial (LA) fibrosis. LA fibrosis can be estimated by measuring LA scar using non-invasive imaging methods such as strain imaging in advanced echocardiography and in cardiac magnetic resonance (CMR) imaging. Achieving rhythm control strategy utilising catheter ablation (CA) has shown to be advantageous in improving quality of life (QOL) in patients with paroxysmal AF. The most effective method in management of AF has remained elusive in non-paroxysmal AF. Thoracoscopic surgical ablation (TSA) has been developed over the last decade by experienced surgeons with some promising early results but has not been investigated in long-standing persistent AF (LSPAF).
I have attempted to answer some of the relevant questions that have remained in management of LSPAF by conducting a multicentre randomised control trial comparing efficacy between CA and TSA (CASA-AF RCT) and improvements in quality of life indices. In a sub-study, I measured LA volumes using echocardiography and CMR to determine reverse remodelling and LA function using tissue Doppler imaging and strain imaging to predict AF recurrence. In a CMR sub-study, a novel automatic LA segmentation algorithm was used to
quantify LA fibrosis before and after ablation. I was able to quantify the response of the autonomic nervous system to targeted ganglionic plexi (GP) ablation as part of TSA compared to CA by measuring heart rate variability. I am hopeful that the knowledge gained from this thesis will help with an appropriate
selection that will improve the management of patients with LSPAF.Open Acces