Na+-induced Ca2+ influx through reverse mode of Na+-Ca2+ exchanger in mouse ventricular cardiomyocyte

BACKGROUND: Dobutamine is commonly used for clinical management of heart failure and its pharmacological effects have long been investigated as inotropics via β-receptor activation. However, there is no electrophysiological evidence if dobutamine contributes inotropic action due at least partially to the reverse mode of Na+-Ca2+ exchanger (NCX) activation. METHODS: Action potential (AP), voltage-gated Na+ (INa), Ca2+ (ICa), and K+ (Ito and IK1) currents were observed using whole-cell patch technique before and after dobutamine in ventricular cardiomyocytes isolated from adult mouse hearts. Another sets of observation were also performed with Kb-r7943 or in the solution without [Ca2+]o. RESULTS: Dobutamine (0.1-1.0 μM) significantly enhanced the AP depolarization with prolongation of AP duration (APD) in a concentration-dependent fashion. The density of INa was also increased concentration-dependently without alternation of voltage-dependent steady-status of activation and inactivation, reactivation as well. Whereas, the activities for ICa, Ito, and IK1 were not changed by dobutamine. Intriguingly, the dobutamine-mediated changes in AP repolarization were abolished by 3 μM Kb-r7943 pretreatment or by simply removing [Ca2+]o without affecting accelerated depolarization. Additionally, the ratio of APD50/APD90 was not significantly altered in the presence of dobutamine, implying that effective refractory period was remain unchanged. CONCLUSIONS: This novel finding provides evidence that dobutamine upregulates of voltage-gated Na+ channel function and Na+ influx-induced activation of the reverse mode of NCX, suggesting that dobutamine may not only accelerate ventricular contraction via fast depolarization but also cause Ca2+ influx, which contributes its positive inotropic effect synergistically with β-receptor activation without increasing the arrhythmogenetic risk

Gradient-based parameter optimization method to determine membrane ionic current composition in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes

Premature cardiac myocytes derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSC-CMs) show heterogeneous action potentials (APs), probably due to different expression patterns of membrane ionic currents. We developed a method for determining expression patterns of functional channels in terms of whole-cell ionic conductance (Gx) using individual spontaneous AP configurations. It has been suggested that apparently identical AP configurations can be obtained using different sets of ionic currents in mathematical models of cardiac membrane excitation. If so, the inverse problem of Gx estimation might not be solved. We computationally tested the feasibility of the gradient-based optimization method. For a realistic examination, conventional 'cell-specific models' were prepared by superimposing the model output of AP on each experimental AP recorded by conventional manual adjustment of Gxs of the baseline model. Gxs of 4–6 major ionic currents of the 'cell-specific models' were randomized within a range of ± 5–15% and used as an initial parameter set for the gradient-based automatic Gxs recovery by decreasing the mean square error (MSE) between the target and model output. Plotting all data points of the MSE–Gx relationship during optimization revealed progressive convergence of the randomized population of Gxs to the original value of the cell-specific model with decreasing MSE. The absence of any other local minimum in the global search space was confirmed by mapping the MSE by randomizing Gxs over a range of 0.1–10 times the control. No additional local minimum MSE was obvious in the whole parameter space, in addition to the global minimum of MSE at the default model parameter

Optimisation of Ionic Models to Fit Tissue Action Potentials: Application to 3D Atrial Modelling

A 3D model of atrial electrical activity has been developed with spatially heterogeneous electrophysiological properties. The atrial geometry, reconstructed from the male Visible Human dataset, included gross anatomical features such as the central and peripheral sinoatrial node (SAN), intra-atrial connections, pulmonary veins, inferior and superior vena cava, and the coronary sinus. Membrane potentials of myocytes from spontaneously active or electrically paced in vitro rabbit cardiac tissue preparations were recorded using intracellular glass microelectrodes. Action potentials of central and peripheral SAN, right and left atrial, and pulmonary vein myocytes were each fitted using a generic ionic model having three phenomenological ionic current components: one time-dependent inward, one time-dependent outward, and one leakage current. To bridge the gap between the single-cell ionic models and the gross electrical behaviour of the 3D whole-atrial model, a simplified 2D tissue disc with heterogeneous regions was optimised to arrive at parameters for each cell type under electrotonic load. Parameters were then incorporated into the 3D atrial model, which as a result exhibited a spontaneously active SAN able to rhythmically excite the atria. The tissue-based optimisation of ionic models and the modelling process outlined are generic and applicable to image-based computer reconstruction and simulation of excitable tissue

A Heart for Diversity: Simulating Variability in Cardiac Arrhythmia Research

In cardiac electrophysiology, there exist many sources of inter- and intra-personal variability. These include variability in conditions and environment, and genotypic and molecular diversity, including differences in expression and behavior of ion channels and transporters, which lead to phenotypic diversity (e.g., variable integrated responses at the cell, tissue, and organ levels). These variabilities play an important role in progression of heart disease and arrhythmia syndromes and outcomes of therapeutic interventions. Yet, the traditional in silico framework for investigating cardiac arrhythmias is built upon a parameter/property-averaging approach that typically overlooks the physiological diversity. Inspired by work done in genetics and neuroscience, new modeling frameworks of cardiac electrophysiology have been recently developed that take advantage of modern computational capabilities and approaches, and account for the variance in the biological data they are intended to illuminate. In this review, we outline the recent advances in statistical and computational techniques that take into account physiological variability, and move beyond the traditional cardiac model-building scheme that involves averaging over samples from many individuals in the construction of a highly tuned composite model. We discuss how these advanced methods have harnessed the power of big (simulated) data to study the mechanisms of cardiac arrhythmias, with a special emphasis on atrial fibrillation, and improve the assessment of proarrhythmic risk and drug response. The challenges of using in silico approaches with variability are also addressed and future directions are proposed

Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations

[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes.[CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients.[EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients.This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043).Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094TESI

New Methodologies for the Development and Validation of Electrophysiological Models

De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, se estima que 17,7 millones de personas murieron de enfermedades cardiacas en 2015, lo que supone el 31% de las muertes, haciendo de estas patologías la primera causa de muerte en el mundo. El corazón es un sistema complejo que trabaja gracias a la interacción de un gran número de elementos en diferentes escalas espaciales y temporales. La función principal del corazón es bombear sangre en todo el cuerpo, siendo esta acción mecánica activada por la estimulación eléctrica. La aparición de problemas en el funcionamiento eléctrico o mecánico del corazón en cualquiera de las escalas involucradas, temporal o espacial, puede dar lugar a un mal funcionamiento cardiaco. El modelado matemático y la simulación de la actividad eléctrica del corazón (denominada electrofisiología cardiaca) y el procesado de señales bioeléctricas proporcionan un marco ideal para unir la información clínica y los estudios experimentales con la comprensión de los mecanismos que subyacen a estos problemas. Debido al gran número de factores que se deben tener en cuenta a la hora de desarrollar y validar un modelo computacional de electrofisiología cardiaca, asi como las complejas interacciones que existen entre ellos, hacen que nuevas metodologías que facilitan la concepción, la actualización y la validación de nuevos modelos sean de gran valor. Estas metodologías pueden enfocarse sea en la definición de las compuertas iónicas de los modelos, como en la propagación del impulso eléctrico en modelos multiescala. Esta tesis pretende mejorar el conocimiento existente sobre electrofisiología cardiaca proponiendo nuevas técnicas para desarrollar y validar modelos computacionales cardiacos, a través de la evaluación de los efectos de los eventos modelados mediante la consideración de las interacciones entre los diferentes componentes del modelo y la simulación de un rango de escalas espacio-temporales.En el capítulo 2, se introdujo un nuevo paradigma para desarrollar un nuevo modelo de potencial de acción de cardiomiocito humano, el modelo CRLP, partiendo de un modelo previamente publicado e incorporando nuevas mediciones experimentales de corrientes de potasio y reformulando la corriente de calcio tipo L. El paradigma introducido se basó en el análisis de la capacidad del modelo para replicar un conjunto de marcadores electrofisiológicos bien establecidos y en un análisis de sensibilidad de esos marcadores a las variaciones en los parámetros del modelo. Una de las ventajas del paradigma propuesto fue la posibilidad de identificar parámetros del modelo que no dependen directamente de las mediciones individuales de corrientes o concentraciones y que comúnmente se establecen ad hoc. El modelo CRLP se validó y se midió su rendimiento en la capacidad para predecir marcadores relacionados con la arritmia ventricular en comparación con el modelo cellular en el que se había basado.En el capítulo 3, se actualizó el modelo CRLP desarrollado en el capítulo 2 para introducir la formulación de la dinámica de potasio intracelular ([K+]i). Esta es una característica importante para la investigación de arritmias ventriculares que surgen en condiciones de hiperpotasemia, uno de los componentes de la isquemia de miocardio. La introducción directa de la dinámica de [K+]i en el modelo generó un desequilibrio en las corrientes de potasio que condugeron a una deriva en [K+]i. Para corregir tal desequilibrio, se propuso un algoritmo de optimización que permitía estimar las conductancias de las corrientes iónicas del modelo CRLP al tiempo que garantizaba valores fisiológicamente plausibles de una selección de propiedades electrofisiológicas, algunas de ellas muy relevantes en el estudio de arritmias ventriculares.Como se mencionó anteriormente, al proponer un nuevo modelo o al actualizar un modelo existente, la coherencia entre los datos simulados y experimentales debe verificarse considerando todos los efectos y escalas involucradas. Cuanto mejor se reproduzcan las condiciones experimentales en las simulaciones, más robusto será el proceso de desarrollo y validación del modelo. En el capítulo 4, se propuso la simulación de protocolos experimentales in silico para analizar cómo las interacciones entre los componentes del modelo afectan el desarrollo y la validación de los modelos matemáticos de canales iónicos; y cómo la propagación afecta los marcadores basados en el potencial de acción cuando son simulados en células aisladas o en preparaciones tisulares, identificando cómo contribuye cada corriente iónica en cada caso. y con los modelos de células ventriculares humanas más recientes publicados en laliteratura.El capítulo 7 resume las principales conclusiones de la tesis y presenta nuevas líneas de investigación que podrían emprenderse en futuros estudios. En conclusión, diferentes técnicas para mejorar el desarrollo y la validación de modelos electrofisiológicos cardíacos han sido propuestos y analizados en esta tesis. Basándose en el aumento de potencia computacional, se han considerado nuevas estrategias para reducir el número de hipótesis y/o supuestos al construir un modelo de potencial de acción de cardiomiocito ventricular. La aplicación de un algoritmo de optimización junto con la simulación in silico de los protocolos experimentales han ayudado a encontrar un modelo que represente mejor los resultados experimentales de los marcadores electrofisiológicos de riesgo arrítmico.El modelo CRLP, desarrollado en el capítulo 2 y actualizado en el capítulo 3, presentaba una forma más bien atípica al final de la fase de despolarización del potencial de acción (fase 1). La simulación in silico de los protocolos experimentales descritos en el capítulo 4 y la metodología de optimización presentada en el capítulo 3 se utilizaron para mejorar la forma del potencial de acción al tiempo que validaba el modelo ajustado a escalas iónicas, celulares y de tejido.En el capítulo 6 se integraron todas las formulaciones iniciales y actualizaciones subsiguientes del modelo CRLP propuestas en los capítulos anteriores y se reajustaron las conductancias iónicas del modelo para mejorar el comportamiento del modelo con respecto a medidas electrofisiológicas experimentales. Todas las metodologías introducidas a lo largo de la tesis se utilizaron para obtener un nuevo modelo de potencial de acción ventricular humano. Para la validación del modelo, se consideró un rango de datos experimentales disponibles a diferentes escalas y destinados a evaluar diferentes propiedades electrofisiológicas. Las condiciones subyacentes a cada uno de los estudios experimentales se replicaron tan fielmente como fue posible. Los resultados simulados con la versión final del modelo CRLP se compararon en todos los casos con todas las evidencias experimentales disponiblesAccording to data from the World Health Organization (WHO), 17.7 million people were estimated to have died of cardiovascular diseases (CVDs) in 2015. This represents 31 of all global deaths, making CVDs the leading cause of death worldwide. The heart is a complex system that works due to the interaction of a large number of elements at different temporal and spatial scales. The main function of the heart is to pump blood throughout the body, with this mechanical action being triggered by electrical impulses. Issues arising in the electrical or mechanical actions of the heart at any of the involved temporal and spatial scales can lead to cardiac malfunctioning. Mathematical modeling and simulation of the heart's electrical activity (so-called cardiac electrophysiology) combined with signal processing of bioelectrical signals provide an ideal framework to join the information from clinical and experimental studies with the understanding of the mechanisms underlying them. Due to the high number of factors involved in the development and validation of cardiac computational electrophysiological models and the intricate interrelationships between them, novel methodologies that help to control the design, update and validation of new models become of great advantage. These methodologies can target from the definition of ionic gating in the simulated cells to the propagation of the electrical impulse in multi-scale models. This thesis aims to improve the existing knowledge on heart's electrophysiology by proposing novel techniques to develop and validate cardiac computational models while accounting for the interactions between model components and including simulations of a range of spatio-temporal scales. In chapter 2, a new paradigm was introduced to develop a novel human ventricular cell model, the CRLP model, by departing from a previously published model, the Grandi-Pasqualini-Bers model (Grandi et al., 2009). Novel experimental measurements of potassium currents were incorporated and the L-type calcium current was reformulated. The introduced paradigm was based on the analysis of the model's ability to replicate a set of well-established electrophysiological markers and on a sensitivity analysis of those markers to variations in model parameters (Romero et al., 2008). A major advantage of the proposed paradigm was the possibility to identify model parameter values that do not directly depend on individual current measurements or concentrations, which are commonly set in an ad hoc manner. The developed CRLP model was validated and its improved capacity to investigate arrhythmia-related properties, as compared to the cell model it was based on, was corroborated. In chapter 3, the CRLP model developed in chapter 2 was updated to introduce the formulation of intracellular potassium ([K+]i) dynamics. This is an important characteristic for investigation of ventricular arrhythmias arising under conditions of hyperkalemia, one of the components of myocardial ischemia (Coronel et al. 1988). Direct introduction of [K+]i dynamics into the model generated an imbalance in the potassium currents leading to a drift in [K+]i. To correct for such an imbalance, an optimization framework was proposed that allowed estimating the ionic current conductances of the CRLP model while guaranteeing physiologically plausible values of selected electrophysiological properties, many of them highly relevant for investigation of ventricular arrhythmias. As mentioned above, when proposing a new model, or when updating an existing model, consistency between simulated and experimental data should be verified by considering all involved effects and scales. The closer the experimental conditions are reproduced in the computer simulations, the more robust the process of model development and validation can be. In chapter 4, in silico simulation of experimental protocols was proposed to analyze: how interactions between model components affect the development and validation of mathematical ion channel models; and how propagation affects action potential (AP)-based markers simulated in isolated cells and in tissue preparations, with identification of the ionic contributors in each case. The CRLP model, developed in chapter 2 and updated in chapter 3, presented a rather atypical shape at the end of the depolarization phase of the AP (phase 1). In chapter 5, the in silico simulations of experimental protocols described in chapter and the optimization methodology introduced in chapter 3 were used to improve the AP shape, while validating the adjusted model at ionic, cell and tissue scales. In chapter 6, all the initial formulations and subsequent updates of the CRLP model proposed in previous chapters were integrated and the ionic conductances of the integrated model were readjusted to improve replication of experimental electrophysiological measures. All the methodologies introduced throughout the thesis were thus used to build a novel human ventricular AP model. For model validation, a range of available experimental data at different scales targetting different electrophysiological properties was considered. Conditions underlying each of the experimental studies were replicated as faithfully as possible. Results simulated with the final version of the CRLP model were in all cases compared with all available experimental evidences and with the most recent human ventricular cell models published in the literature. Chapter 7, summarizes the main conclusions of the thesis and presents new lines of research that could be undertaken in future studies. <br /

Optimisation of a Generic Ionic Model of Cardiac Myocyte Electrical Activity

A generic cardiomyocyte ionic model, whose complexity lies between a simple phenomenological formulation and a biophysically detailed ionic membrane current description, is presented. The model provides a user-defined number of ionic currents, employing two-gate Hodgkin-Huxley type kinetics. Its generic nature allows accurate reconstruction of action potential waveforms recorded experimentally from a range of cardiac myocytes. Using a multiobjective optimisation approach, the generic ionic model was optimised to accurately reproduce multiple action potential waveforms recorded from central and peripheral sinoatrial nodes and right atrial and left atrial myocytes from rabbit cardiac tissue preparations, under different electrical stimulus protocols and pharmacological conditions. When fitted simultaneously to multiple datasets, the time course of several physiologically realistic ionic currents could be reconstructed. Model behaviours tend to be well identified when extra experimental information is incorporated into the optimisation