A handheld high-sensitivity micro-NMR CMOS platform with B-field stabilization for multi-type biological/chemical assays

We report a micro-nuclear magnetic resonance (NMR) system compatible with multi-type biological/chemical lab-on-a-chip assays. Unified in a handheld scale (dimension: 14 x 6 x 11 cm³, weight: 1.4 kg), the system is capable to detect<100 pM of Enterococcus faecalis derived DNA from a 2.5 μL sample. The key components are a portable magnet (0.46 T, 1.25 kg) for nucleus magnetization, a system PCB for I/O interface, an FPGA for system control, a current driver for trimming the magnetic (B) field, and a silicon chip fabricated in 0.18 μm CMOS. The latter, integrated with a current-mode vertical Hall sensor and a low-noise readout circuit, facilitates closed-loop B-field stabilization (2 mT → 0.15 mT), which otherwise fluctuates with temperature or sample displacement. Together with a dynamic-B-field transceiver with a planar coil for micro-NMR assay and thermal control, the system demonstrates: 1) selective biological target pinpointing; 2) protein state analysis; and 3) solvent-polymer dynamics, suitable for healthcare, food and colloidal applications, respectively. Compared to a commercial NMR-assay product (Bruker mq-20), this platform greatly reduces the sample consumption (120x), hardware volume (175x), and weight (96x)

High-bandwidth microcoil for fast nuclear spin control

The active manipulation of nuclear spins with radio-frequency (RF) coils is at the heart of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and spin-based quantum devices. Here, we present a microcoil transmitter system designed to generate strong RF pulses over a broad bandwidth, allowing for fast spin rotations on arbitrary nuclear species. Our design incorporates: (i) a planar multilayer geometry that generates a large field of 4.35 mT per unit current, (ii) a 50 Ohm transmission circuit with a broad excitation bandwidth of approximately 20 MHz, and (iii) an optimized thermal management for removal of Joule heating. Using individual 13C nuclear spins in the vicinity of a diamond nitrogen-vacancy (NV) center as a test system, we demonstrate Rabi frequencies exceeding 70 kHz and nuclear pi/2 rotations within 3.4 us. The extrapolated values for 1H spins are about 240 kHz and 1 us, respectively. Beyond enabling fast nuclear spin manipulations, our microcoil system is ideally suited for the incorporation of advanced pulse sequences into micro- and nanoscale NMR detectors operating at low (<1 T) magnetic field.Comment: 8 pages, 5 figures. Submitted to Rev. Sci. Inst

A Spectral-Scanning Magnetic Resonance Imaging (MRI) Integrated System

An integrated spectral-scanning magnetic resonance imaging (MRI) technique is implemented in a 0.12μm SiGe BiCMOS process. This system is designed for small-scale MRI applications with non-uniform and low magnetic fields. The system is capable of generating customized magnetic resonance (MR) excitation signals, and also recovering the MR response using a coherent direct conversion receiver. The operation frequency is tunable from DC to 37MHz for wide-band MRI and up to 250MHz for narrow-band MR spectroscopy

A Spectral-Scanning Nuclear Magnetic Resonance Imaging (MRI) Transceiver

An integrated spectral-scanning nuclear magnetic resonance imaging (MRI) transceiver is implemented in a 0.12 mum SiGe BiCMOS process. The MRI transmitter and receiver circuitry is designed specifically for small-scale surface MRI diagnostics applications where creating low (below 1 T) and inhomogeneous magnetic field is more practical. The operation frequency for magnetic resonance detection and analysis is tunable from 1 kHz to 37 MHz, corresponding to 0-0.9 T magnetization for ^1H (hydrogen). The concurrent measurement bandwidth is approximately one frequency octave. The chip can also be used for conventional narrowband nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy from 1 kHz up to 250 MHz. This integrated transceiver consists of both the magnetic resonance transmitter which generates the required excitation pulses for the magnetic dipole excitation, and the receiver which recovers the responses of the dipoles

Towards CMOS Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Design, Implementation and Experimental Results

Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy is used intensively along with other ancillary spectroscopic and characterization techniques. The design and implementation of High Throughput NMR Spectroscopy is a key challenge to accelerate the drug discovery process. On the other hand, the current conventional NMR technologies are expensive and bulky. The development of novel handheld NMR spectroscopy is a key challenge towards NMR spectroscopy for Point-of-Care (PoC) diagnostics applications. This thesis addresses the above-mentioned challenges of High Throughput NMR Spectroscopy and Handheld NMR spectroscopy by developing new integrated circuits dedicated to NMR spectroscopy using Complementary Metal Oxide Semiconductor (CMOS) technology. Simulation and characterization results were also used to prove the functionality and applicability of the proposed techniques. We have designed two CMOS chips using 0.13-m technology, first chip includes number of new vertical microcoils and LNA with 780 pV/Hz at 300 MHz and the second one is a new dual-path NMR receiver

Microfluidic Overhauser DNP chip for signal-enhanced compact NMR

Nuclear magnetic resonance at low field strength is an insensitive spectroscopic technique, precluding portable applications with small sample volumes, such as needed for biomarker detection in body fluids. Here we report a compact double resonant chip stack system that implements in situ dynamic nuclear polarisation of a 130 nL sample volume, achieving signal enhancements of up to − 60 w.r.t. the thermal equilibrium level at a microwave power level of 0.5 W. This work overcomes instrumental barriers to the use of NMR detection for point-of-care applications

Innovative micro-NMR/MRI functionality utilizing flexible electronics and control systems

Das zentrale Thema dieser Arbeit ist die Entwicklung und Integration von flexibler Elektronik für Mikro-Magnetresonanz (MR)-Anwendungen. Zwei wichtige Anwendungen wurden in der Dissertation behandelt; eine Anwendung auf dem Gebiet der Magnetresonanztomographie (MRI) und die andere auf dem Gebiet der Kernspinresonanz (NMR). Die MRI-Anwendung konzentriert sich auf die Lösung der Sicherheits- und Zuverlässigkeitsaspekte von MR-Kathetern. Die NMR-Anwendung stellt einen neuartigen Ansatz zur Steigerung des Durchsatzes bei der NMR-Spektroskopie vor. Der erste Teil der Dissertation behandelt die verschiedenen Technologien die zur Herstellung flexibler Elektronik auf der Mikroskala entwickelt wurden. Die behandelten MR-Anwendungen erfordern die Herstellung von Induktoren, Kondensatoren und Dioden auf flexiblen Substraten. Die erste Technologie, die im Rahmen der Mikrofabrikation behandelt wird, ist das Aufbringen einer leitfähigen Startschicht auf flexiblen Substraten. Es wurden verschiedene Techniken getestet und verglichen. Die entwickelte Technologie ermöglicht die Herstellung einer mehrschichtigen leitfähigen Struktur auf einem flexiblen Substrat (50 $\mu$m Dicke), die sich zum Umwickeln eines schlanken Rohres (>0,5 mm Durchmesser) eignet. Die zweite Methode ist der Tintenstrahldruck von Kondensatoren mit hoher Dichte und niedrigem Verlustkoeffizienten. Zwei dielektrische Tinten auf Polymerbasis wurden synthetisiert, durch die Dispersion von TiO$_2$ und BaTiO$_3$ in Benzocyclobuten (BCB) Polymer. Die im Tintenstrahldruckverfahren hergestellten Kondensatoren zeigen eine relativ hohe Kapazität pro Flächeneinheit von bis zu 69 pFmm$^{-2}$ und erreichen dabei einen Qualitätsfaktor (Q) von etwa 100. Außerdem wurde eine Technik für eine tintenstrahlgedruckte gleichrichtende Schottky-Diode entwickelt. Die letzte behandelte Technologie ist die Galvanisierung der leitenden Startschichten. Die Galvanik ist eine gut erforschte Technologie und ein sehr wichtiger Prozess auf dem Gebiet der Mikrofabrikation. Sie ist jedoch in hohem Maße von der Erfahrung des Bedieners abhängig. Darüber hinaus ist eine präzise Steuerung der Galvanikleistung erforderlich, insbesondere bei der Herstellung kleiner Strukturen, wobei sich die Pulsgalvanik als ein Verfahren erwiesen hat, das ein hohes Maß an Kontrolle über die abgeschiedene Struktur bietet. In diesem Zusammenhang wurde eine hochflexible Stromquelle auf Basis einer Mikrocontroller-Einheit entwickelt, um Genauigkeit in die Erstellung optimaler Galvanikrezepte zu bringen. Die Stromquelle wurde auf Basis einer modifizierten Howland-Stromquelle (MHCS) unter Verwendung eines Hochleistungs-Operationsverstärkers (OPAMP) aufgebaut. Die Stromquelle wurde validiert und verifiziert, und ihre hohe Leistungsfähigkeit wurde durch die Durchführung einiger schwieriger Anwendungen demonstriert, von denen die wichtigste die Verbesserung der Haftung der im Tintenstrahldruckverfahren gedruckten Startschicht auf flexiblen Substraten ist. Der zweite Teil der Dissertation befasst sich mit interventioneller MRT mittels MR-Katheter. MR-Katheter haben potenziell einen erheblichen Einfluss auf den Bereich der minimalinvasiven medizinischen Eingriffe. Implantierte längliche Übertragungsleiter und Detektorspulen wirken wie eine Antenne und koppeln sich an das MR-Hochfrequenz (HF)-Sendefeld an und machen so den Katheter während des Einsatzes in einem MRT-Scanner sichtbar. Durch diese Kopplung können sich die Leiter jedoch erhitzen, was zu einer gefährlichen Erwärmung des Gewebes führt und eine breite Anwendung dieser Technologie bisher verhindert hat. Ein alternativer Ansatz besteht darin, einen Resonator an der Katheterspitze induktive mit einer Oberflächenspule außerhalb des Körpers zu koppeln. Allerdings könnte sich auch dieser Mikroresonator an der Katheterspitze während der Anregungsphase erwärmen. Außerdem ändert sich die Sichtbarkeit der Katheterspitze, wenn sich die axiale Ausrichtung des Katheters während der Bewegung ändert, und kann verloren gehen, wenn die Magnetfelder des drahtlosen Resonators und der externen Spule orthogonal sind. In diesem Beitrag wird die Abstimmkapazität des Mikrodetektors des Katheters drahtlos über eine Impulsfolgensteuerung gesteuert, die an einen HF-Abstimmkreis gesendet wird, der in eine Detektorspule integriert ist. Der integrierte Schaltkreis erzeugt Gleichstrom aus dem übertragenen HF Signal zur Steuerung der Kapazität aus der Ferne, wodurch ein intelligenter eingebetteter abstimmbarer Detektor an der Katheterspitze entsteht. Während der HF-Übertragung erfolgt die Entkopplung durch eine Feinabstimmung der Detektorbetriebsfrequenz weg von der Larmor-Frequenz. Zusätzlich wird ein neuartiges Detektordesign eingeführt, das auf zwei senkrecht ausgerichteten Mikro-Saddle-Spulen basiert, die eine konstante Sichtbarkeit des Katheters für den gesamten Bereich der axialen Ausrichtungen ohne toten Winkel gewährleisten. Das System wurde experimentell in einem 1T MRT-Scanner verifiziert. Der dritte Teil der Dissertation befasst sich mit dem Durchsatz von NMR-Spektroskopie. Flussbasierte NMR ist eine vielversprechende Technik zur Verbesserung des NMR-Durchsatzes. Eine häufige Herausforderung ist jedoch das relativ große Totvolumen im Schlauch, der den NMR-Detektor speist. In diesem Beitrag wird ein neuartiger Ansatz für vollautomatische NMR-Spektroskopie mit hohem Durchsatz und verbesserter Massensensitivität vorgestellt. Der entwickelte Ansatz wird durch die Nutzung von Mikrofluidik-Technologien in Kombination mit Dünnfilm-Mikro-NMR-Detektoren verwirklicht. Es wurde ein passender NMR-Sensor mit einem mikrofluidischen System entwickelt, das Folgendes umfasst: i) einen Mikro-Sattel-Detektor für die NMR-Spektroskopie und ii) ein Paar Durchflusssensoren, die den NMR-Detektor flankieren und an eine Mikrocontrollereinheit angeschlossen sind. Ein mikrofluidischer Schlauch wird verwendet, um eine Probenserie durch den Sondenkopf zu transportieren, die einzelnen Probenbereiche sind durch eine nicht mischbare Flüssigkeit getrennt, das System erlaubt im Prinzip eine unbegrenzte Anzahl an Proben. Das entwickelte System verfolgt die Position und Geschwindigkeit der Proben in diesem zweiphasigen Fluss und synchronisiert die NMR-Akquisition. Der entwickelte kundenspezifische Sondenkopf ist Plug-and-Play-fähig mit marktüblichen NMR-Systemen. Das System wurde erfolgreich zur Automatisierung von flussbasierten NMR-Messungen in einem 500 MHz NMR-System eingesetzt. Der entwickelte Mikro-NMR-Detektor ermöglicht hochauflösende Spektroskopie mit einer NMR-Empfindlichkeit von 2,18 nmol s$^{1/2}$ bei Betrieb der Durchflusssensoren. Die Durchflusssensoren wiesen eine hohe Empfindlichkeit bis zu einem absoluten Unterschied von 0,2 in der relativen Permittivität auf, was eine Differenzierung zwischen den meisten gängigen Lösungsmitteln ermöglichte. Es wurde gezeigt, dass eine vollautomatische NMR-Spektroskopie von neun verschiedenen 120 $\mu$L Proben innerhalb von 3,6 min oder effektiv 15,3 s pro Probe erreicht werden konnte

3D printed microchannels for sub-nL NMR spectroscopy

Nuclear magnetic resonance (NMR) experiments on subnanoliter (sub-nL) volumes are hindered by the limited sensitivity of the detector and the difficulties in positioning and holding such small samples in proximity of the detector. In this work, we report on NMR experiments on liquid and biological entities immersed in liquids having volumes down to 100 pL. These measurements are enabled by the fabrication of high spatial resolution 3D printed microfluidic structures, specifically conceived to guide and confine sub-nL samples in the sub-nL most sensitive volume of a single-chip integrated NMR probe. The microfluidic structures are fabricated using a two-photon polymerization 3D printing technique having a resolution better than 1 \u3bcm3. The high spatial resolution 3D printing approach adopted here allows to rapidly fabricate complex microfluidic structures tailored to position, hold, and feed biological samples, with a design that maximizes the NMR signals amplitude and minimizes the static magnetic field inhomogeneities. The layer separating the sample from the microcoil, crucial to exploit the volume of maximum sensitivity of the detector, has a thickness of 10 \u3bcm. To demonstrate the potential of this approach, we report NMR experiments on sub-nL intact biological entities in liquid media, specifically ova of the tardigrade Richtersius coronifer and sections of Caenorhabditis elegans nematodes. We show a sensitivity of 2.5x1013spins/ Hz1/2on1H nuclei at 7 T, sufficient to detect 6 pmol of1H nuclei of endogenous compounds in active volumes down to 100 pL and in a measurement time of 3 hours. Spectral resolutions of 0.01 ppm in liquid samples and of 0.1 ppm in the investigated biological entities are also demonstrated. The obtained results may indicate a route for NMR studies at the single unit level of important biological entities having sub-nL volumes, such as living microscopic organisms and eggs of several mammalians, humans included

NMR micro-detectors tailored for multinuclear and electrochemistry lab-on-a-chip applications

This work offers three solutions tailored to specific applications to overcome NMR challenges in the micro-domain. As the first sub-topic of this work, different potential electrode designs, compatible with NMR technique, are suggested and experimentally evaluated. As the second focus point, this work tackles multinuclear detection challenges. In parallel, a low-cost, broadband insert is discussed to enhance the sensitivity of standard NMR coils when a small sample volume is available