Next generation 3D pharmacophore modeling

3D pharmacophore models are three‐dimensional ensembles of chemically defined interactions of a ligand in its bioactive conformation. They represent an elegant way to decipher chemically encoded ligand information and have therefore become a valuable tool in drug design. In this review, we provide an overview on the basic concept of this method and summarize key studies for applying 3D pharmacophore models in virtual screening and mechanistic studies for protein functionality. Moreover, we discuss recent developments in the field. The combination of 3D pharmacophore models with molecular dynamics simulations could be a quantum leap forward since these approaches consider macromolecule–ligand interactions as dynamic and therefore show a physiologically relevant interaction pattern. Other trends include the efficient usage of 3D pharmacophore information in machine learning and artificial intelligence applications or freely accessible web servers for 3D pharmacophore modeling. The recent developments show that 3D pharmacophore modeling is a vibrant field with various applications in drug discovery and beyond

Computational methods that predict residence times of GPCR ligands

This thesis describes the development and analysis of different computational meth- ods that predict drug-target residence time, the duration of ligand binding at its target. Residence time has been shown to be a better surrogate of in vivo efficacy than equilib- rium binding affinity. All methods were applied to ligands acting at G protein-coupled receptors (GPCRs). GPCRs are a massive pharmaceutical target, with approximately one third of approved drugs acting at a GPCR. Three sets of computational methods were used to predict residence time. The first set are machine learning (ML) approaches trained only on ligand descriptors, the second set are molecular dynamics (MD) approaches and the final set of methods combine ML and MD. All three sets of methods were developed against a database of GPCR ligand kinetic data compiled from published sources. Different ML approaches were applied to ligands of 20 GPCRs. Both the principle component analysis and the multi-linear regression revealed properties relating to size of the ligand have a correlation to residence time. The first of two MD-based approaches was a steered MD method. By applying this method to 17 A2A receptor ligands, it was found that the changing interaction energies made by the dissociating ligand to both the receptor residues and to water correlated strongly with residence time values. The second MD-approach is a recently- published method, τ-RAMD. Results from τ-RAMD were found to correlate more strongly with molecular weight than residence time. Finally, ML models were trained on ensembles of short MD simulations of 259 GPCR-ligand complexes. The model with the highest accuracy was a gradient boosted regressor model trained on a combination of ligand molecular descriptors and the non- bonded interaction energy between the receptor-bound ligands and water

Coarse-grained modeling for molecular discovery:Applications to cardiolipin-selectivity

The development of novel materials is pivotal for addressing global challenges such as achieving sustainability, technological progress, and advancements in medical technology. Traditionally, developing or designing new molecules was a resource-intensive endeavor, often reliant on serendipity. Given the vast space of chemically feasible drug-like molecules, estimated between 106 - 10100 compounds, traditional in vitro techniques fall short.Consequently, in silico tools such as virtual screening and molecular modeling have gained increasing recognition. However, the computational cost and the limited precision of the utilized molecular models still limit computational molecular design.This thesis aimed to enhance the molecular design process by integrating multiscale modeling and free energy calculations. Employing a coarse-grained model allowed us to efficiently traverse a significant portion of chemical space and reduce the sampling time required by molecular dynamics simulations. The physics-informed nature of the applied Martini force field and its level of retained structural detail make the model a suitable starting point for the focused learning of molecular properties.We applied our proposed approach to a cardiolipin bilayer, posing a relevant and challenging problem and facilitating reasonable comparison to experimental measurements.We identified promising molecules with defined properties within the resolution limit of a coarse-grained representation. Furthermore, we were able to bridge the gap from in silico predictions to in vitro and in vivo experiments, supporting the validity of the theoretical concept. The findings underscore the potential of multiscale modeling and free-energy calculations in enhancing molecular discovery and design and offer a promising direction for future research

Coarse-grained modeling for molecular discovery:Applications to cardiolipin-selectivity

The development of novel materials is pivotal for addressing global challenges such as achieving sustainability, technological progress, and advancements in medical technology. Traditionally, developing or designing new molecules was a resource-intensive endeavor, often reliant on serendipity. Given the vast space of chemically feasible drug-like molecules, estimated between 106 - 10100 compounds, traditional in vitro techniques fall short.Consequently, in silico tools such as virtual screening and molecular modeling have gained increasing recognition. However, the computational cost and the limited precision of the utilized molecular models still limit computational molecular design.This thesis aimed to enhance the molecular design process by integrating multiscale modeling and free energy calculations. Employing a coarse-grained model allowed us to efficiently traverse a significant portion of chemical space and reduce the sampling time required by molecular dynamics simulations. The physics-informed nature of the applied Martini force field and its level of retained structural detail make the model a suitable starting point for the focused learning of molecular properties.We applied our proposed approach to a cardiolipin bilayer, posing a relevant and challenging problem and facilitating reasonable comparison to experimental measurements.We identified promising molecules with defined properties within the resolution limit of a coarse-grained representation. Furthermore, we were able to bridge the gap from in silico predictions to in vitro and in vivo experiments, supporting the validity of the theoretical concept. The findings underscore the potential of multiscale modeling and free-energy calculations in enhancing molecular discovery and design and offer a promising direction for future research

Tartarus: A Benchmarking Platform for Realistic And Practical Inverse Molecular Design

The efficient exploration of chemical space to design molecules with intended properties enables the accelerated discovery of drugs, materials, and catalysts, and is one of the most important outstanding challenges in chemistry. Encouraged by the recent surge in computer power and artificial intelligence development, many algorithms have been developed to tackle this problem. However, despite the emergence of many new approaches in recent years, comparatively little progress has been made in developing realistic benchmarks that reflect the complexity of molecular design for real-world applications. In this work, we develop a set of practical benchmark tasks relying on physical simulation of molecular systems mimicking real-life molecular design problems for materials, drugs, and chemical reactions. Additionally, we demonstrate the utility and ease of use of our new benchmark set by demonstrating how to compare the performance of several well-established families of algorithms. Surprisingly, we find that model performance can strongly depend on the benchmark domain. We believe that our benchmark suite will help move the field towards more realistic molecular design benchmarks, and move the development of inverse molecular design algorithms closer to designing molecules that solve existing problems in both academia and industry alike.Comment: 29+21 pages, 6+19 figures, 6+2 table

Quantitative Structure - Skin permeability Relationships

This paper reviews in silico models currently available for the prediction of skin permeability with the main focus on the quantitative structure-permeability relationship (QSPR) models. A comprehensive analysis of the main achievements in the field in the last decade is provided. In addition, the mechanistic models are discussed and comparative studies that analyse different models are discussed

High throughput workflow for the computational design of new thermally activated delayed fluorescence emitters

This thesis explores the use of computational methods for discovering new TADF molecules, with a focus on developing a high-throughput virtual screening workflow that reduces costs and time associated with experimental screening. Using methods like STONED and SYBA, diverse molecule libraries were generated and evaluated to identify promising candidates for further investigation. The study also examines the challenges of using computational methods, such as discrepancies and limitations with computationally efficient methods. Modifications were made to parent molecules based on ΔSCF calculations and similarity map analysis. Overall, this study provides valuable insights into the use of computational methods for TADF molecule design and offers guidance for future research aimed at designing new TADF materials.Open Acces

Virtual screening of potential bioactive substances using the support vector machine approach

Die vorliegende Dissertation stellt eine kumulative Arbeit dar, die in insgesamt acht wissenschaftlichen Publikationen (fünf publiziert, zwei eingerichtet und eine in Vorbereitung) dargelegt ist. In diesem Forschungsprojekt wurden Anwendungen von maschinellem Lernen für das virtuelle Screening von Moleküldatenbanken durchgeführt. Das Ziel war primär die Einführung und Überprüfung des Support-Vector-Machine (SVM) Ansatzes für das virtuelle Screening nach potentiellen Wirkstoffkandidaten. In der Einleitung der Arbeit ist die Rolle des virtuellen Screenings im Wirkstoffdesign beschrieben. Methoden des virtuellen Screenings können fast in jedem Bereich der gesamten pharmazeutischen Forschung angewendet werden. Maschinelles Lernen kann einen Einsatz finden von der Auswahl der ersten Moleküle, der Optimierung der Leitstrukturen bis hin zur Vorhersage von ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Toxicity) Eigenschaften. In Abschnitt 4.2 werden möglichen Verfahren dargestellt, die zur Beschreibung von chemischen Strukturen eingesetzt werden können, um diese Strukturen in ein Format zu bringen (Deskriptoren), das man als Eingabe für maschinelle Lernverfahren wie Neuronale Netze oder SVM nutzen kann. Der Fokus ist dabei auf diejenigen Verfahren gerichtet, die in der vorliegenden Arbeit verwendet wurden. Die meisten Methoden berechnen Deskriptoren, die nur auf der zweidimensionalen (2D) Struktur basieren. Standard-Beispiele hierfür sind physikochemische Eigenschaften, Atom- und Bindungsanzahl etc. (Abschnitt 4.2.1). CATS Deskriptoren, ein topologisches Pharmakophorkonzept, sind ebenfalls 2D-basiert (Abschnitt 4.2.2). Ein anderer Typ von Deskriptoren beschreibt Eigenschaften, die aus einem dreidimensionalen (3D) Molekülmodell abgeleitet werden. Der Erfolg dieser Beschreibung hangt sehr stark davon ab, wie repräsentativ die 3D-Konformation ist, die für die Berechnung des Deskriptors angewendet wurde. Eine weitere Beschreibung, die wir in unserer Arbeit eingesetzt haben, waren Fingerprints. In unserem Fall waren die verwendeten Fingerprints ungeeignet zum Trainieren von Neuronale Netzen, da der Fingerprintvektor zu viele Dimensionen (~ 10 hoch 5) hatte. Im Gegensatz dazu hat das Training von SVM mit Fingerprints funktioniert. SVM hat den Vorteil im Vergleich zu anderen Methoden, dass sie in sehr hochdimensionalen Räumen gut klassifizieren kann. Dieser Zusammenhang zwischen SVM und Fingerprints war eine Neuheit, und wurde von uns erstmalig in die Chemieinformatik eingeführt. In Abschnitt 4.3 fokussiere ich mich auf die SVM-Methode. Für fast alle Klassifikationsaufgaben in dieser Arbeit wurde der SVM-Ansatz verwendet. Ein Schwerpunkt der Dissertation lag auf der SVM-Methode. Wegen Platzbeschränkungen wurde in den beigefügten Veröffentlichungen auf eine detaillierte Beschreibung der SVM verzichtet. Aus diesem Grund wird in Abschnitt 4.3 eine vollständige Einführung in SVM gegeben. Darin enthalten ist eine vollständige Diskussion der SVM Theorie: optimale Hyperfläche, Soft-Margin-Hyperfläche, quadratische Programmierung als Technik, um diese optimale Hyperfläche zu finden. Abschnitt 4.3 enthält auch eine Diskussion von Kernel-Funktionen, welche die genaue Form der optimalen Hyperfläche bestimmen. In Abschnitt 4.4 ist eine Einleitung in verschiede Methoden gegeben, die wir für die Auswahl von Deskriptoren genutzt haben. In diesem Abschnitt wird der Unterschied zwischen einer „Filter“- und der „Wrapper“-basierten Auswahl von Deskriptoren herausgearbeitet. In Veröffentlichung 3 (Abschnitt 7.3) haben wir die Vorteile und Nachteile von Filter- und Wrapper-basierten Methoden im virtuellen Screening vergleichend dargestellt. Abschnitt 7 besteht aus den Publikationen, die unsere Forschungsergebnisse enthalten. Unsere erste Publikation (Veröffentlichung 1) war ein Übersichtsartikel (Abschnitt 7.1). In diesem Artikel haben wir einen Gesamtüberblick der Anwendungen von SVM in der Bio- und Chemieinformatik gegeben. Wir diskutieren Anwendungen von SVM für die Gen-Chip-Analyse, die DNASequenzanalyse und die Vorhersage von Proteinstrukturen und Proteininteraktionen. Wir haben auch Beispiele beschrieben, wo SVM für die Vorhersage der Lokalisation von Proteinen in der Zelle genutzt wurden. Es wird dabei deutlich, dass SVM im Bereich des virtuellen Screenings noch nicht verbreitet war. Um den Einsatz von SVM als Hauptmethode unserer Forschung zu begründen, haben wir in unserer nächsten Publikation (Veröffentlichung 2) (Abschnitt 7.2) einen detaillierten Vergleich zwischen SVM und verschiedenen neuronalen Netzen, die sich als eine Standardmethode im virtuellen Screening etabliert haben, durchgeführt. Verglichen wurde die Trennung von wirstoffartigen und nicht-wirkstoffartigen Molekülen („Druglikeness“-Vorhersage). Die SVM konnte 82% aller Moleküle richtig klassifizieren. Die Klassifizierung war zudem robuster als mit dreilagigen feedforward-ANN bei der Verwendung verschiedener Anzahlen an Hidden-Neuronen. In diesem Projekt haben wir verschiedene Deskriptoren zur Beschreibung der Moleküle berechnet: Ghose-Crippen Fragmentdeskriptoren [86], physikochemische Eigenschaften [9] und topologische Pharmacophore (CATS) [10]. Die Entwicklung von weiteren Verfahren, die auf dem SVM-Konzept aufbauen, haben wir in den Publikationen in den Abschnitten 7.3 und 7.8 beschrieben. Veröffentlichung 3 stellt die Entwicklung einer neuen SVM-basierten Methode zur Auswahl von relevanten Deskriptoren für eine bestimmte Aktivität dar. Eingesetzt wurden die gleichen Deskriptoren wie in dem oben beschriebenen Projekt. Als charakteristische Molekülgruppen haben wir verschiedene Untermengen der COBRA Datenbank ausgewählt: 195 Thrombin Inhibitoren, 226 Kinase Inhibitoren und 227 Faktor Xa Inhibitoren. Es ist uns gelungen, die Anzahl der Deskriptoren von ursprünglich 407 auf ungefähr 50 zu verringern ohne signifikant an Klassifizierungsgenauigkeit zu verlieren. Unsere Methode haben wir mit einer Standardmethode für diese Anwendung verglichen, der Kolmogorov-Smirnov Statistik. Die SVM-basierte Methode erwies sich hierbei in jedem betrachteten Fall als besser als die Vergleichsmethoden hinsichtlich der Vorhersagegenauigkeit bei der gleichen Anzahl an Deskriptoren. Eine ausführliche Beschreibung ist in Abschnitt 4.4 gegeben. Dort sind auch verschiedene „Wrapper“ für die Deskriptoren-Auswahl beschrieben. Veröffentlichung 8 beschreibt die Anwendung von aktivem Lernen mit SVM. Die Idee des aktiven Lernens liegt in der Auswahl von Molekülen für das Lernverfahren aus dem Bereich an der Grenze der verschiedenen zu unterscheidenden Molekülklassen. Auf diese Weise kann die lokale Klassifikation verbessert werden. Die folgenden Gruppen von Moleküle wurden genutzt: ACE (Angiotensin converting enzyme), COX2 (Cyclooxygenase 2), CRF (Corticotropin releasing factor) Antagonisten, DPP (Dipeptidylpeptidase) IV, HIV (Human immunodeficiency virus) protease, Nuclear Receptors, NK (Neurokinin receptors), PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), Thrombin, GPCR und Matrix Metalloproteinasen. Aktives Lernen konnte die Leistungsfähigkeit des virtuellen Screenings verbessern, wie sich in dieser retrospektiven Studie zeigte. Es bleibt abzuwarten, ob sich das Verfahren durchsetzen wird, denn trotzt des Gewinns an Vorhersagegenauigkeit ist es aufgrund des mehrfachen SVMTrainings aufwändig. Die Publikationen aus den Abschnitten 7.5, 7.6 und 7.7 (Veröffentlichungen 5-7) zeigen praktische Anwendungen unserer SVM-Methoden im Wirkstoffdesign in Kombination mit anderen Verfahren, wie der Ähnlichkeitssuche und neuronalen Netzen zur Eigenschaftsvorhersage. In zwei Fällen haben wir mit dem Verfahren neuartige Liganden für COX-2 (cyclooxygenase 2) und dopamine D3/D2 Rezeptoren gefunden. Wir konnten somit klar zeigen, dass SVM-Methoden für das virtuelle Screening von Substanzdatensammlungen sinnvoll eingesetzt werden können. Es wurde im Rahmen der Arbeit auch ein schnelles Verfahren zur Erzeugung großer kombinatorischer Molekülbibliotheken entwickelt, welches auf der SMILES Notation aufbaut. Im frühen Stadium des Wirstoffdesigns ist es wichtig, eine möglichst „diverse“ Gruppe von Molekülen zu testen. Es gibt verschiedene etablierte Methoden, die eine solche Untermenge auswählen können. Wir haben eine neue Methode entwickelt, die genauer als die bekannte MaxMin-Methode sein sollte. Als erster Schritt wurde die „Probability Density Estimation“ (PDE) für die verfügbaren Moleküle berechnet. [78] Dafür haben wir jedes Molekül mit Deskriptoren beschrieben und die PDE im N-dimensionalen Deskriptorraum berechnet. Die Moleküle wurde mit dem Metropolis Algorithmus ausgewählt. [87] Die Idee liegt darin, wenige Moleküle aus den Bereichen mit hoher Dichte auszuwählen und mehr Moleküle aus den Bereichen mit niedriger Dichte. Die erhaltenen Ergebnisse wiesen jedoch auf zwei Nachteile hin. Erstens wurden Moleküle mit unrealistischen Deskriptorwerten ausgewählt und zweitens war unser Algorithmus zu langsam. Dieser Aspekt der Arbeit wurde daher nicht weiter verfolgt. In Veröffentlichung 6 (Abschnitt 7.6) haben wir in Zusammenarbeit mit der Molecular-Modeling Gruppe von Aventis-Pharma Deutschland (Frankfurt) einen SVM-basierten ADME Filter zur Früherkennung von CYP 2C9 Liganden entwickelt. Dieser nichtlineare SVM-Filter erreichte eine signifikant höhere Vorhersagegenauigkeit (q2 = 0.48) als ein auf den gleichen Daten entwickelten PLS-Modell (q2 = 0.34). Es wurden hierbei Dreipunkt-Pharmakophordeskriptoren eingesetzt, die auf einem dreidimensionalen Molekülmodell aufbauen. Eines der wichtigen Probleme im computerbasierten Wirkstoffdesign ist die Auswahl einer geeigneten Konformation für ein Molekül. Wir haben versucht, SVM auf dieses Problem anzuwenden. Der Trainingdatensatz wurde dazu mit jeweils mehreren Konformationen pro Molekül angereichert und ein SVM Modell gerechnet. Es wurden anschließend die Konformationen mit den am schlechtesten vorhergesagten IC50 Wert aussortiert. Die verbliebenen gemäß dem SVM-Modell bevorzugten Konformationen waren jedoch unrealistisch. Dieses Ergebnis zeigt Grenzen des SVM-Ansatzes auf. Wir glauben jedoch, dass weitere Forschung auf diesem Gebiet zu besseren Ergebnissen führen kann